肝肾综合征的治疗

肝肾综合征（Hepatorenal syndrome，HRS）是活动性肝硬化、门脉高压的严重并发症，是一种功能性肾衰竭。其主要诊断标准如下：

（1）慢或急性肝脏疾病伴严重的门静脉高压；

（2）肾小球滤过率降低，如血清肌酐＞132.6μmol／L，或24h肌酐清除率＜40ml／min；

（3）无休克、细菌感染及近期肾毒性药物使用史，无胃肠道液体丢失或肾脏液体丢失；

（4）停用利尿药并给1.5L等渗盐水扩容后无持续肾功能改善（血清肌酐降低≤132.6μmol／L，或肌酐清除率＜40ml／min；

（5）蛋白尿＜500mg／d，且超声检查显示无尿路梗阻及肾实质改变。

HRS分为两型：①HRS I型。肝硬化患者突发急性进展性的肾衰竭，在2周内血清肌酐倍增达到221μmol／L以上，或肌酐清除率倍减达20ml／min以下。②HRSⅡ型。进展较慢，未达到上述I型标准者。

无论I型还是Ⅱ型，预后都很差。I型肝肾综合征发展迅速，在没有有效治疗的情况下，病死率几乎100%，平均生存时间不到2周。Ⅱ型肝肾综合征的发展相对缓慢，病情比较平稳，平均生存时间在6个月左右。因此，肝肾综合征一经诊断，应尽力治疗，尤其是I型的肝肾综合征。

（一）肝肾综合征常规治疗

（1）Ⅰ型肝肾综合征患者要住院治疗。持续监测患者的液体出入量，每日体重变化及血生化改变。

（2）应给予低盐饮食，严格限制液体入量，补液量一般相当于前1d尿量加500ml，特殊情况可酌情增加。

（3）对张力性腹水患者，可给予穿刺放腹水结合白蛋白输注的办法。每次放腹水5L，同时每升腹水补充白蛋白6～8g。

（4）应避免使用对肾脏有害的药物，如卡那霉素、庆大霉素、新霉素、两性霉素B及磺胺类等。同时应注意肾衰竭时某些药物的积蓄中毒现象，必要时要酌情减量。

（5）供给足够的能量，每日热量供应不应少于6　280kJ（1　500kcal），以糖类为主。限制蛋白质摄入。纠正高钾血症：少尿期病人可出现高钾血症，它常是病人死亡的原因。可用50%葡萄糖液100ml静注，同时使用胰岛素10U皮下注射。此外，也可使用10%葡萄糖液500ml，胰岛素6～8U静脉缓慢滴注，力求使血钾控制在6mmol／L以下，若血钾高于6.5mmol／L，则应紧急处理，如血液透析。纠正代谢性酸中毒、纠正其他电解质（如钠、钙、磷等）代谢失调、防治感染和出血等。

（6）对患者进行肝移植适应证评价，对于适合肝移植的患者应给予血管收缩药物和（或）经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗，尽量恢复肾功能，从而取得更好的移植效果。

（7）Ⅱ型肝肾综合征的病情相对稳定，可以在门诊治疗。对于存在难治性腹水的患者也可以应用放腹水与输注白蛋白相结合的办法。符合肝移植适应证的患者，也可考虑肝移植治疗。

由于自发性腹膜炎，大量放腹水和上消化道出血是肝肾综合征的促发因素，因此应尽量避免和预防这些情况的发生，一旦发生，尽早采取有效的治疗措施。

（二）肝肾综合征药物治疗

药物治疗的主要目的是尽可能恢复患者的肾功能［血清肌酐＜132.6μmol／L（1.5mg／dl）］，延长生存时间，为肝移植做准备。

1.甘露醇试验　为排除急性肾小管坏死或肾前性氮质血症，常用甘露醇试验，即用20%甘露醇（60～80）ml，于5～10min内静注完，注射15min后，3h内尿量增加达（30～40）ml／h以上为肾前性氮质血症。急性肾小管坏死时，尿量正常或增加，肝肾综合征时尿量为20ml／h。

2.护肾药物　在HRS早期可酌情试用。如三磷腺苷（ATP）、辅酶I及细胞色素C等有减轻细胞损害作用；应用维拉帕米（异搏定）、硝苯地平可减轻急性肾缺血。卡托普利（巯甲丙脯酸、开搏通）可抑制血管紧张素Ⅱ生成，减轻入球微动脉收缩，肾上腺素能α、β受体阻滞药均可抑制肾素分泌，使入球动脉扩张，增加肾血流量和肾小球滤过率（GFR）。

