慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的策略与方法

CHB抗HBV治疗的总体目标是：“最大限度地长期抑制或消灭HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝硬化，HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”慢性乙型病毒性肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

（一）CHB抗HBV治疗的必要性与重要性

近年来国内外有关CHB自然史研究已经充分说明了CHB患者体内的病毒载量（或称病毒负荷、病毒水平）是决定临床疾病进展和患者长期预后的主要因素。国外文献对26个CHB临床试验资料的回顾分析表明血清HBV-DNA水平和肝脏炎症坏死有相关性。2005年我国台湾学者报道了对3　800多例不同病毒载量的CHB患者常达十多年的队列研究，结果显示不论是肝硬化的发生率还是原发性肝细胞癌（HCC）发生率均和患者的血清病毒载量呈正相关。我国海门的长期队列研究也表明：研究开始时HBsAg阳性者的血清病毒载量与生存率呈负相关。这些资料均证明了患者血清HBV-DNA水平是肝脏病变和临床疾病进展的最主要驱动力，而且许多临床研究也表明抗病毒治疗可改善患者的远期预后，包括降低肝硬化失代偿及HCC的发生率、提高生存率。由此可见，那种过分看重转氨酶等所谓“肝功能”指标是否正常、甚至把转氨酶复常作为惟一目标的做法是不全面的。国内有相当一部分医务人员和患者，对如何合理应用抗HBV药物认识不足或不全面，把有限的资源浪费在基本无效的药物上。有关部门调查了数百名专科医师和全科（内科）医师，仅19%采用抗HBV药物，且10%完成1年以上的全疗程，50%以上仍采用西药或中药的保肝、降酶药。此调查说明我国在治疗CHB方面确有误区。实际上，对我国台湾省、韩国和美国的调查表明，合理应用抗HBV药物者仅为20%左右。

（二）抗HBV治疗适应证

谁需要抗HBV治疗？何时开始抗HBV治疗？这需要从“需要”与“可能”两个方面来考虑。CHB患者的临床进展和长期预后主要取决于其血清HBV-DNA水平。因此，从理论上来说任何血清HBV-DNA阳性的患者均“需要”进行抗HBV治疗。但有关自然史研究表明病毒水平在1×104或1×105IU／ml以下的患者肝硬化及肝癌的发生率均低于那些高于此水平的患者。

虽然目前尚无能够有效清除HBV的药物或疗法，但现有的药物能够把患者血清HBV从较高水平降低到较低水平、甚至检测不到的水平。因此，我国《慢性乙型肝炎防治指南》（以下称：指南）规定：

抗病毒治疗一般适应证包括：①HBV-DNA≥105IU／ml（HBeAg阴性者为104IU／ml）；②ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT≤10×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。

具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV-DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。

随着肝组织学检查例数的增加，大量事实证明慢性HBV携带者中绝大多数的肝组织存有病理性改变。如黄俊华、游晶等报道：“ALT正常的HBV慢性携带者肝组织病理结果分析”，其结果：没有真正的健康HBV携带者（病理状态为G0S0）。我国有1.2亿慢性HBV携带者，如经肝组织检查，可能会有大量的慢性HBV携带者中存在抗HBV治疗的适应证。

对于血清HBV-DNA阴性的非活动性HBsAg携带者，因目前没有办法将其微量的病毒清除，故不进行抗病毒治疗。

对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，其治疗目标是试图阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生，其治疗指征未包含转氨酶水平的要求，即治疗指征只要求HBV-DNA≥105IU／ml（HBeAg阴性者为HBV-DNA≥104IU／ml）。因干扰素可能导致肝炎发作而诱发肝功能失代偿，故应谨慎。

对于失代偿期乙型肝炎肝硬化者的抗HBV治疗适应证和代偿期肝硬化相同。其治疗目标是通过抑制病毒复制、改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求。必须注意几点：一是抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局；二是不可随意停药，否则后果严重；三是干扰素属禁忌证，因其可导致肝衰竭；四是因属适应证外用药，应取得患者的知情同意。

