恶性肿瘤细胞能量代谢的主要方式

肿瘤的病因十分复杂，总的概括起来，不外乎内因和外因。肿瘤的发生，往往是内、外因素协同所致。就同一类肿瘤而言，可由不同的因素或几种因素共同作用引起，而对某种因素来说，它可通过不同途径引起机体不同部位的肿瘤。

（一）外源性因素

一般认为外界环境中的致癌因素是肿瘤的主要病因。肿瘤发病率的绝对值随工业化程度的提高而升高，有的也有明显的地理分布。说明与环境逐渐被污染、致癌因素增多有关，这些因素包括物理、化学、生物等因素。

1.化学致癌因素　1775年，Pott首先发现扫烟囱工人阴囊癌发病率显著高于普通人群，继而发现烟灰、煤焦油的致癌作用。1914年，日本学者山极等用煤焦油反复涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌。至此，化学致癌因素渐被重视，现今已知，对人及动物有致癌作用的化学物质有1　000多种，与人类恶性肿瘤关系密切者达30多种。按其作用方式，化学致癌物质可分为3种：①直接致癌剂，如烷化剂，可直接与细胞内各种富含电子的成分相结合导致分子结构改变而致细胞癌变；②间接致癌剂，如多环芳香碳氢化合物、芳香胺、亚硝胺等，需经生物体内微粒体混合功能氧化酶系统转化，才具有高亲电子性能而致细胞突变；③促癌剂，如巴豆油、酚等，既不能直接致癌，也不能转化为致癌剂，仅能增强直接、间接致癌剂的致癌作用。化学致癌物质范围甚广，作用时间较短，一般来说所致肿瘤与所用剂量有关。

常见的化学致癌物质如下。

（1）多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3，4-苯并芘、l，2，5，6-苯并蒽等。3，4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，由有机物的燃烧产生。它存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年肺癌的发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外，据调查烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。

（2）致癌的芳香胺类：如乙萘胺、联苯胺等，与印染厂工人和橡胶厂工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品业中曾使用过的奶油黄（二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的染料）和猩红，在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝脏代谢。芳香胺的活化是在肝脏通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，后者与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。因膀胱葡萄糖苷酸水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

（3）亚硝胺类：其前驱物为亚硝酸盐及二级胺，广泛存在于自然界中，如肉类（主要为腌肉）、鱼类、蔬菜、谷物、烟草、水及土壤中，两者在人体和动物胃内的酸性环境中及某种细菌的作用下合成亚硝胺。我国林县食管癌高发区食物中发现多种亚硝胺类，如二乙基亚硝胺、甲基苄基亚硝胺和甲基苯基亚硝胺，其当地环境中的亚硝胺前身物比低发区高得多。亚硝胺的致癌特点如下。①致癌谱广泛，可使几乎所有实验动物发生肿瘤，这与其既溶于水又溶于脂类有关；②致癌性强，所需剂量小，如二甲基亚硝胺多次小剂量或一次大剂量（冲击量）均可致癌；③可通过胎盘影响子代；④诱发肿瘤的部位和组织学类型与亚硝胺类的化学结构有关，如对称型的亚硝胺常引起肝癌，不对称的亚硝胺常引起食管癌；⑤有的亚硝胺有明显的器官亲和性，对同一种动物，虽注入途径不同，也可引起相同的肿瘤。

（4）真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，其中黄曲霉毒素B1的致癌性最强，其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成为环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非的肝癌高发地区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区。对HBV感染与黄曲霉毒素B1的污染之间的关系解释为：黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此，HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。

（5）烷化剂：如K-羟丙酸、环氧化物、氮芥、芥子气。

（6）酰化剂：有些酰化剂应用于临床，例如抗癌药中的环磷酰胺既是抗癌药物又是很强的免疫抑制剂，用于抗肿瘤治疗和抗免疫治疗。由于它们可能诱发恶性肿瘤，应慎重适用。

（7）微量元素：如砷、铬、镍、镉等，前三者与肺癌发生有关，后者可致前列腺癌。此外，钼、硒的缺乏，亦可致肿瘤的发生。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关，因此彻底的治理环境污染、防治职业病对于减少癌症的发病极其重要。

