类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎

（一）概述

近年来核苷（酸）类似物的开发为CHB抗病毒治疗提供了强有力的武器，其特点是口服，不良反应小，适应证广泛，适合长期应用。但也存在着一些问题，如耐药性变异、停药后病情反弹、需要长期使用等。

1.核苷（酸）类似物的分类及品种　核苷（酸）类似物分为两大类。

（1）嘧啶类似物：合成的L－嘧啶类似物包括：拉米夫定（LMV、3-TC、贺普丁）、替比夫定（LdT）、克拉夫定（CLV）和恩曲他滨（FTC）。

（2）嘌呤类似物：恩替卡韦（ETV，博路定）、阿德福韦酯（ADV、贺维力、名正、久乐、代丁）和替诺福韦酯（TDF）。

目前已经上市和研发中的治疗乙型肝炎的核苷（酸）类似物，见表7-6。

表7-6　目前上市和研发中的治疗乙型病毒性肝炎的核苷（酸）类似物

SFDA.国家药监局

2.核苷（酸）类似物的药动学

（1）摄取：核苷（酸）由膜转运机制介导其摄取，口服后均能迅速吸收，血浆浓度与口服剂量呈线性相关。

（2）细胞内代谢：需在细胞内磷酸化才有抗病毒活性，ADV和TDF是二磷酸盐，其他核苷（酸）类似物都是三磷酸盐，抗病毒效应依赖细胞内磷酸化活性代谢产物的浓度。ETV在细胞内的三磷酸盐浓度可达30pmol／106个细胞，在目前已知的几种核苷（酸）类似物中ETV最易三磷酸化。核苷（酸）类似物在细胞内的半衰期＞15h，故每日仅需服药1次。口服后生物利用率一般＞80%。ADV和TDF在生理pH中是双阴离子，口服生物利用率低，需用其双酯前体药阿德福韦酯（ADVdip）和TDFdip，1次剂量ADVdip的生物利用率59%。

LMV与血浆蛋白无显著结合，ETV有13%结合。核苷（酸）类似物均可经血循环自由穿过组织，广泛分布于人体各部分。核苷（酸）类似物不是细胞色素C的底物、抑制剂或诱导剂，不影响细胞代谢。

（3）排泄：核苷（酸）类似物口服后24h内约70%以原型从肾脏排泄。LMV终末清除半减期5～7h；正常肾脏清除率24L／h；ADVdip与其近似；ETV清除半减期128～149h，每日单剂蓄积指数约2倍，24h蓄积浓度有效。肾损害时血浆峰值显著增高、血浆终末半减期显著延长。ETV1mg／d的肾清除率（ml／min）正常383.2±101.8，中度肾损害的病例（基础清除率30～50ml／min）135.6±31.6，重度（＜30ml／min）仅40.3±10.1。

3.核苷（酸）类似物抗病毒机制及抑制病毒复制能力比较　虽然核苷（酸）类似物的效应靶位都在病毒聚合酶，抑制病毒复制的机制却并不相同。

嘧啶类的LMV、FTC和LdT与其相应核苷竞争性结合。在细胞内天然核苷参与病毒聚合酶合成，核苷（酸）类似物与天然核苷竞争性掺入，从而干扰病毒聚合酶的正常生成。例如LMV掺入DNAp链，因缺乏3′羟基不能延伸DNA链，故使DNAp生成终止。ETV、ADVdip等嘌呤类似物抑制聚合酶反转录的引导。聚合酶开始反转录，需由一种酶反应以合成短小的DNA引物，共价联结于序列的酪胺酸残基上，才能引导其合成。

由HBV-RNA反转录合成HBV-DNA需启动HBV聚合酶、聚合酶诱导反转录单链DNA和以单链为模板合成双链的连续机制，ETV和ADVdip可作用于这3个步骤。①YMDD基序是聚合酶的活性部位，催化核苷酸延长HBV-DNA单链（反转录）；②LMV在YMDD处掺入，终止聚合酶链延长，从而抑制HBV-DNA链合成；③YMDD基序中的M（甲硫氨酸）被V（缬氨酸）替代，与核苷酸的亲和性降低，使LMV的病毒抑制作用减弱。

CTL是另一种机制，抑制聚合酶反转录的引导作用较弱，对正链DNA合成的抑制活性却很强。

核苷（酸）类似物对HBV-DNA有很强的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停药后又由cccDNA模板开始复制。核苷（酸）类似物并不减少前基因组RNA和mRNA，以病毒DNA为模板的转录和病毒蛋白的转译不受药物的影响。

4.病毒动力学及核苷类似物抗病毒能力比较　病毒动力学研究表明，HBV在细胞半衰期约24h，即每天有50%病毒消长。感染的肝细胞的半衰期为10～100d，即每天有1%～7%的肝细胞消亡。cccDNA广泛存在于病毒感染的肝细胞内，其消除主要是病毒感染的肝细胞的凋亡。因此应用核苷类似物抗病毒需要长期治疗，尤其是高病毒载量者。

几种核苷（酸）类似物对HBV野生株和变异株复制的抑制能力比较，见表7-7。

表7-7　几种核苷（酸）类似物对HBV野生株和变异株复制的抑制能力比较

IC50.抑制病毒复制50%

5.安全性与不良反应　早年fialuridine的Ⅱ期临床试验中，有些病例曾发生严重的线粒体毒性，表现为乳酸酸血症和肝脂肪性变而致死。因而，核苷（酸）类似物的安全性中强调线粒体毒性试验（表7-8）。

