肝移植治疗肝衰竭

目前，肝移植是肝衰竭的最终治疗手段。自从Starzl等于1963年开展第一例原位肝移植以来，肝移植治疗肝衰竭已日益增多。1980年前原位肝移植术后1年存活率为30%～50%。20世纪90年代，原位肝移植术后1年存活率提高80%～90%，术后5年存活率为70%左右，最长存活24年。

（一）肝移植适应证

一般进行原位肝移植，须除去病肝，在原位植入供肝。其适应证为：

1.急性肝衰竭　非手术治疗病死率极高，临床医师根据病情判断非手术治疗无望时，即应决定做肝移植，尽快（0.5～4d内）获取供肝，及早手术；肝移植是救命的措施，生存率60%～70%。

许多中心主要由病人的脑病程度和凝血因子水平、参考黄疸深度考虑肝移植适应证。如脑病≥Ⅲ级；30岁以下的Ⅴ因子（易变因子）水平＜20%、30岁以上的Ⅴ因子＜30%正常值（或PT＞50s）；脑病前黄疸已过7d，TBiL＞300μmol／L；美国Rolando（1991年）的指征更简单，他们认为药物治疗24～48h无效，Ⅳ期脑病，须持续滴注FFP（冰冻血浆）才能控制脑病者，均应决定肝移植。

以下几个因素严重影响肝移植预后：①Ⅳ期肝性脑病；②消化道出血；③肾衰竭；④代谢性酸中毒；⑤低血糖；⑥血流动力学不稳定；⑦败血症或胆源性胰腺炎。因此对迅速出现肝性脑病、严重渗血、脑水肿或肝迅速缩小者应尽快在上述因素出现前即行肝移植术。

急性肝衰竭并非都适合做肝移植，年龄＞65岁，同时有严重心肺衰竭被视为反指征。至于肝性脑病昏迷深度可影响肝移植的疗效，但不构成反指征。败血症除有严重肺炎或不能控制的感染性休克外，尚可考虑肝移植，但在移植前数天内尽可能控制。

2.失代偿性肝硬化　预期生存期短于2年的病例应考虑肝移植，包括曾有自发性细菌性腹膜炎史、慢性脑病、难治性腹水、反复发作的胃食管静脉出血。以Child-Pugh积分来判定，10分上下的病例1／3可能在1年内死亡，应考虑肝移植。积分过高的有多脏器衰竭的高危性，移植的生存率也不高。

3.肝细胞癌　肝移植适应单病灶＜5cm、或不止一个病灶但均＜3cm，影像检查无血管侵袭或转移病灶。

肝移植未能获得较好的预期效果，由于免疫抑制治疗促使肿瘤再发。虽2年内有较好生活质量，但90%再发，多在移植肝内，长期生存率很低。病肝代偿功能低下不能承受切除手术的小肝癌是最佳的肝移植适应证。

（二）肝移植时机

暴发性肝炎病死率约70%，预后严重，早期肝移植较易成功。然而不同于终末期肝硬化，此类肝脏病变可逆，一旦好转常可完全恢复。如内科处理能挽救生命，以后的生活质量会优于肝移植，移植切除病肝完全剥夺其可能再生恢复的机会。另一方面，暴发性肝衰竭可迅速恶化，移植的良好时机可能被瞬间错过。故在某些暴发性乙型肝炎决定是否移植和何时移植是一个较困难的问题，内外科医生须密切合作。

肝移植在终末慢性乙型肝病是挽救垂危的希望，但失代偿肝硬化的移植效果不稳定。尚能“生活”的病人不能肯定移植后生命会延长、或生活质量有提高。此时许多病人家属对是否移植犹豫不决，但可能在犹豫中会失去移植较好时机。表示病情危重的参数愈多者生存率愈低，脑病Ⅳ、严重肝肾综合征的病人移植生存率很低，手术对血液动态稳定性的改变会对脑和肾引起进一步损害。当终末期肝病发生多系统合并症前及时移植，围移植期生存率很高；已是多脏器衰竭的病人移植生存率仅20%～30%，且术后需较长时间恢复，生活质量可能不高。