对于HBsAg阳性者（即使HBV-DNA阴性和ALT正常），因其他疾病而接受化疗、免疫抑制药（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗过程中可以激活HBV的活动复制从而导致严重肝炎发作甚至肝衰竭。治疗前即给予抗HBV治疗，比等发现HBV-DNA升高后再开始治疗效果更好。指南推荐在此类治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗或免疫抑制治疗停止后，应根据患者治疗前的HBeAg状态及HBV-DNA复制情况来决定拉米夫定的停药时间。

对于肝移植患者，其中大部分为HBV相关疾病患者，如不进行有效预防，肝移植后80%以上的患者会发生HBV再感染。因此，指南推荐应用于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG（第1周每日800U，以后每周800U），并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔，但疗程有待进一步确定，对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。

（三）选用何种药物进行抗病毒治疗

目前，国内外公认的抗HBV药物主要有干扰素类和核苷（酸）类似物及胸腺肽α1，其中已获我国国家药监局（SFDA）批准的有普通干扰素、聚乙二醇化干扰素α1、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和胸腺肽α1（T-α1）。

1.干扰素类　优点是疗程相对稳定，HBeAg血清转换率较高、疗效相对持久、耐药变异较少；其缺点是需要注射给药、不良反应较明显、不适于肝功能失代偿患者。

2.核苷（酸）类似物　优点是口服给药，抑制病毒作用强、不良反应少而轻微、可用于肝功能失代偿者；其缺点是疗程相对不固定、HBeAg血清学转换率低、疗效不够持久、长期用可产生耐药变异、停药后可出现病情恶化等。

3.胸腺肽α1　其特点是停药后仍有一定的“后效应”、不良反应很少，因而耐受性良好，但直接抗病毒作用不够强大。

同一类药物也各有特点。如拉米夫定价格较低、抑制HBV的作用较强而快、直接副作用很少，但其最大的缺点是耐药发生率高；阿德福韦酯的优点为对发生拉米夫定耐药的病毒仍然有效、其自身的耐药发生晚而且发生率低，但其抗病毒的强度和速度稍低，而且剂量较大时有一定肾毒性；恩替卡韦的优点为抗病毒的作用大而迅速、初治者耐药发生率很低，但其价格较高、对耐拉米夫定的病毒株敏感性下降因而需要增加剂量等。

（四）如何进行规范化的抗HBV治疗

规范的抗HBV治疗主要应包括：选择合适的患者、合适的药物、采用合适的疗程并进行系统的观察和随访。

对于HBeAg阳性的CHB患者来说，治疗终点是HBeAg血清转换，HBV-DNA转阴（低于103IU／ml或低于检测值）、HBeAg消失HBeAb出现。一旦达到这一目标大部分患者的临床疾病进展趋于稳定，远期预后改善。目前推荐的普通干扰素和聚乙二醇化干扰素疗程为6～12个月。但是在临床实践中有专家提出，对已发生HBV-DNA转阴、HBeAg转阴、但HBeAb尚未阳转的患者，可适当延长疗程，以提高疗效并减少停药后的复发。用核苷（酸）类似物治疗的情况比较复杂，目前推荐的只是最短的疗程。有资料显示，即使达到目前规定的疗程和停药标准，即使HBV-DNA转阴、HBeAg消失、HBeAb出现，停药2年后，也有相当多的患者复发。因此，对于大多数患者来说，可能需要用核苷（酸）类似物长期治疗以获得维持应答；因尚缺乏长期治疗的有效性、安全性资料，特别是尚未完全克服临床耐药性问题，目前尚无法推荐长期维持治疗的具体疗程和方案。

对于HBeAg阴性CHB患者来说，目前尚无公认的治疗终点。尽管许多临床试验采用ALT复常及HBV-DNA持续转阴来作为治疗终点，但干扰素类或核苷（酸）类似物治疗停药后的复发率通常均很高。