单洪等报道：采用凯时（前列地尔脂微球载体制剂，Lipo PGE1），防治HRS取得了较好疗效。治疗组及对照组各35例，二组均采用传统的护肝、支持治疗及对症疗法。治疗组在此基础上加用Lipo PGE120μg／d，加入0.9%盐水注射液10ml中缓慢静注，10d为1个疗程，根据病情，连用1～3疗程。

结果：治疗组应用Lipo PGE1治疗后肝肾功能均有显著改善，其中血清胆红质（TBil）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）明显降低；血清白蛋白（Alb）、凝血酶原活动度（PTA）明显升高，与对照组比较呈显著差异（P＜0.05），治疗组治疗10d后乏力、食欲减退、尿黄等自觉症状明显减轻，在未增加利尿药的情况下，尿量明显增加（尿量≥1　500ml／d者16例，51.6%），腹水、水肿消退及减轻者15例（48.4%），肾功能复常率：10d为17.1%（6／35例），20d为27.6%（8／29例），30d为31.5%（5／16例），总复常率为54.3%（19／35例）。对照组肾功能30d复常率仅为11.4%（4／35例）。两组比较呈明显差异（P＜0.05）。

治疗组中2例在用药1～2d出现轻度恶心、头痛、经减慢给药速度后缓解，其他均无不良反应。

PGE1是一种很强的扩张血管和抑制血小板凝聚的活性物质，具有舒张全身动脉、改善肝脏微循环、改善肝血流、阻止肝细胞坏死，并通过稳定溶酶体，增加细胞膜的稳定性，促进肝细胞的再生，对于重型肝炎及肝硬化具有良好的治疗作用。

Lipo PGE1在改善肝功能、降低ALT、AST、促进黄疸消退，提高血浆白蛋白及凝血酶原活动度同时，可明显增加尿量，降低血肌酐、尿素氮，对肝肾综合征有较理想的治疗和预防效果。

3.扩容治疗　通过中心静脉压（CVP）及血压确定有效血容量不足时，在30～60min内补足血容量，其后根据尿量与CVP的变化决定补液的量及速度。虽部分患者在扩容后可出现肾功能的改善，但如尿量未增加而导致容量负荷扩张，有出现肺水肿的可能，并可能加重稀释性低钠血症，导致血浆渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，并渗入浆膜腔，肾组织细胞内水分增加，影响肾小球循环血量，进一步加重肝肾综合征。此外，也可输注血浆、白蛋白、右旋糖酐或各种代血浆。也有主张在补液同时使用大剂量呋塞米加多巴胺治疗可获取较好效果。具体方案有：

（1）呋塞米，首次剂量200～500mg，静脉缓慢注射，观察1～2h，如无尿量增多，立即加倍重复使用。有报道每天呋塞米量可达2.0～2.4g。

（2）右旋糖酐-40　500ml，20%甘露醇250ml，多巴胺（20～40）mg，静脉滴注，每日1次，液体输完后静注呋塞米（40～80）mg。

（3）山莨菪碱（654-2），80～100mg、多巴胺10～20mg加入10%葡萄糖液500ml中静脉滴注，每日1次，输后静注呋塞米20～40mg。

（4）多巴胺、呋塞米各20mg注入腹腔，逐日增大剂量，最大量分别可达200mg。

新近认为呋塞米不仅有利尿作用，还可使肾内PGE2合成增加，肾内血流重新分配，使髓质区血液回到皮质区，肾小球灌注得到改善。

扩容治疗并不能根本解决系统循环及肾血流动力学的变化，但可作为肝肾综合征的基础治疗，并与其他治疗措施联合应用。

4.血管收缩药物　血管收缩药物主要包括3类：垂体后叶素类似物（鸟氨酸加压素、特利加压素）、生长抑素类似物（奥曲肽）及α肾上腺素受体激动药物（米多君、去甲肾上腺素）。

垂体后叶素类似物具有强烈的收缩内脏血管的作用，对肝肾综合征有较好的疗效。由于鸟氨酸加压素可以引起比较明显的动脉缺血表现，临床较少应用。目前应用最多的是特利加压素（三甘氨酰赖氨酸加压素），与白蛋白联合应用可以明显改善Ⅰ型肝肾综合征患者的肾小球滤过率（GFR）和血清肌酐（SCR）水平。在接受治疗的Ⅰ型肝肾综合征患者中，有60%～75%患者的血清肌酐＜132.6μmol／L。研究证明，单独使用特利加压素不能取得上述良好效果。停药后复发率为15%，再次治疗仍然有效。