表7-8　曾试用于HBV治疗的一些核苷（酸）类似物的线粒体毒性

（1）LMV：实验毒性很低，LMV按体表面积成人量的130倍用于小鼠并不影响受精卵植入、胚胎发育和生长。抑制细胞分裂至少需IC50的10　000倍剂量。

LMV治疗的CHB病人肝活体组织的KICA呼吸试验、常规组织学和电镜观察均未发现线粒体毒性。LMV不掺入线粒体，可能是其对线粒体无毒性的原因。LMV的效应方式只涉及与DNAp的相互作用，只能抑制复制过程有反转录步骤的靶位（HBV和HIV），对体内其他生物分子的活性无影响。

（2）ETV：对细胞聚合酶和线粒体无抑制活性，50%细胞毒浓度是IC50的5　000～10　000倍剂量。

ADVdip：30mg／d　48周治疗，8%的病例血清肌酐水平可比治疗前增高≥44μmol／L（0.5mg／dl）。10mg／d治疗肾功能良好者96周有轻微改变的仅约1%。肝移植病例治疗48周13%可有轻度血清肌酐水平增高，需调整剂量，少数需停药。也曾见只是亚临床慢性肾炎的老年病例，长期用药后发生了明显的肾损害。

（二）拉米夫定治疗CHB

拉米夫定（lamivudine，LMV，LAM，3-TC），原是治疗艾滋病的药物，在中国上市后的商品名为贺普丁。是胞嘧啶核苷类似物，临床用于治疗CHB，取得了显著疗效。该药对巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯疱疹Ⅰ型和Ⅱ型、流感病毒、呼吸道合胞病毒及水痘带状疱疹病毒等无抗病毒作用。

LAM口服吸收迅速，生物利用度达85%，主要经肾脏由尿排出，副作用小。其排泄半寿期为5～7h，而其三磷酸盐的细胞半寿期为17～19h。肝功能不全情况下不改变药动学。体内外的研究还证实，LAM和其他双脱氧核苷类药物不同，在治疗剂量下，对正常的细胞分裂毫无影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性。

剂量：100mg／d是LMV的最佳剂量。核苷（酸）类似物主要由肾脏排泄，肾功能不全的病人必须减少剂量。肌酐清除率（Clcr，ml／min）＞50ml／min可按一般剂量；Clcr30～50ml／min减量至50mg，Clcr15～30ml／min用25mg，Clcr5～15ml／min用15mg。

治疗效应：LMV有很强的病毒抑制作用，治疗开始后2周内血清病毒水平迅速降低，抑制幅度常达基础值的90%以上。病毒水平较低的病人多可降至检测限以下，但实际微量病毒并未消失；病毒水平较高的病人服药后同样迅猛降低，1年平均可降低4～5个log，停药后又逐渐增高，3个月时回升至基础水平，甚至更高。

LMV并不抑制HBeAg合成，故常出现HBeAg（＋）／HBV-DNA（－）的分离现象。但在抑制病毒mRNA表达极度降落后，HBeAg也会消失。HBeAg消失率取决于病毒水平和免疫状态，如不发生耐药变异，每年约以20%递增。LMV治疗的血清HBe转换率很低，稳定性也低。3个月内ALT逐渐降低，约70%正常，1年治疗期间约90%的病人持续正常。肝组织学在不很长的治疗后、甚至HBeAg未消失也可有所好转，1年治疗肝组织病变活性指数（HAL）可有明显进步（HAL0～18分，降低超过2分）。

1.LMV治疗HBeAg（＋）的CHB　国内外大样本随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBV-DNA水平，HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4年和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%；治疗ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也升高。

LMV可迅速阻止肝细胞内HBV复制，影响新的病毒颗粒组装，使HBV在肝细胞间的循环感染过程减少；同时，在机体免疫清除的作用下，感染肝细胞的数量逐渐减少，靶抗原的合成和表达也随之减少，从而使肝内的炎症坏死反应日趋好转。

2.LMV治疗HBeAg（－）的CHB HBeAg阴性CHB的定义为：HBV感染者发生HBeAg血清学转换后出现的活动性肝炎，除血清ALT升高外，还表现出肝组织的炎症。近年来研究结果表明HBeAg（－）的CHB，在CHB中占的比例逐年增高，并有较高的向肝硬化、原发性肝癌方向发展的倾向。

HBeAg（－）的CHB，ALT和HBV-DNA水平多不很高，LMV治疗6～12个月，甚至更短的疗程ALT即可正常，HBV-DNA降至检测限以下，常误认为已达治疗终点，过早停药几乎均将复发。病毒水平可高于治疗前，病毒再现后常在3～24个月（中位数4个月）后肝炎复发，在有亚临床肝硬化的病例复发时可出现失代偿症状、甚至灾难性的后果。2002年Rizzetto等总结了治疗HBeAg阴性HBV感染的文献报道，包括1　200例患者，大部分试验是开放、无对照的。总结认为LMV在安全性和有效性方面较IFNα有明显优势，长于2年的LMV治疗是一个值得推荐的选择，但停药的指征需要进一步确定，并且需要处理YMDD变异后出现的耐药问题。