决定肝移植应根据预后标准，包括病人的年龄、脑病发生的时间和程度、血清胆红素、PTA水平、Ⅴ因子水平、血清肌酐和动脉血pH。预期生存1～2年的概率低于50%的病人是肝移植的最佳适应证。对于这样的病人应尽早移植，切莫耽误至发生多系统病变。

必须尽早用核苷类似物抗病毒治疗，如病情尚稳定，尽可能在移植前达到血清病毒低于检出水平。

（三）移植肝再感染

过去HB肝病肝移植由于很高的再感率，感染后病变迅速进展而须再移植、甚至死亡，因而不包括在肝移植的适应证中。20世纪90年代初用大剂量HBIG长期预防后，再感染率仍高达60%；90年代后联合应用HBIG和拉米夫定（LMV），LMV耐药变异可用阿德福韦酯（ADV dip）“补救”，再感染率已降低至10%，移植生存率可与其他肝病相比拟，从此才将HB相关肝病视为肝移植的适应证。

1.再感染的发生和表现

（1）再感染的发生：HBV再感染的高危性与移植前的病毒负荷直接相关，移植前有病毒活跃复制的慢性肝病，几乎难以幸免再感染。无肝时如尚有病毒血症，移植肝可即时被感染。移植时血清病毒（－）的病例感染来源为血液单个核细胞或其他肝外感染部位。

暴发性病毒性肝炎病人有强烈的免疫应答，可抑制HBV复制，病毒水平常很低，移植肝较少再感染。

合并HDV感染的慢性肝衰竭病人，HBV被HDV所抑制，较少发生移植肝HBV再感染，但较常发生单一HDV再感染。极大多数再感染发生在移植后的3年内。

免疫抑制药物：移植肝抗排斥应用多种大剂量免疫抑制药物，在强烈免疫抑制下会促使肝外潜伏的HBV再现。与病毒复制最相关的是糖皮质激素。HBV基因组包含1个调节转录的糖皮质激素应答元件，皮质激素经此元件刺激增强子Enh1，从而增强病毒复制。糖皮质激素可使移植肝有更多肝细胞感染病毒，有更大量的病毒负荷。因而要尽可能应用较小剂量的糖皮质激素。环孢素和他克莫司（FK506、他克罗姆）在培养细胞和临床应用中未发现增强病毒复制效应，但在暴发性乙型肝炎时抑制T细胞应答，使感染慢性化。

（2）再感染的表现：移植肝再感染的依据是检出血清HBsAg和HBV-DNA。移植肝再感染后肝炎复发一般经3个月的潜伏期，潜伏期中HBsAg（－）或弱阳性。因免疫抑制的应用，急性肝炎发病的临床过程较轻。ALT升高的幅度小。HBsAg原已阴性者阳转，原已阳性者滴度增高。症状可在6个月内恢复，但病毒常继续复制，HBsAg保持高滴度，HBeAg常阳性。如发生AHB，有些病例可引起急性排斥。移植肝的复发性乙型肝炎常慢性化，因免疫抑制，慢性肝炎临床表现常较轻，但极大多数病例都会发生比移植前更严重病变，最具特征性的是纤维化淤胆性肝炎，发生率不很高，却很严重。纤维化病变发展常较快速，1～2年内可致肝硬化和肝衰竭。

慢性肝炎过程中可发生慢性排斥。移植肝一旦发生HBV再感染，3年生存率仅有半数。

2.再感染的防治

（1）乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）：HBIg阻断来自肝外的病毒侵入，从而保护移植肝的再感染。保护效率是剂量依赖的。

HBsAg（＋）病例仅用大剂量HBIg，即使维持血清HBsAb水平＞100U／L，再感染仍较高：肝硬化病人再感染67%、混合感染HDV者40%，急性重型肝炎病例为17%。

HBIg注射后的药动学研究表明，HBsAb的半减期因基础HBeAg和HBV-DNA状态而有很大差异，移植前HBeAg（＋）的病例尤其容易病毒复现。HBeAg（＋）病人移植即时血清HBsAb水平需＞500U／L，此后3个月内需＞100U／L。即使给予这一剂量，在HBeAg（＋）或HBV-DNA高水平的病人仍有20%～50%再感染。