特利加压素的用法为：0.5mg　4～6h1次，或2mg，每日2次，静脉滴注。如果SCR没有明显下降，可增至2mg／4h。特利加压素引起心脏和外周缺血的不良反应小，发生率低于5%。

米多君（midodrine，甲氧胺福林）是一种新型α受体激动素，与去甲肾上腺素的缩血管作用相似，增加外周血管阻力，具有升压作用。单独口服米多君15mg仅能轻度改善Ⅱ型肝肾综合征患者的全身血流动力学，但不能改善肾功能。

奥曲肽（octreotide，善得定，善宁）是一种人工合成的生长抑素类似物，它选择性作用于内脏血管平滑肌，具有缩血管作用，能够抑制某些舒血管物质（如胰高血糖素、P物质、钙调素基因相关肽等）的活性，拮抗其舒血管作用，减少内脏高动力循环，降低门脉高压作用，增加外周血管阻力。

米多君与奥曲肽及白蛋白联合治疗Ⅰ型肝肾综合征，取得了比较满意的效果，在治疗后继续给予TIPS治疗，可以更加明显地改善预后。

用法为：米多君2.5～7.5mg，口服，每日3次，必要时增至12.5mg；奥曲肽100μg，皮下注射，每日1次，必要时增至200μg。

有报道，去甲肾上腺素与白蛋白联合，明显改善了肾功能。其用量为：0.5～3mg／h持续静脉滴注。从0.5mg／h开始，至少平均动脉压升高10mmHg或4h的尿量＞200ml，如果其中一项未达标，则增加0.5mg／h，每4h评价1次，最大剂量为3mg／h。当肝肾综合征恢复（血清肌酐＜132.6μmol／L或肌酐清除率＞40ml／min）或用药达到15d时，可停药。

静脉输注白蛋白：1g／kg（第1天），以后为20～50g／d。

注意事项：预防出现心脏、外周及脑缺血，对所有接受上述治疗的患者，均应考虑使用白蛋白，治疗周期为1～2周。

5.其他药物　内皮素受体阻滞药和N－乙半胱氨酸有可能成为新的治疗药物，但还需进一步研究。

（三）经颈静脉肝门体分流术（TIPS）

TIPS可以降低门脉压力，并促进内脏血液回流体循环，因此可以抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的活性，降低对肾血管的收缩作用。有研究显示，TIPS可以改善肾功能和GFR，降低Ⅰ型肝肾综合征的RAAS和SNS活性，但与收缩血管的药物比较，单独使用TIPS治疗Ⅰ型肝肾综合征，患者的肾功能恢复较慢。对于Ⅱ型肝肾综合征的患者，TIPS同样可以改善肾功能，但这种治疗对于肝肾综合征患者预后的影响还需要进一步评价。2005年美国肝病学会的诊疗指南不推荐用TIPS治疗肝肾综合征（特别是I型）。

（四）透析治疗

由于不良反应较多（低血压、凝血异常、消化道出血等），通常不把血液或腹膜透析做为独立的治疗手段。但对于有肝移植适应证，而对药物及TIPS治疗效果不佳的患者，透析可以作为过渡性治疗。有研究表明，药物治疗或TIPS与分子吸附再循环系统（MARS）联合治疗，可以明显改善包括胆红素、肌酐在内的生化指标，但该项研究没有对肾血流量及GFR进行测试。

（五）肝移植

目前，肝移植仍然是治疗Ⅰ型肝肾综合征的最有效的手段。但是，发生肝肾综合征的患者肝移植治疗效果比没有肝肾综合征患者的效果差。因此，在肝移植前应该使用药物或TIPS治疗，尽量恢复肾功能，以达到没有发生肝肾综合征患者的疗效。特利加压素与白蛋白联合治疗的肝肾综合征患者，肝移植术后3年生存率达100%，好于没有发生肝肾综合征的患者（83%）。肝移植术后使用环孢素（环孢灵、山地明、赛斯平）、他克莫司（FK506、他克罗姆）会引起肾功能损伤，因此，其他药物如硫唑嘌呤、激素、白细胞介素2（IL-2）受体激动药最好在肾功能改善后（通常在术后2～4d）再使用。