在老年体弱或失代偿病例可用核苷（酸）类似物维持治疗，只要不发生耐药，核苷（酸）类似物是安全、高效的药物；但如病人不愿接受长期维持治疗，用一种易复发的药物治疗一种易复发的疾病，是否妥当的？智者不为也。

在LMV治疗达4年的中国HBeAg（－）CHB患者中，尽管发生了YMDD变异，但达到血清转换与ALT正常的患者比例显著增高。在基线ALT水平超过正常值上限2倍以上的中国CHB患者接受LMV治疗5年，77%的患者获得HBeAg血清转换。一项在患有晚期肝病的CHB患者中进行的研究显示，LMV治疗可以延缓疾病的临床进展，并且显著降低肝病失代偿与HCC的发生率。研究表明LMV单药或联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）治疗还能有效预防原位肝移植后HBV的再感染。通常LMV的耐受性良好。

由于LMV短期治疗对肝内的cccDNA无明显抑制作用，因此短时间内难以清除病毒，停药常常出现病情复发，表现为HBV-DNA阳转，ALT升高，甚至会造成肝功能失代偿。即使经过治疗发生了HBeAg血清转换，仍然有部分患者会出现反弹。因此，多数患者需要长期治疗，但这会导致患者出现YMDD变异。

3.LMV在失代偿性肝病中的应用　Lampertico等对84例肝硬化患者应用LMV开放治疗5年，结果显示，出现LMV耐药患者有6例出现肝功能失代偿，而没有耐药变异发生者无失代偿发生（P＝0.01）。在失代偿肝病患者应用LMV治疗，55%的患者可以生存而不需要肝移植，而对照组均在14个月死亡。对23例严重失代偿性肝硬化患者应用LMV治疗观察，治疗前Child-Pugh-Turcotte（CPT）积分＞10，以没有治疗患者作为历史对照。LMV治疗组60.9%出现临床应答（表现为Child-Pugh积分下降≥3分），和对照组比较差异显著（P＜0.000　1）；应用LMV组CPT积分显著下降平均－3分（－6～－3），两组差异显著（P＜0.016）。治疗组有34.8%接受肝移植，而对照组有73.9%接受肝移植（P＜0.04）；除肝移植外，治疗组无患者死亡，而对照组6例死亡（P＜0.009）；治疗组患者有2例分别在治疗9个月和12个月出现YMDD变异。该研究提示，对失代偿性肝硬化患者应用LMV可提高生存率。

对有重型肝炎倾向的急性乙型病毒性肝炎（AHB）患者应用LMV可能会逆转病情，降低病死率，值得进一步研究。

4.LMV对一些特殊患者的防治　我国香港Yeo等报道在HBsAg阳性的化疗患者应用LMV防治HBV相关的肝病发作，取得了较好的效果。一组资料观察了65例HBsAg阳性肿瘤患者，193例为对照。在化疗前1周给予LMV预防治疗，直到化疗结束后8周。结果显示，在LMV预防治疗组，HBV再复制为4.6%，而对照组为24.4%，差异显著（P＜0.001）；肝炎的发作率分别为17.5%和44.6%（P＜0.001），且预防治疗组严重的肝炎病例发生率低4.8%和18.7%（P＝0.000　5）；因肝炎而终止化疗的发生率分别为15.4%和34.6%（P＝0.002　9）。提示在化疗和免疫抑制药应用的慢HBV感染者中，LMV可作为肝炎发作的预防治疗。

5.LMV阻断母婴传播的研究　一项在中国进行的研究应用LMV阻断母婴传播，共有114例HBsAg阳性，HBV-DNA＞1　000mmol／ml（109IU／ml）孕妇分为两组，一组56例从妊娠32周±2周起开始服用LMV100mg，每日1次，分娩后4周停药，另一组59例应用安慰剂。所有新生儿常规应用乙型肝炎疫苗和抗乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG：200U）。1年后随访结果显示，服用LMV组和安慰剂组婴儿HBsAg阳性率分别为18%和39%（P＝0.014），HBVDNA阳性率分别为20%和46%（P＝0.003）。初步结果表明，LMV在妊娠后期应用对高病毒载量的母亲能够提高母婴传播的阻断率；尚须进一步临床试验确定其预防效果。

6.LMV治疗HBV相关性肾炎　HBV相关性肾炎病理类型多为膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎等，临床表现常为肾病综合征或大量蛋白尿。近年来，抗病毒治疗逐渐成为HBV相关性肾炎的首选方法。由于肾上腺糖皮质激素及免疫抑制药可以导致HBV复制活跃，延长肝病的病程，甚至引起急性肝功能失代偿，所以不宜单独使用。

多篇个案报道，应用LMV治疗HBV相关性肾病，可以使患者蛋白尿减少或消失，血清白蛋白恢复正常，HBV-DNA滴度下降；但需长期使用，停药后部分患者出现复发。

7.LMV治疗儿童CHB Hom等应用LMV100mg／d，口服治疗2～17岁CHB病（治疗组）191例，对照组96例服用安慰剂，疗程48周。获得和成人类似的结果。治疗前ALT水平，肝脏活动指数（HAL）以及低HBV-DNA是应答的预测因素，治疗安全有效。一项应用LMV治疗53例儿童和青少年CHB患者的研究，其中2～12岁患者应用LMV0.3mg／kg、1.5mg／kg或4mg／kg，口服1日2次，或LMV溶液3mg／kg，每日1次；13～17岁青少年CHB应用LMV100mg／d。药动学和药效学结果显示，2～12岁儿童CHB患者口服每日3mg／kg与成人100mg／d具有相同的血药浓度和抗病毒能力，两组患者均表现良好的耐受性。55例对干扰素治疗失败的儿童CHB患者应用LMV治疗（每日3mg／kg，最大剂量150mg／d），治疗6个月时31例（56.4%）患者HBV-DNA阴转，其中7例（12.7%）出现HBeAg血清转换，未出现严重不良反应。由于目前口服溶液尚未在我国上市，12岁以下儿童的治疗尚存在问题。

