抗老年痴呆药物研发

当前，由于人类寿命的延长，老年痴呆症已成为危害老年人生活和生命的第四大病魔，因而受到了国内外学者的关注，并成为20世纪90年代新药研究的重大课题。近年来，随着医药科学的迅速发展，对老年痴呆症预防和治疗新药的研究也有了新的进展。

老年痴呆症有很多类型，主要可分为脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、混合型和其他型等。老年人因脑血管障碍而致的脑细胞老化，使思考、运动等传递受阻引起的痴呆，称为脑血管性老年痴呆。

1906年德国神经病学家阿耳茨海默解剖患痴呆老人尸体的脑部，发现有的病人脑中出现两种异常病变：①脑神经细胞纤维有纠缠状况；②脑部出现老人斑。因系阿耳茨海默首先发现，所以这种痴呆称为阿耳茨海默型痴呆，又称阿耳茨海默病。根据统计资料，老年痴呆患者尸检中70%的脑实质和脑周围出现以上两种病变。阿耳茨海默氏病病因目前尚不十分清楚，有人在这类患者中观察到脑的胆碱能神经元丧失，认为是一种重要发病要素。

据报道，美国的老年痴呆患者近300万人，美国波士顿东区的一次调查表明，痴呆占该地区85岁以上人群的约50%。上海地区的一份调查显示，该地区55岁以上人群中，4.5%患者患严重痴呆，14.4%患有轻度痴呆。根据日本医学调查，日本患老年痴呆症类型的比例为脑血管性老年痴呆50%、阿耳茨海默型痴呆25%、混合型10%、其他型15%。

石杉碱甲

中药千层塔为石杉科石杉属植物蛇足石杉的全草。千层塔始载于《植物名实图考》，性味辛、苦、平，具有散瘀消肿、解毒、止痛的功效。中国民间治疗跌打损伤、毒蛇咬伤和烧烫伤。1975年上海及浙江精神病防治院应用千层塔煎剂及总碱片剂治疗精神分裂症过程中，发现患者出现不同程度胆碱能系统兴奋作用。1982年浙江医学科学院研究所与中国科学院上海药物研究所合作，在众多部位和单体中找到两个高活性抑制胆碱酯酶新生物碱——石杉碱甲和石杉碱乙。1985年石杉碱甲开始用于老年性痴呆治疗研究。由于石杉碱甲的作用持续时间长，不良反应少，具有提高记忆效率的功能，在治疗老年性痴呆症的过程中取得了显著疗效。

1.石杉碱甲的药理作用　石杉碱甲作为新型强效的乙酰胆碱酯酶抑制药，已经应用于临床治疗老年痴呆症。老年痴呆症病因十分复杂，但分析发现老年痴呆症的患者脑组织中乙酰胆碱含量明显减少，这是由于合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶活性降低，而分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶活性明显增加，造成了人脑中乙酰胆碱含量的减少，最终使系统神经递质缺损。因此采用胆碱酯酶抑制药进行替代疗法，以弥补脑内乙酰胆碱神经递质的缺损，成为目前治疗老年痴呆症的常用方法。石杉碱甲是真性胆碱酯酶专一性抑制药，对乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，而且毒性低，作用时间长，在国际上已被列为第二代胆碱酯酶抑制药。

从结构上分析，由于石杉碱甲是一种具有刚性三环骨架的分子，为了能够抑制乙酰胆碱酯酶的催化活性，石杉碱甲分子上的各个基团必须同时准确地与乙酰胆碱酯酶催化活性位上的关键氨基酸残基相结合才能抑制酶的活性。首先，石杉碱甲分子中吡啶酮环上的2个杂原子与乙酰胆碱酯酶活性位上的Tyr337和Phe338结合，产生定位作用使石杉碱甲得以准确地进入酶的活性位，同时，分子上的其他基团也与酶活性位上的其他氨基酸残基之间形成氢键，然后酶活性位凹沟迅速发生变化，开口合拢，不允许小至水分子的其他分子进入，同时在凹沟侧壁上形成新的道，以便酶活性位内部和外部环境进行水分子和离子的交换。最终由于乙酰胆碱酯酶的活性位无法与乙酰胆碱结合，酶的活性就被抑制。实验证明了石杉碱甲／乙酰胆碱酯酶复合物的热力学稳定性取决于酶催化活性位上氨基酸残基的种类和数量。为了提高石杉碱甲的酶活抑制效率，也可以通过衍生化方法对石杉碱甲分子上的化学基团进行化学修饰以提高石杉碱甲／乙酰胆碱酯酶复合物的稳定性。现已发现，经过化学修饰的一些化合物，如异香兰石杉碱甲（IVHA）等的药理作用就强于石杉碱甲。

2.石杉碱甲的天然来源　迄今已知可以作为石杉碱甲天然来源的植物包括石杉科石松属植物蛇足石杉、产于中国南部省份的石杉科植物华南马尾杉和石杉科植物华南马尾杉。

（1）蛇足石杉中的生物碱：蛇足石杉中含有多种生物碱，已发现属于石松生物碱包括石杉碱甲、蛇足石杉碱、石杉碱丙、石杉碱丁、6β－羟基石杉碱甲。在生物活性上，除了石杉碱丁有待研究外，其他生物碱都具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能，其中6β－羟基石杉碱甲对电鳐乙酰胆碱酯酶的抑制作用比石杉碱甲强约4倍，石杉碱丙的酶活抑制能力接近石杉碱甲，而蛇足石杉碱仅具有中等生物活性。由石杉提取出的其他类型石松生物碱还包括属于石杉碱乙和N-2甲基石杉碱乙、石杉碱戊和石杉碱己。1998年，从石杉正丁醇提取部分还分离得到了另一种水溶性的带草酰基石杉碱庚。其中，据报道已知具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的生物碱包括石杉碱乙和N-2甲基石杉碱乙。1994年在对提取石杉碱甲后的母液再层析过程中发现了一种在结构上独一无二的新品种，即二氮石松生物碱，它不属于已知的任何石松生物碱结构类型。最后，还首次从该植物中分离出了马尾杉碱N。

（2）华南马尾杉中的生物碱：华南马尾杉和石杉同属于石杉科植物，1970年经初步药理实验证明它具有胆碱酯酶保护作用。随后，在对其所含生物碱分离鉴定过程中发现一种新生物碱对真性胆碱酯酶有选择性抑制作用，将其命名为福定碱。后来证明，福定碱和石杉碱甲实际上是同一生物碱。另外，还从华南马尾杉中分得多种生物碱，其中福地明的结构与石杉碱乙相同，而马尾杉碱甲、马尾杉碱乙和马尾杉碱丙同属于石松生物碱，其中马尾杉碱丙是马尾杉碱甲的双分子化合物，另外还包括马尾杉碱N和马尾杉碱M等。

（3）藤石松中的生物碱：藤石松又名舒筋草，属于石杉科藤石松属植物，我国民间将其作为草药，用于治疗风湿性关节炎、慢性背痛和腿痛。在研究这种草药有效成分的过程中，确定了3种石松生物碱，分别是蛇足石杉碱、石杉碱丙和石杉碱丁。三者都属于石杉碱甲的衍生物，与石杉碱甲结构上的差异仅在于环外N位上所接化学基团不同。