（2）核苷（酸）类似物：等待供肝期间用LMV可能稳定失代偿肝病的病情，移植后继续用LMV可预防移植肝再感染。LMV为HBV肝病的肝移植开始了一个新的时期，LMV耐药变异后一般以阿德福韦酯或替诺福韦酯作为“补救”治疗。恩替卡韦（ETV）有更强的抑制病毒活性、更低的耐药变异，可代替LMV。多种核苷（酸）类似物将陆续进入临床，合理的治疗方案可能基本解决耐药变异。

治疗剂量的阿德福韦酯有很轻的肾毒性，肝移植病人可能有潜在的肾损伤，对此较敏感。单一阿德福韦酯能否作为一线治疗有待评价。ETV0.5mg／d是迄今临床应用的抗病毒活性最强的核苷（酸）类似物，有更低的耐药变异率，肝移植病人可较长时间应用预防再感染，可能会进一步降低再感染率。但已有LMV／YMDD变异的病例中继用ETV少数也能耐药，增加剂量至1.0mg／d效应也显著降低。替诺福韦酯300mg／d也可作为LMV耐药的“补救”治疗，有比阿德福韦酯更强的抗变异毒株活性，也不降低肌酐清除率。

（3）核苷（酸）类似物与HBIg联合：单用HBIg有较高的再感染率，单用LMV　1年后的再感染率也有25%～30%，联合应用2药后移植肝HBV感染率已由42%降低到8%，生存率也有相应提高。

HBIg与核苷（酸）类似物联合应用，HBIg的剂量和疗程应有不同的方案。亚太地区肝病学专家推荐小剂量方案：第1周400～800U，每日1次，肌注，然后每周1次，1个月，以后每2周或4周1次，2～6个月，最后每月1次，长期维持。定时检测血清HBsAb水平，有助于校正HBIg剂量。新的核苷（酸）类似物抗病毒活性更加提高，耐药变异率明显降低，HBIg的疗程可能缩短。

（四）肝移植并发症

1.移植结果的预期因素

（1）移植前的参数：肝病较重才选择肝移植，移植病人大多PT延长5s以上、血清Alb＜30g／L和有难治性腹水。然而，营养状况差、Child／C级、肌酐水平高和凝血机制重度异常，这些移植前的参数是移植不良结果的决定因素。

（2）供体肝的生活质量：供体肝细胞的活性水平是移植结果的另一决定因素。过去我国移植肝长期存活率较低，原因之一是供体肝的缺血时间长而肝细胞活性低。重度脂肪变的供肝有早期移植失败的高危性；隐匿性HBV感染的供肝则可能后期移植失败。

2.并发症　肝移植的并发症不少是内科问题，见表8-12。

表8-12　肝移植的合并症

CMV.巨细胞病毒；EBV.EB病毒；HCV.丙型肝炎病毒

移植后病变可分为获得性和再发性。获得性病变有：①继发于冷、热缺血和淤胆；②急性或慢性排斥；③机会性感染（CMV、EBV、疱疹病毒和腺病）；④药物毒性。在免疫抑制药保护下赖以存活的异体肝脏可以因肝炎病毒再感染而肝炎再发，其临床过程和结局与自体肝脏完全不同。

（1）初期并发症：初期移植肝无功能第1～2日较常见，发生2周内有5%～18%；多脏器功能衰竭发生在3～12d以后；排斥在5～10d以后。三者的临床表现近似：肝大、疼痛、黄疸加深，发热和白细胞增加。初期移植肝无功能可有多种原因，如供肝的离体缺血时间和保存，也与手术操作有关。肝移植手术复杂，创伤严重，术中和术后易发生休克、感染，可能微循环血流不足，进一步引起全身血流动力学障碍，导致多脏器功能衰竭。

虽然肝脏较能耐受免疫攻击，但仍可有急性排斥。发生率10%～38%，大多数在10d内，也可能在术后3个月内。发热、嗜睡、肝区疼痛、黄疸加深、胆汁量少且稀薄，血象白细胞增高、肝酶升高、PT延长。