8.LMV耐药突变　LMV耐药常常是由于P基因上特定位点的突变造成的，即YMDD（酪氨酸－蛋氨酸－天冬氨酸－天冬氨酸）突变。该突变部位是DNA聚合酶高度保守的活性部位。LMV耐药最常见于204位点的蛋氨酸突变为缬氨酸或异亮氨酸。这种YMDD突变的结果是产生因活性位点发生改变而对LMV敏感性降低的病毒聚合酶。随用药时间的延长，患者发生病毒耐药突变的比例升高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%），从而限制其长期应用。

部分病例在发生病毒耐药突变后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV-DNA和ALT水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。

（1）对耐药突变的处理：换用抗病毒药物。耐药变异后继续用LMV治疗，在不定的时期后终将肝炎复发。HBeAg（＋）代偿病例长达6年治疗，耐药病例发生失代偿的6%，肝病相关严重不良事件20%，提示耐药后继续长期LMV治疗会使许多病例病变加重。已对LMV耐药的病例，一般换用ADVdip，此药效应较迟缓，对严重病例不很适宜；TDF的抗病毒活性比ADVdip要强得多，可能是更好的“补救”药物；换用L－嘧啶类似物可能交叉耐药；换用ETV增加剂量至1.0mg／d。敏感性也降低。

抗病毒活性较强而已耐药的药物尚能抑制同时存在的野毒株，故在换用抗病毒活性较弱的药物时，还须警惕发生病情“反跳”，一般应重叠2～3个月再停用已耐药的药物。如果适宜IFNα治疗，也可换用IFNα。停药换用须密切观察等待肝炎活动，开始活动时难以预测LMV耐药是否可能病变急性加剧，警惕IFNα免疫激发的叠加作用，可在继续LMV治疗的同时加用IFNα，重叠2～3个月再停LMV。

（2）关于联合用药：鉴于核苷（酸）类似物互相间可有交叉耐药，联合不同耐药谱的药物可以显著延缓或降低耐药发生率。如单用LMV1年的耐药率18%～20%，联合ADVdip时LMV的耐药率降至2%；联合PEG-IFNα降至1%。联合用药增加了费用及其副作用，也可能出现联合耐药变异，因此是否为较好的策略尚待研究。

9.停药复发　核苷（酸）类似物维持治疗只要不发生耐药变异，能长期抑制病毒复制，不定疗程的维持治疗可有稳定的维持效应，但停药后经常复发（实际是复燃），有些病例复发的结果是灾难性的。治疗后ALT持续正常、HBV-DNA在检测限以下的病例，如HBeAg仍未消失，停药后在数个月内几乎都复发。HBeAg阴转后持续治疗的时间越长，稳定期也越长，但最终停药的复发率仍然较高。

（1）复发机制：HBV复制模板cccDNA在于肝细胞核内，半减期很长，几乎与感染细胞共存亡。核苷（酸）类似物治疗迅速抑制病毒复制而控制了炎症，延长了肝细胞的半减期，有利于保持cccDNA池的相对稳定。治疗中即使血清HBeAb转换，仍有低于检测限的病毒血症，cccDNA池仍持续有少量补充而难以耗竭。核苷（酸）类似物无免疫调节作用，停药后残存的微量病毒（PCR不能检出）仍可“死灰复燃”，故罕有持续效应，复发是经常的结果。

（2）复发的临床表现

①活动前期：停药后仅为HBV复现（或HBV水平增高），一般仍能保持无症状携带状态，但在长短不定的“潜伏期”后，绝大多数病例终将肝炎复发。

②肝炎活动：LMV治疗52周停药后观察6个月发生急性活动近20%。发作前HBVDNA水平迅速增高，再用LMV治疗，仍可有效。

LMV也曾试用于HBV无症状携带者，血清病毒水平可有暂时降低，停药后恢复治疗前水平；有些个例停药后反而激发肝炎活动。对ALT≤1.5ULN的HBeAg（＋）慢性感染者，用LMV4周，停药后42%ALT反跳而成为抗病毒治疗的适应证。

③急性加剧：少数病例停药后，病毒达峰值时病变迅速加剧，肝组织炎症坏死更加活跃和广泛，明显超过基础病变。不同药物急性加剧的发生率和发生时间有不同（表7-9）。

表7-9　停药后急性加剧发生率

急性加剧限定为ALT＞10×ULN或＞2×基础水平。HBeAg（＋）和（－）病例分别为ETV停药后23周和24周（中位数）发生急性加剧

注意ADVdip停药后病情急性加剧的发生率可高达30%，远超过LMV，在老年或严重肝病病例可能发生灾难性后果，必须警惕。

④急性肝衰竭：重度慢性肝炎、活动性肝硬化、尤其是曾经失代偿的肝硬化病例，因肝脏储备功能有限，一旦病变急性活动，可能发生急性肝衰竭。ADVdip治疗效应缓慢，停药后病变急性加剧却可能非常迅速。某些基础免疫水平较低的病例，如器官移植、抗肿瘤化疗或免疫抑制治疗，急性增长的病毒负荷也可发生急性肝衰竭。

