血液净化的抗凝方案

血液净化作为一种体外循环技术，大多数情况下需要抗凝治疗。血液净化抗凝治疗的目的在于：①维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施；②避免体外循环凝血而引起的血液丢失；③预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；④防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血液净化的生物相容性。因此，合理选择血液透析的抗凝治疗方案，是提高血液透析治疗质量的重要环节。

【患者凝血状态的评估】

血液净化实施前正确评估患者的凝血状态，是制定合理抗凝方案的基础。

1.评估患者临床上有无出血性疾病的发生和风险。

2.评估患者临床上有无血栓栓塞性疾病的发生和风险。

3.血液净化治疗前应根据医疗单位的条件检测凝血指标，如血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值（INR）及血浆D-双聚体等，正确分析患者的凝血状态。由于目前最常用的血液净化抗凝剂是普通肝素或低分子肝素，因此有条件的单位推荐检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ活性，以明确是否适合应用普通肝素或低分子肝素。

【抗凝药物的选择原则】

临床上应用于血液净化的抗凝药物主要包括：①肝素和低分子肝素，用于增强血浆抗凝血酶Ⅲ活性；②阿加曲班等直接抑制凝血酶活性；③枸橼酸钠螯合血液中钙离子而阻断凝血反应；④抗血小板药物。在某些情况下也可以选择无抗凝药的透析方式。

1.对于临床上没有出血性疾病的发生和风险，没有显著的脂代谢和骨代谢的异常，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高的患者，推荐选择普通肝素作为抗凝药物。

2.对于临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板数量基本正常，但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险的患者，推荐选择低分子肝素作为抗凝药物。

3.对于临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者，推荐选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物，或采用无抗凝药的方式实施血液净化治疗。

4.对于以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗。

5.对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D－双聚体水平升高、血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗。

6.合并肝素诱发的血小板减少症，或先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下的患者，推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物。此时不宜选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药。

【抗凝】

1.普通肝素

（1）血液透析：一般首剂量0.3～0.5mg／kg，追加剂量5～10mg／h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注，后者常用；血液透析结束前30～60min停止追加。应依据患者的凝血状态个体化调整剂量。

（2）血液灌流、血浆吸附或血浆置换：一般首剂量0.5～1.0mg／kg，追加剂量10～20mg／h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注，后者常用；预期结束前30min停止追加。实施前给予4mg／dl的肝素生理盐水预冲、保留灌注20min后，再给予生理盐水500ml冲洗，有助于增强抗凝效果。抗凝药物的剂量应依据患者的凝血状态个体化调整。

（3）持续性肾脏替代（CRRT）：采用前稀释的患者，一般首剂量15～20mg，追加剂量5～10mg／h，静脉注射；采用后稀释的患者，一般首剂量20～30mg，追加剂量8～15mg／h，静脉注射；治疗结束前30～60min停止追加。抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整；治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。

2.低分子肝素　一般给予60～80U／kg静脉注射。血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者无需追加剂量；CRRT患者可每4～6h给予30～40U／kg静脉注射，治疗时间越长，给与的追加剂量应逐渐减少。有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Ⅹa活性，根据测定结果调整剂量。

3.枸橼酸钠　一般给予4%枸橼酸钠180ml／h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol／L；在静脉端给予0.056mmol／L氯化钙生理盐水液（10%氯化钙80ml加入1　000ml生理盐水中）40ml／h，控制患者体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol／L；直至血液净化治疗结束。但临床应用时应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和氯化钙生理盐水液的输入速度。

4.阿加曲班　血液透析患者一般首剂量250μg／kg，追加剂量2μg／（kg· min），或2μg／（kg·min）持续滤器前给药；CRRT患者给予1～2μg／（kg·min）持续滤器前给药；血液净化治疗结束前20～30min停止追加。应依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测，调整剂量。

5.无抗凝药　血液净化实施前给予4mg／dl的肝素生理盐水预冲、保留灌注20min后，再给予生理盐水500ml冲洗；血液净化治疗过程每30～60min，给予100～200ml生理盐水冲洗管路和滤器。

【并发症及其处理】

1.抗凝不足引起的并发症　主要包括：①透析器和管路凝血；②透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。

（1）常见原因：①因患者存在出血倾向而没有应用抗凝药；②透析过程中抗凝药剂量不足；③患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏，而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物。

（2）处理：①对于合并出血或出血高危风险的患者，有条件的单位应尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物；采用无抗凝药时应加强滤器和管路的监测，加强生理盐水的冲洗。②推荐血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估，并监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化，确立个体化的抗凝治疗方案。③有条件的单位应在血液净化治疗前检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ的活性，当患者血浆抗凝血酶Ⅲ小于50%时，应补充血浆抗凝血酶Ⅲ制剂或新鲜血浆后，再给予肝素或低分子肝素；或选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物。④发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗。

2.出血　主要原因是抗凝药选择不合理以及抗凝药剂量过大。对于发生出血的患者，应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量；并针对不同的出血给予相应处理。

3.抗凝药本身的药物不良反应

（1）肝素诱发的血小板减少症（HIT）：因使用肝素类制剂而诱发的血小板减少并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象。HIT发病多在应用肝素类制剂开始后的1个月内，发病率0～1.2%；其中应用低分子肝素发生HIT的危险较低。