确诊依据肝组织学：汇管区炎细胞浸润、小胆管损害、小叶间门静脉／中央静脉血管内皮炎。需增加免疫抑制药剂量、或大剂量糖皮质激素冲击治疗。

发生初期移植肝无功能、肝动脉血栓形成、胆管损害和急性排斥的病例，20%～25%需再次移植。

（2）感染：免疫抑制可引起常见病原的急性感染，超50%的病例会有1种感染：包括肺炎、创口感染、肝脓肿和胆道感染。CMV肝炎、EBV肝炎对移植是特征性的。

①CMV肝炎：来自输血、供肝或宿主感染被激活，最重要的高危因素是供者抗CMV（＋）。很常见，30%病情较重，影响肝移植的生存率。移植后5～12周发病，发病后28～38d病情极期，肝炎可持续数月，在大剂量免疫抑制药治疗的病例甚至可持续数年。临床表现单核细胞增多症，肝炎、发热、ALT升高；重症病例有肺炎，慢性病例可有淤胆性肝炎。肝组织见多核和单核细胞聚集，胞核内有包涵体；单克隆CMV抗体免疫组化法可显示肝细胞阳性染色。

更昔洛韦（gancic lovir）用于常规预防。尽可能减少免疫抑制药用量。

②EBV肝炎：最常见于小儿移植再感染，24周后发病。临床表现单核细胞增多症，肝炎、发热；小儿有淋巴腺增殖病。偶有黄疸。老年可发生暴发性肝炎。血清转氨酶升高，1／3病例轻度BiL和ALP升高，IgM抗EBV核壳抗体滴度升高可以确诊。肝组织学见汇管区和血窦大量单个核细胞浸润，近似白血病。实质点灶性坏死，肝组织结构完整。

可用阿昔洛韦（acyclovir）或更昔洛韦治疗。

3.慢性排斥　慢性排斥常无明显临床症状，表现为肝功能渐进性减退（慢性移植肝失功能），直至肝衰竭。肝组织学典型特征是小胆管缺失和闭塞性动脉内膜炎。

增强免疫抑制未能控制病情恶化者需再次移植。

4.关于肝活体组织检查　临床表现常非特异。肝酶试验未必能反映移植肝的病变：ALT正常的病例，其肝组织未必正常；ALT异常病例的肝组织也未必异常。移植排斥的血清学参数并不特异，很少能提示肝内病变的性质及其程度。因而，肝活体组织学对移植肝病变的诊断有重要性。

有的移植中心定期常规肝穿刺检查在移植当日、移植后3个月、此后5年中每年1次。有的中心只在肝酶异常时检查，不同时间检查结果不同是（表8-13）。移植对供肝的检查为了解有无脂肪肝或肝纤维化、冷缺血或热缺血的肝损伤，后者病变包括淤胆、肝细胞坏死和中性粒细胞浸润。

表8-13　肝移植肝活体组织的主要病变

急性排斥限定为：汇管区炎症浸润；胆管损伤；内皮细胞炎。至少有其中2条。

慢性排斥由于闭塞性小动脉病变，但只能在再移植取出病灶时检出，在体肝脏可检出胆小管缺失有或无小叶中心坏死。

5.免疫抑制药应用问题　免疫抑制药的正确应用，移植科医生有较多经验，内科医生可以根据内科问题与移植医生商讨。

基础方案可选环孢素＋硫唑嘌呤＋糖皮质激素、或他克莫司＋糖皮质激素，在他克莫司方案中加硫唑嘌呤并不减少排斥反应。

为降低再感染发生率，一是避免应用T细胞抗体OKT3；二是尽可能少用糖皮质激素。在HB肝病的肝移植中，糖皮质激素不能不用，但用量要谨慎，疗程要缩短。他克莫司比环孢素较能达到这一要求。

吗替麦考酚酯（mofetil mycophenolate，骁悉）与硫唑嘌呤同属抗代谢类药物，但其抑制免疫作用更强，在上述基础方案中，以吗替麦考酚酯取代硫唑嘌呤，显著降低排斥反应的发生率，而且可减少糖皮质激素用量。

当前移植排斥率已降低，与免疫抑制相关的并发症显得更突出，如感染、HBV再感染和肿瘤复发，免疫抑制药方案很需要经验和磋商。

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