（3）维持治疗及维持效应

①无限定的疗程：血清病毒降至检测限以下后或HBeAg消失后，继续核苷（酸）类似物治疗的期限，与停药后的稳定期和复发率直接相关，继续治疗的时间过短是复发的主要因素。LMV治疗血清HBeAb转换再延长治疗2年后随访6个月、1年、2年的累积复发率，见表7-10。

HBeAg消失后继续治疗的时间越长，稳定的时间也越长，但以后仍可复发。实际迄今核苷（酸）类似物并无明确的停药指标，也无可限定的疗程，甚至可能需要长期的治疗。

表7-10　血清HBeAb转换后LMV延长治疗＞
24个月停药后不同时间的累积复发率

②谨慎停药：核苷（酸）类似物治疗的高复发率和复发加剧的高危性，要求对其谨慎停药。开始治疗时就要求病人不能自己随意停药，停药要经过医生检查分析。LMV治疗HBeAg（＋）病例如12个月HBeAg未消失，延长疗程耐药变异会相应增长，需在两者之间作出决择。如考虑停药，应有后续措施（换药或密切观察）时才谨慎从事。

③维持效应：核苷（酸）类似物服用方便，无严重不良反应，可以长期治疗，为防止耐药变异，可以换用不同药物。无论如何，只要维持核苷（酸）类似物治疗，就能维持已获得的治疗效应，已经临床经验证明。至少对老年病例和重症病例，就安全性而言是较好的选择。

10.LMV制剂　商品名：贺普丁。

【性状】　本品为橙黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

【药理作用】　贺普丁是核苷类似物抗病毒药，对HBV有较强的抑制作用。可在HBV感染的细胞和正常细胞内代谢生成LMV三磷酸盐，它是LMV的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制药，亦是此聚合酶的底物。LMV三磷酸盐掺入病毒DNA中，阻断DNA的合成。但它不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响，对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显毒性。LMV能迅速抑制HBV复制，同时使血清ALT下降，长期应用可改善肝脏炎症并减轻或阻止肝纤维化的进展。

【吸收、分布、消除】　LMV口服吸收良好，成人口服0.1g约1h达血药峰浓度Cmax1.1～1.5μg／ml，生物利用度为80%～85%，与食物同服时可使Cmax延迟0.25～2.5h，Cmax下降10%～40%，但生物利用度不变。LMV可通过血脑屏障进入脑脊液。

LMV主要以原型从肾脏排泄，约占总清除的70%，仅5%～10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。肾功能不全会影响LMV的排泄，对肌酐清除率＜30ml／min的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响LMV的药物代谢过程。

【应用】　用于HBV复制的CHB。

【用法与用量】　口服，成人每次0.1g，每日1次。

【不良反应】　患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。

【包装】　0.1g×14片／盒，遮光，密封，在阴凉干燥处保存。有效期3年。

（三）阿德福韦酯治疗CHB

阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV，ADVdip）在我国上市的商品名为：贺维力、代丁、久乐和名正。是磷甲氧乙基腺嘌呤，有抗HIV、HBV和疱疹病毒活性的单磷酸腺苷的核苷酸类似物。

1.ADV的药化特点和作用机制　由于阿德福韦本身富含阴离子碳磷酸盐化合物部分，影响其进入肠细胞内，因此口服生物利用度低。而亲脂的酯衍生物阿德福韦酯（ADVdip）口服生物利用度提高达到59%，在肠黏膜和血液中迅速转变为母体化合物阿德福韦，阿德福韦被肝细胞摄取后，通过两步磷酸化反应转变为有活性的二磷酸酯形式。腺苷酸激酶是阿德福韦磷酸化为单磷酸阿德福韦的催化酶。第二部磷酸化形成二磷酸阿德福韦的过程是由非特异的核苷二磷酸激酶催化的。二磷酸阿德福韦作为病毒DNA多聚酶和反转录酶介导的病毒复制过程的竞争性抑制药和DNA链终止剂而发挥作用。二磷酸阿德福韦与三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争与HBV-DNA结合，从而抑制HBV聚合酶的活性。当二磷酸阿德福韦结合到新生DNA链上后，因为它缺乏3′羟基基因，从而导致病毒DNA合成的提前终止。

阿德福韦的清除半衰期约为7.5h，而在肝内阿德福韦双酯的半衰期为12～16h。

2.ADVdip治疗CHB

（1）ADVdip对HBeAg（＋）的CHB患者的应用：口服ADVdip可明显抑制HBV-DNA复制，应用1、2、3年时HBV-DNA转阴率（1　000IU／ml）分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；获得HBeAg血清学转换的患者在1年的中位随访期间内持久保持HBeAg血清转换的患者比例≥90%。其耐药发生率在HBeAg（＋）的CHB中1、2、3年分别为0、3%和5.9%。

（2）ADVdip对HBeAg（－）的应用：HBeAg（－）的CHB患者按2∶1比例分别接受ADV10mg（n＝123），安慰剂（n＝62）治疗48周。接受ADVdip2个48周治疗的患者，进入为期3年的开放治疗研究。

