抗癌药物研发

据估计，从1990年至2008年，癌症的发病率和病死率增加了约25%，当前全世界的癌症病例已经超过1　200万，癌症已成为仅次于心血管病的第二大死亡原因，其中最致命的4种癌症分别为肺癌、胃癌、肝癌和直肠癌。

目前，有40%的抗癌药物来源于天然产物，其中植物来源的药物在治疗癌症方面发挥了重要的作用。临床上使用的植物源抗癌药可分为长春碱、鬼臼毒素、紫杉烷类和喜树碱4类。

分离于长春花的长春碱和长春新碱已经临床使用了近40年，其作用机制是通过特异地结合微管蛋白并使之解聚而阻断有丝分裂；鬼臼毒素分离于盾叶鬼臼，也可结合微管蛋白，在细胞周期的G2期通过可逆抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ使得DNA双链断裂，由于毒性太高，研究人员对其进行结构修饰获得了目前临床上使用的足叶乙苷；紫杉醇及其衍生物在内的紫杉烷类化合物也可与微管蛋白结合，但是并不干扰其组装或使之解聚，紫杉醇最初分离于短叶紫杉，早在20世纪90年代就已经获得了美国FDA的批准；喜树碱分离于喜树科植物喜树，最初由于具有抑制骨髓细胞的严重副作用而被放弃，但在发现其具有抑制DNA拓扑异构酶I的活性之后，又重新引起了研究人员的注意，它可以使DNA发生裂解并重新组装。

2002年，仅紫杉烷和喜树碱两种新药就占据了全球近1／3的抗癌药物市场，总价值超过27.5亿美元。截至2003年，美国国立癌症研究院已经对5　886种植物（分别代表2　582种，1　358属和288科）进行了样品采集、分类整理和活性成分的初步研究，其中多数来源于物种遗传多样性较高的热带雨林地区，在该筛选过程中由于采用了中空纤维分析技术而使筛选效率显著提高。经过多年努力，许多不同结构的生物活性成分被分离出来，如香豆素类化合物、葫芦素、黄酮类化合物、环烯醚单萜、木脂素类、柠檬苦素类、萘醌类和萜类化合物等，其中有许多正在进行进一步的研究。

紫杉醇

从植物中寻找强效抗癌成分的历史至少可以追溯到公元前1　500年关于纸沙草的研究，但真正对天然产物进行系统的科学研究却是从20世纪50年代才开始的。由于每年有数以万计的患者死于癌症，为了寻找更好的抗癌药物，以美国癌症研究所为首的一批科学家从1958年开始，历时30余年，耗资数百亿美元，筛选了植物的11万个提取物，从而产生了长春碱、长春新碱、秋水仙碱、美登木素、三尖杉酯等一系列具有代表性的抗癌药物。虽然人类对抗癌斗争已经取得阶段性胜利，但癌症依然是仅次于心脏病的第二大死因。经过一批批科学家的不懈努力，从红豆杉中提取得到的紫杉醇于1992年美国食品和药物管理局（FDA）批准通过临床实验证实，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等有特殊的疗效，被认为是目前抗癌药物中最有效的制剂，用于治疗其他抗癌药物无效的晚期卵巢癌。目前，已有英国、法国、日本、意大利、加拿大、瑞典、德国、挪威、瑞士、巴西、中国等40多个国家批准紫杉醇用于临床治疗。

1.紫杉醇的发现及历史　为了寻找安全有效的抗肿瘤新药，早在1958年美国国家癌症协会（NCI）就发起一项历时20余年的筛选315万多种植物提取物的计划。在计划实施的过程中，于1963年从太平洋红豆杉的皮中提取得到紫杉醇，1964年用细胞毒性试验证明了这一提取物的生物活性，1969年确定了紫杉醇为其中的活性成分，同年确定了该物质的化学结构。此后，美、日、法、德等国的药理学家和药物化学家进行了大量研究，1978年确定了紫杉醇的剂型，1979年报告紫杉醇的作用机制，1980年进行了给药规程化研究，1983－1987年完成Ⅰ期临床试验，1987－1989年完成Ⅱ期临床试验，1990年以后转入Ⅲ期临床试验。1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌。1992年，FDA共批准26个新分子产品，其中有6个是世界首次上市，紫杉醇是其中之一。

2.紫杉醇的来源　紫杉醇是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物。红豆杉是红豆杉科红豆杉属植物。