关于联合用药问题目前尚无一致的意见，关于首选药物和序贯治疗问题也有不同看法。凌红报道：基因乙肝疫苗60μg，每15天1次皮下注射，疗程12个月；胸腺肽α1，1.6mg皮下注射，每天1次，连续28天后改为每周2次，疗程9个月；拉米夫定0.1g口服，每日1次，疗程12个月，随访6个月。ALT复常率：84%、HBeAg／HBeAb血清转换率：37.6%、HBV-DNA转阴率：72.4%。基因乙型肝炎疫苗、胸腺肽α1、拉米夫定三联治疗CHB获得了较持久的疗效，具有较良好的协调作用。是可选择的治疗方案之一，两组患者在治疗及随访期间未发现明显的不良反应。张经良报道：干扰素α-2b300万U，每日1次，肌注，第2、3个月改为隔日300万U，肌注，胸腺肽α1，1.6mg，皮下注射，前4天，每天1次，之后每周2次，连用6个月。其结果提示：干扰素α-2b联合胸腺肽应用治疗CHB是一种较安全有效的方法，其疗效优于单一用药组。

（五）抗病毒治疗的远期目标及当前抗病毒治疗的终点

抗病毒治疗的远期目标：CHB抗病毒治疗的最终目的是要防止肝硬化及其合并症、急性肝衰竭和HCC。一些长期随访研究表明：抗病毒治疗获得持续效应的病例，显著降低了肝硬化和HCC的发生率，提高了生存率和生活质量。

当前抗病毒治疗的终点：抗病毒药物不能干预HBVcccDNA，不能完全清除病毒复制，只可能持续免疫抑制或药物维持抑制；此外，与感染肝细胞整合的HBV-DNA也不受药物影响。况且，我国慢性HBV感染大都发生在婴幼儿时期，CHB几乎均由长期携带后发病，都有程度不同的免疫耐受性。

IFNα治疗获得持续效应的病例，在停药后的长期随访期间，可能清除病毒而痊愈，但并非所有的病例都有效；核苷（酸）类似物对绝大多数病例有效，但须维持治疗才有维持效应。由于肝细胞内的cccDNA和整合病毒分子不受药物影响，完全清除病毒在短时内很难实现，故当前抗病毒治疗的终点，只可能是近期目标。对CHB的治疗终点应是抑制病毒复制至某一极低临界值、血清病毒复制标志物（HBeAg／HBeAb）转换、炎症缓解（以血清ALT表示）和肝组织活动性病变改善。由于核苷（酸）类似物不易获得综合效应，而将其分解为病毒（包括HBeAg）效应、生化效应和组织学效应。

因抗病毒治疗常需较长疗程，故将其分段为治疗的早期效应、维持效应、治疗结束时的效应和12个月随访结束时的持续效应。早期效应实际只是预期最终效应的阶段性参数，治疗结束时的结果可因复发和延迟效应而改变，持续效应才是稳定的治疗结果。

HBV-DNA：将检不出血清HBV-DNA作为IFNα治疗效应的终点，其疗效比较稳定；核苷（酸）类似物抑制病毒复制虽然快速，但停药后迅速反跳，故仍需继续治疗。虽然对CHB的不同群体已制定相应的效应终点，考虑到抗病毒治疗的高复发率，应追求抑制病毒至尽可能低的复制水平（＜1　000IU／ml）。

HBeAg：在HBeAg（＋）慢性肝炎，清除HBeAg是抗病毒治疗的目标，是成功控制病毒复制的标志，获得血清HBeAb转换的病例才可能持续抑制病毒，在综合效应的3个参数中具有“结论性”。以HBeAg消失作为终点，是可能和必需的；但HBeAg消失时LMV停药绝大多数将复发，IFNα停药的30%将复发。HBeAb转换才是稳定的终点，但LMV　1年治疗仅约10%、IFNα1年治疗20%～30%可以HBeAb转换，故LMV须持续治疗，IFNα停药后至少须随访1年。

肝组织学：在核苷（酸）类似物和临床试验中将其限定为“炎症活性指数（HAI）降低≥2分、肝纤维化积分未加重”，可能意义有限：①HAI只是难以准确限定的半定量参数；②在Knodell积分系统中炎症活性12分，HAI降低≥2分对效应的稳定和最终结果的意义不明；③需重复肝穿刺，常有较多病例脱落，数据的可信度不高。因而，不宜将肝组织学作为常规的终点效应。

治疗效应限定为病毒复制已抑制（至规定的临界值）、炎症缓解（ALT降至正常）和HBeAg阴转（或HBeAb转换），达到血清学三终点作为综合效应。综合效应才可能有比较稳定的结果。达到综合效应肝内仍有病毒，HBsAg阴转才定为完全效应。