ALT：ADVdip治疗组48周时有72%ALT水平复常，而安慰剂组为29%（P＜0.001）；在96周与144周时ALT水平平均下降分别为59U／L和54U／L；96周、144周以及192周是ALT正常患者的比例分别为47／64（73%）、43／62（69%）和44／54（81%）。提示ADVdip长期治疗可维持ALT降低及正常化。

HBV-DNA：ADVdip组治疗48周血清HBV-DNA水平下降平均3.91log10IU／ml，安慰剂组则下降为1.35log10拷贝／ml（P＜0.001）。在96周、144周及192周时，平均HBV-DNA水平较基线下降分别为71%、79%及85%。

肝纤维化：第48周进行纤维化分级评价显示，ADVdip组有48%患者获得改善，而安慰剂组为25%（P＜0.001）。ADVdip组出现纤维化进展明显低于安慰剂组（4%对38%，P＜0.001）。ADVdip治疗96周，肝脏组织学发生明显改善者增加79%，Knodell炎症坏死评分降低5分，有53%患者Lshak纤维化评分降低≥1分。

肝活检：167例患者治疗48周前后两次肝活检，显示ADVdip显著改善了HBeAg（－）的CHB患者的肝脏炎症坏死。ADVdip组患者肝脏炎症坏死评分平均降低3分，而安慰剂组没有改善（P＜0.001）。ADVdip组80%患者炎症坏死出现改善，而安慰剂组为42%（P＜0.001）。安慰剂组51%患者炎症坏死评分恶化，而ADVdip组为3%（P＜0.001）。

HBeAg（－）者应用ADVdip治疗在1、2、3、4年的耐药发生率分别为0、3.0%、11%和18%。ADVdip对LMV耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。

（3）ADVdip治疗LMV耐药的CHB：多组研究显示ADVdip治疗LMV耐药的CHB患者有效。一项为期1年的开放研究。加用ADVdip治疗40例LMV耐药的代偿期CHB患者，观察其疗效和安全性。结果显示在继续LMV治疗基础上加用ADVdip10mg／d，可显著抑制HBV-DNA，改善肝功能。治疗52周后，92%患者出现血清HBV-DNA下降；基线时ALT异常者，53%（20／38）恢复正常；基线时HBeAg（＋）患者中，30%（8／27）HBeAg转阴，4%（1／27）HBeAg血清转换。

（4）ADVdip对肾功能的影响：ADVdip　10mg／d长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低，每日10mg，治疗48～96周，有2%～3%患者血清肌酐较基线值上升＞44.2μmol／L（0.5mg／dl）。在患者本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或正在使用对肾功能有影响的药物的患者。可以引起肾功能损害。因此，对应用ADVdip治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。肾功能损害病人的推荐给药方案见表7-11。

表7-11　肾功能损害病人的推荐给药方案

与基础肾功能比较，ADVdip30mg／d，48周，血清肌酐水平升高17.7μmol／L（0.2mg／dl），磷酸水平降低0.1mg／dl（均中位数）。以肌酐增高≥44.2μmol／L、磷酸降低≥0.15mg／dl定义的肾毒性仅见于30mg／d。较小剂量10mg／d是在效应与毒性之间折中制定的。治疗剂量10mg／d肾毒性很少见，但在有肾损高危的肝衰竭病例应警惕。

3.ADVdip治疗的适应证　CHB主要治疗包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎，抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。从理论上来说，任何血清HBV-DNA阳性的患者均“需要”进行抗病毒治疗。我国CHB防治指南抗病毒治疗的一般适应证包括：①HBV-DNA≥105IU／ml（HBeAg阴性者为≥104IU／ml）；②ALT≥2×ULN，如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN；血总胆红素水平应＜2× ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAL≥4，或≥G2炎症坏死。具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗。对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查如肝组织学显示如③，需进行抗病毒治疗。对慢性HBV携带者一般不推荐治疗。

临床已证明，ADVdip具有明显的抑制HBV复制作用，且抑制作用随治疗时间的延长而增强。ADVdip对于基线ALT≥2×ULN的CHB患者，抑制HBV复制作用更强。提示对ALT正常的慢性HBV携带者的HBV复制也有抑制作用。慢性HBV携带者病理谱广泛，虽然血生化或B超表现正常或基本正常，但的确存在相当比例的肝组织炎症活动及一定程度的纤维化。因此，是否将慢性HBV携带者也归入ADVdip治疗适应证的问题值得进一步研究探讨。另外，对于LMV治疗耐药变异的CHB、有HBV复制的代偿期和失代偿期的CHB、肝移植前后需抑制HBV复制的患者均可应用ADVdip。

4.ADVdip制剂

名正（商品名）

阿德福韦酯胶囊（通用名）

【成分】　本品主要成分为阿德福韦酯。

【分子式】　C20H32N5O8P，分子量：501.48。

【性状】　本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

【适应证】　本品适用于治疗有HBV复制证据，并伴有ALT或AST持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年CHB患者。

【用法用量】　患者必须在有CHB治疗经验的医生指导下使用本品。成人（18～65岁），10mg，每日1次，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。应定期监测HB生化指标、病毒学指标和血清标志物及肾功能变化。

【不良反应】　国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、胀气（胃肠）、腹泻和消化不良。

国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白异常及可逆性肝脏转氨酶升高。

【注意事项】　停用本品时应严密观察患者肝功变化，防止肝炎急性加剧，必要时应重新抗HBV治疗。

对肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用ADVdip治疗会导致肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能并适当调整剂量。