（1）我国红豆杉资源分布：红豆杉属植物为常绿乔木或灌木，分布于北半球温带至中亚热带地区，全世界共有11种，即欧洲红豆杉、短叶红豆杉、加拿大红豆杉、佛罗里达红豆杉、杂种紫杉、球果红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、云南红豆杉、中国红豆杉及南方红豆杉。我国有其中的4种，1变种，即西藏红豆杉、东北红豆杉、云南红豆杉、红豆杉和南方红豆杉。本属植物为北半球洲际分布的广布属，北温带至中亚热带均有分布。西藏红豆杉分布于我国西藏南部海拔2　500～3　000m山地，后向西北延伸至阿富汗，菲律宾也有分布。东北红豆杉分布于日本北部、朝鲜和我国吉林山地，过去常见于老爷岭、张广才岭和长白山区海拔500～1　000m山地，后因破坏严重，现仅见于长白山自然保护区内。云南红豆杉分布在云南西北部及西部（镇康、景东）、四川西南部与西藏东南部海拔2　000～3　500m山地。红豆杉是我国特有种，产于甘肃南部、陕西西南部、湖北西部、湖南东北部、广西北部和安徽南部黄山，常生于海拔1　000m或1　200m以上的高山上部。南方红豆杉则是中国分布最广的红豆杉，安徽南部、浙江、台湾、福建、江西、广东北部、广西北部及东北部、湖南、湖北西部、河南西部、陕西南部、甘肃南部、四川、贵州及云南东北部均有分布，生长于海拔1　000～1　200m以下的低山上或溪谷中。

（2）紫杉醇在植物中的分布：红豆杉属植物主要分布于北半球，目前对这11种植物都进行了比较深入的化学成分研究，它们都不同程度地含有紫杉醇及其类似物。其中以皮部的紫杉醇含量高（0.01%～0.03%），幼苗、根部次之，针叶、小枝、种子、心材含量较低。最近我国学者发现与红豆杉科相近缘的三尖杉科植物西双版纳粗榧中也含紫杉醇，但含量较低，在高山三尖杉、海南粗榧和罗汉松科植物大理罗汉松茎叶中发现了紫杉醇的类似物巴卡亭。周荣汉等发现我国特有植物白豆杉属白豆杉中含有紫杉醇及短叶醇。到目前为止，红豆杉科5个属中有4个属（红豆杉属、澳洲红豆杉属、白豆杉属及榧属）均有紫杉醇及其同系物。从化学分类的角度看，其余的穗花杉属也可能含有紫杉醇或类似物，该属植物仅3种，主要分布在我国。

3.紫杉醇药物的药理作用　紫杉醇是二萜类化合物，熔点213～216℃，具有高度亲脂性，不溶于水，是继阿霉素和顺铂后最热点的新抗癌药。紫杉醇在肿瘤的治疗药物中代表了一类新的、独特的抗微管药物。其抗癌机制与其他的抗癌药，如长春碱、长春花新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等不同，主要是通过促进极为稳定的微管聚集，并阻止微管正常的生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡，并抑制其组织的再生。紫杉醇的活性表现在两个方面：一是对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停在G2期和M期，直至死亡；二是抑制肿瘤细胞的迁移。由于其含疏水结构，故应以被动扩散的方式进入细胞。临床应用表明，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌等有效，尤其对耐常规药物的肿瘤取得了较好的疗效。最近的研究也表明，紫杉醇有显著的抗人肝癌活性。故有人认为紫杉醇的第一适应证是转移性卵巢癌，而第二适应证是难治性的转移性乳腺癌。此后，美国临床医学界陆续发现了紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途。其中包括与抗艾滋病药物合用可治疗卡波西肉瘤（一种艾滋病病人特有的恶性肿瘤），以及用于结肠癌、直肠癌、膀胱癌和乳腺癌等一系列棘手的肿瘤疾病。

4.我国红豆杉资源与紫杉醇研究进展

（1）红豆杉植物化学成分的研究：中国医学科学院陈未名等对云南红豆杉的化学成分进行了较详细的研究，从我国若干种红豆杉植物中分离鉴定了110个与紫杉醇结构类似的紫杉烷类化合物，其中36个为新化合物，但仍以紫杉醇抗癌活性最强。

（2）紫杉醇的分离提取：中国医学科学院药物所和有关制药厂合作，从红豆杉树皮中分离得到的紫杉醇再制成制剂“紫素”用于癌症的治疗。紫杉醇分离提取也逐渐以小枝条和针叶为原料进行，对保护我国红豆杉资源具有重要意义。

（3）细胞与组织培养：我国红豆杉组织培养研究，主要集中于愈伤组织诱导及外界条件对增加紫杉醇含量的影响等始发性工作。

（4）紫杉醇抗肿瘤研究：近年来我国也开展了紫杉醇治疗恶性肿瘤的研究，发现适当剂量的紫杉醇，单独使用或与其他药物联合使用，可以对卵巢癌、乳腺癌、睾丸胚胎癌、食管癌、肺癌等多种晚期癌症有一定的效果，有效率为16%～38%。这无疑为治疗晚期恶性肿瘤病人提供了一条有效的新途径。