诊断：应用肝素类制剂治疗后5～10d内血小板下降50.0%以上或降至10万／μl以下，合并血栓栓塞性疾病（深静脉最常见）以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素5～7d后，血小板数可恢复至正常则更支持诊断。

治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。在HIT发生后100d内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。

（2）长期使用普通肝素和低分子肝素常见不良反应有高脂血症、骨质脱钙，此外合并尿毒症性心包炎患者有加重心包填塞的危险，但相对普通肝素而言，低分子肝素发生风险较低。

（3）枸橼酸钠主要不良反应为低钙或高钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒。治疗过程中密切监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠和氯化钙的输入速度以及采用无钙、无碱、无钠的前稀释液有助于减少不良反应的发生。合并严重高钠血症和代谢性碱中毒的患者，应改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成分，给予积极纠正。

【注意事项】

1.由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合并症的不同，患者间血液凝血状态差异较大；因此抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗。而对于某个患者来说，每次血液透析过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液透析过程都监测凝血状态，仅需要定期（1～3个月）评估。

2.无论肝素还是低分子肝素都需要体内抗凝血酶Ⅲ的存在才能发挥抗凝作用。各种原因（特别是存在大量蛋白尿、抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失）导致抗凝血酶Ⅲ缺乏、抗凝血酶Ⅲ活性低于50%的患者，肝素和低分子肝素的抗凝作用将明显降低。因此，临床上对于合并大量蛋白尿的患者，如果应用常规剂量的普通肝素或低分子肝素不能获得满意的抗凝效果，且适当增加剂量后仍不能得到满意抗凝效果时，不要一味地增加剂量，而应急诊检测血浆抗凝血酶Ⅲ活性以明确原因。

3.凝血反应为瀑布效应，凝血一旦启动将产生逐级放大效应。因此在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要。静脉注射低分子肝素，药物作用高峰时间为20～30min；因此选择低分子肝素作为抗凝药，推荐在血液净化治疗开始前20～30min静脉注射，以达到在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应的效果。

4.使用鱼精蛋白拮抗肝素或低分子肝素过量时应注意：①虽然鱼精蛋白的半衰期短于肝素，理论上鱼精蛋白与肝素剂量比为1.3∶1时才能达到完全拮抗；但是血液净化过程中滤器膜的吸附和滤过作用可部分清除肝素，而长时间血液净化治疗时肝素也会部分被体内代谢；因此，使用鱼精蛋白拮抗肝素的剂量不能按照血液净化治疗过程中使用的肝素总剂量1∶1计算。理论上应检测患者血液肝素浓度进行计算，一般临床上可按照血液净化治疗最后1h内肝素的使用剂量1∶1计算。②鱼精蛋白仅能与具有16～18个糖链以上的肝素结合，不能中和小分子量肝素的抗凝血因子Ⅹa的作用，仅能中和低分子肝素制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和较大分子量肝素的抗凝血因子Ⅹa的作用。鱼精蛋白可完全中和低分子肝素制剂引起的凝血时间延长作用，而只能中和25%～50%的抗凝血因子Ⅹa作用；因此应用鱼精蛋白拮抗低分子肝素引起的出血时，低分子肝素与鱼精蛋白的剂量比值为2∶1～4∶1。

5.枸橼酸钠抗凝治疗时，只有滤器中游离钙离子的浓度降至0.35mmol／L以下才具有抗凝作用；因此给予的枸橼酸钠剂量应充分，否则达不到抗凝作用。并且，血流量影响枸橼酸钠的有效剂量，应给予相应调整。

6.阿加曲班可以特异与凝血酶活性部位结合，阻断凝血酶作用；并且阿加曲班半衰期较短，因此选择合适剂量的阿加曲班可以达到滤器和管路的充分抗凝，而阿加曲班回输到患者体内后因血液循环的稀释和快速的代谢而失活，因此不影响血液透析过程中机体的凝血状态，发生出血的风险较小。但是，合并严重肝功能障碍的患者，阿加曲班的半衰期延长，不能达到利用其快速代谢的特点取得单纯体外抗凝的目的。因此，合并严重肝功能障碍的出血患者不宜应用阿加曲班作为抗凝药物。

7.肝素生理盐水预冲时吸附到滤器膜上的肝素也可以重新入血，影响患者的体内凝血状态。因此，肝素生理盐水的浓度不宜过大，且预冲、保留灌注后应给予生理盐水冲洗。

8.血浆部分活化凝血酶原时间（APTT）不能反映低分子肝素的有效抗凝作用，APTT延长提示低分子肝素应用剂量偏大，患者有出血风险，此时应适当减量。激活凝血时间（ACT）可用于普通肝素的监测和指导选择剂量，但并不适用于低分子肝素。

9.低分子肝素是普通肝素经酶解产生的分子量3　000～12　000D的混合物，滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除（特别是使用高通量滤器的情况下），而使其变成普通肝素。并且，与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥抗凝作用的低分子肝素并不能从滤器清除，滤器前给药不能达到单纯体外抗凝作用的效果。因此低分子肝素应直接静脉注入患者体内，而不宜从肝素泵追加剂量。