使用ADVdip前，应对病人进行HIV抗体检查。ADVdip会对CHB病人携带未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。

单用核苷类似物或合用抗反转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有肝脏脂肪变性的肝大，包括致命事件。

因对发育中的人类胚胎的潜在危险尚不明确，建议应用ADVdip治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

未对孕妇和ADVdip对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行预防免疫，阻止婴儿感染HBV；目前尚不知道ADVdip是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

本品不宜用于18岁以下的儿童及青少年。对65岁以上的患者中的疗效及安全尚未明确。

中度和重度肝损害对ADVdip的药动学影响不大，不需调整剂量。食物不影响ADVdip的药动学。

【贮藏包装】　避光、阴凉处（不超过20℃），密封保存。高密度聚乙烯瓶装。14粒／瓶；30粒／瓶，每盒内装1瓶。有效期：暂定24个月。

贺维力（商品名）

阿德福韦酯片（通用名）

【规格】　每片10mg。

【贮存包装及有效期】　密封，25℃以下干燥处贮存。14片／瓶，28片／瓶。有效期：暂定24个月。

代丁（商品名）

阿德福韦酯片（通用名）

【规格】　每片10mg。

【贮存包装及有效期】　阴凉处、密封保存。7片／瓶、14片／瓶、28片／瓶。有效期：暂定18个月。

久乐（商品名）

阿德福韦酯片（通用名）

【规格】　每片10mg。

【包装及效期】　7片／盒。有效期24个月。

（四）恩替卡韦治疗CHB

恩替卡韦（entecavir，ETV）在我国上市商品名为博路定，是鸟嘌呤核苷类似物，能够较强烈地抑制HBV-DNA多聚酶，作用于病毒复制的起始阶段和链的延伸。其作用具有较高的选择性，对其他病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒及HIV等无抗病毒作用。ETV对LMV耐药变异株有效。

ETV在肝细胞蛋白激酶作用下磷酸化为三磷酸盐，和HBV-DNA多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟苷相竞争而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。ETV三磷酸盐阻断HBV复制的机制为：①抑制HBV-DNA多聚酶的启动环节；②抑制来自前基因组mRNA的反转录为负链HBVDNA；③抑制正链HBV-DNA的合成。

1.ETV药动学　健康受试者口服ETV后，0.5～1.5h达血浆峰浓度。口服生物利用度几乎为100%，食物能影响ETV的吸收，因此，应空腹口服。每天服用1次，在6～10d可达约2倍蓄积量的稳态。细胞内半衰期为15h。ETV通过肾脏排泄。在健康成人和肝脏受损患者（child-pugh分级为B或C）进行的Ⅰ期临床研究中，单次口服ETV1.0mg药动学指标相似，表明肝脏中，重度损伤患者应用ETV无需调整剂量。肾功能损害患者应用ETV推荐剂量，见表7-12。

表7-12　肾功能损害患者应用ETV推荐剂量

＊血液透析后用药；CAPD.持续不卧床腹膜透析

2.ETV抗病毒活性试验

（1）体外试验：在2.2.15细胞膜型中，降低50%HBV-DNA合成所需要的浓度为0.003　75μm，是目前在体外最强的抗HBV-DNA核苷类似物。对LMV耐药病毒株须提高浓度到0.026μm。

（2）动物体内抗病毒试验：应用土拔鼠肝炎（WHV），在WHV中0.1mg／kg剂量的ETV治疗3个月可使病毒载量下降7log10拷贝／ml。每周1次的长期治疗可以降低肝细胞癌的发生，提高生存率。此外，14个月ETV治疗后，可降低肝组织中的HBcAg和cccDNA。但停药后也会出现病毒血症反弹。在土拔鼠模型中，治疗期限最长3年，耐受性和安全性均很好，没有发生耐药性。

3.ETV治疗HBeAg（＋）的慢性乙型病毒性肝炎　ETV治疗709例HBeAg（＋）的CHBⅢ期临床试验采用随机对照研究。ETV0.5mg／d（354例）和LMV100mg／d（355例）。治疗48周结果，见表7-13。

表7-13　ETV治疗HBeAg（＋）的CHB患者48周结果

＊组织学改善定义为：Knodell评分HAL积分下降＞2分，纤维化评分未加重（＞1分为恶化）

4.ETV治疗HBeAg（－）／HBeAb（＋）的CHB ETV采用双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究，观察ETV治疗648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg（－）／HBeAb（＋）的CHB患者效果。患者按照1∶1随机接受ETV　0.5mg／d或LMV100mg／d治疗48周。结果见表7-14。

表7-14　ETV与LMV治疗HBeAg（－）／HBeAb（＋）CHB的疗效比较

＊lshak纤维化评分改善率

总之，ETV可以有效治疗HBeAg（－）／HBeAb（＋）的CHB病人。治疗48周后的组织学改善率、HBV-DNA阴转率均明显高于LMV。

5.ETV对LMV治疗无效HBeAg（＋）CHB　对LMV治疗无效的HBeAg（＋）CHB患者（用药期间仍有持续病毒血症，其中85%的病人伴有YMDD变异），应用ETV进行随机对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。共286例患者均为HBeAg（＋）、HBV-DNA＞3mmol／ml（bDNA法）、ALT为（1.3～10）×ULN，按1∶1随机应用ETV　1.0mg／d或LMV　100mg／d治疗48周。结果见表7-15。

表7-15　ETV对LMV治疗无效HBeAg（＋）CHB的疗效分析

结果显示：ETV可用于LMV治疗无效HBeAg（＋）的CHB，疗效显著。

Wong DK等观察了1年ETV治疗对肝脏内HBVcccDNA的影响。14例HBeAg（＋）患者分别接受ETV（7例，0.5mg／d）和LMV（7例，100mg／d）治疗。治疗前和治疗48周对比肝活检，测定肝组织中HBV-DNA和cccDNA。结果平均肝组织内的cccDNA下降了1.31log10拷贝／ml（ETV）和1.04log10拷贝／ml（LMV）。提示ETV长期治疗可望减少肝组织内cccDNA，持久抑制HBV复制。

6.ETV治疗的安全性　ETV常见的不良事件为轻至中度，主要为头痛，上呼吸道感染症状，咳嗽、鼻咽炎、乏力、上腹痛。与LMV比较，不良事件发生率、严重不良事件发生率、肿瘤发生率和病死率无明显区别。CHB患者对ETV的两种剂量（0.5mg／d和1.0mg／d）耐受性均良好，因为不良事件须中止用药的发生率少于LMV。但长期治疗的不良反应尚须进一步观察。

7.ETV治疗过程中耐药性病毒变异　在应用ETV　0.5mg／d治疗48周的432例（HBeAg阳性219例，HBeAg阴性213例）既往未用过核苷类似物的患者中，无1例出现ETV耐药突变。ETV治疗96周亦未发现ETV耐药突变。在172例LMV耐药患者中，ETV1.0mg／d治疗48周，临床有10例（5.8%）患者出现ETV耐药，变异位点为rt184、rt202、rt250。美国ColonnoRJ等报道ETV治疗LMV耐药患者2年耐药发生率为9%。现有资料表明，ETV只在LMV耐药突变株感染者才出现耐药表型。同时也发现并不是所有ETV相关基因突变均出现临床病毒学反跳或体外耐药表型。

8.ETV治疗CHB小结　现有资料表明，ETV抑制HBV-DNA作用较LMV和ADV更强，但HBeAg血清转换两者无显著性差别。该药治疗LMV耐药患者有效，且可以直接换用而没有出现病情反弹。无论HBeAg阳性还是阴性CHB初治患者，2年治疗没有出现耐药变异；但治疗LMV耐药患者时，针对ETV的耐药发生率在治疗1年5.8%，2年9%。建议用量：初治者每日0.5mg，LMV耐药患者每日1.0mg。该药安全性良好。

9.ETV制剂

博路定（商品名）

恩替卡韦片（通用名）

博路定是2005年中国SFDA批准上市的抗HBV新药。

【适应证】　本品适用于病毒复制活跃，ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的成人CHB的治疗。

【用法用量】　成人和16岁以上青少年口服本品，每天1次，每次0.5mg。LMV治疗时发生病毒血症或出现LMV耐药突变的患者为每天1次，每次1mg（0.5mg，2片）。

【包装】　7片铝箔包装，每片含恩替卡韦0.5mg。

（五）恩曲他滨

恩曲他滨（emtricitabine，FTC）。该药为新型核苷类反转录酶抑制药，对HIV-1、HIV-2均有抗病毒活性。能终止DNA链的延伸和抑制HBV-DNA多聚酶的活性。FTC是LMV的氟化衍生物，体外作用活性和LMV相似，但体内试验（旱獭模型）停药后（6d）HBV-DNA水平迅速恢复到基线。同时和LMV有交叉耐药。

（六）克拉夫定

克拉夫定（clevudine，L-FMAU）。在细胞水平对EBV、HBV及鸭HBV等均有强大的抑制作用。半衰期较长（约70h），每日口服30mg生物利用度可达97%。该药对LMV耐药的双突变株无效。

（七）替比夫定

替比夫定（telbivudine，LdT）。该药主要对嗜肝病毒有抑制作用。在体内半衰期为15h。对LMV有交叉耐药反应。目前国内已在临床应用。

（八）替诺福韦

替诺福韦（Tenofovir，TNV）。TNV能够抑制HIV-1、HIV-2、HBV及LMV耐药的HBV变异株。TNV半衰期较其他核苷类似物长（血清中17h，细胞内≥60h）。高脂肪饮食可以增加口服后的生物利用度，一般饮食对其影响不大。每日剂量为300mg，主要从肾脏排泄，包括肾小管分泌，如有明显肾脏损害（肌酐清除率＜500ml／min），应调整剂量，肝脏病时不需要调整剂量。

TNV治疗HBV感染的初步临床研究显示，不论是野生株还是LMV耐药株，均可使HBV-DNA下4log10拷贝／ml。LMV相关的耐药突变影响ADV治疗效果，而对TNV没有影响。由于TNV较强的抗病毒活性，可以作为ADV无效患者的代替治疗药物。

TNV主要不良反应包括：低磷酸盐血症、恶心、腹泻、虚弱、头痛和呕吐等。

（九）普拉德福韦

普拉德福韦（Pradefovir mlsylate，PDV）是经细胞色素450（CYP）3A4活化的、肝脏靶向药物PMLA的前体药物，较阿德福韦有潜在的更强疗效，对肾脏毒性作用降低。Ⅰ期临床研究显示，PDV60mg／d连续使用4周，具有抗病毒活性，安全性和耐受性良好。