2.物理致癌因素　在人类肿瘤病因学中远不如化学致癌因素重要，它主要导致皮肤癌和白血病。常见的物理致癌因素有电离辐射（X线、放射性同位素）、日光及紫外线、热辐射、创伤及异物植入（片状结构、石棉纤维）等，其中以电离辐射致癌作用较为明确，可能为改变了细胞的DNA结构或干扰了基因的调节功能所致，由于致癌因素明确，防护措施较易采取，故肿瘤发生率相对较低。但是，对长期接触X线及放射性元素的工作人员，还不能忽视其职业性肿瘤的发生。例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时，可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌，其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察，发现慢性粒细胞性白血病的发生率明显增高（照射后4～8年为发病高峰），甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高。

电离辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射相关的肿瘤的潜伏期较长，因此最终的肿瘤可能在辐射所损伤的细胞后代又受到其他环境因素（如化学致癌剂、病毒等）所致的附加突变之后才会出现。

动物实验和临床观察均证实，紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。

3.生物致癌因素　生物致癌因素中主要是病毒。近百年来有关病毒的致癌作用很受重视，而对细菌、真菌等微生物及寄生虫的致癌研究较少，其可能起的作用，也仅与间接的慢性刺激有关。

（1）病毒：自1908年Ellecman等用鸟白血病无细胞滤液诱发鸡白血病以来，肿瘤的病毒病因学受到很大重视。目前已知，动物的许多种良、恶性肿瘤可由病毒引起。已发现动物肿瘤病毒600多种，其中150多种在体外可使细胞转化。这些病毒中1／3为DNA病毒，2／3为RNA病毒。DNA病毒可分4个亚群，包括人乳头状瘤病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘病毒，每一个亚群病毒在适当的宿主内可引起一种或多种类型的肿瘤。RNA病毒根据其致病性质可分为3个亚群，包括急性肉瘤病毒、急性白血病病毒和慢性淋巴样白血病病毒；前两者于体内2～3周可诱发肉瘤及白血病，于体外可使成纤维细胞和（或）造血细胞转化；后者在体内4～12个月主要诱发B细胞性淋巴肉瘤，在体外不能使细胞转化。研究发现，它们是通过转导或插入突变这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并将宿主细胞发生转化的。

肿瘤病毒的传播在自然状态下主要靠生殖细胞或先天感染（即垂直感染），很少有直接接触传播；当然，在实验条件下，亦可由接种易感动物而传播。

人类某些恶性肿瘤如白血病、子宫颈癌等组织在电镜下可见肿瘤细胞内有“病毒颗粒”，有的肿瘤如鼻咽癌、子宫颈癌患者血清中有病毒特异性抗体。到目前为止，发现的与人类肿瘤关系比较密切的病毒有：乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）与原发性肝细胞癌的发生有关；人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒与子宫颈癌的发生有关；EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）与鼻咽癌及Burkitt淋巴瘤的发生有关；人类T细胞白血病／淋巴瘤病毒-1（human T-cell leukemia／lymphoma virus，HTLV-1）与人类T细胞白血病／淋巴瘤的发生有关。

（2）寄生虫：人们注意到，华支睾吸虫感染可使二级肝胆管上皮呈腺瘤样增生并进一步发展为胆管细胞癌。在埃及，由于埃及血吸虫的感染，继之膀胱癌的发生率可高达80%～100%，我国日本血吸虫病流行区，血吸虫卵与结肠炎症、息肉进而恶变也存在一定关系。这些事实使人们相信寄生虫的某些因素［化学性和（或）物理性］与某些器官的肿瘤发生有关。

（3）幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）：研究发现绝大多数的胃低度恶性B细胞性淋巴瘤伴有幽门螺杆菌的感染，且用抗生素治疗可使部分患者的淋巴瘤消退。其机制可能为幽门螺杆菌的感染刺激了T淋巴细胞的增生，T淋巴细胞分泌的淋巴因子又导致多克隆性的B细胞增生。近年研究显示，慢性胃炎、胃、十二肠溃疡的发生与幽门螺杆菌感染有关，尤其慢性胃炎伴幽门螺杆菌感染被认为是胃癌发生的主要危险因素。据报道，胃癌患者HP阳性率可达66.7%，HP感染可增加细胞的增殖活性，使癌基因激活及肿瘤抑制基因失活，从而诱发胃黏膜上皮细胞的癌变。

4.综合因素　男子包皮过长可致阴茎癌及配偶发生宫颈癌，宫颈外翻或撕裂者也易患宫颈癌。隐睾易发生精原细胞肿瘤。长期咀嚼槟榔可引起口腔癌等。这些可能为化学、物理等综合因素共同所致。

（二）内源性因素

周围环境中众多致癌因素在肿瘤的发生中固然重要，但不可忽视肿瘤发生的内在因素。在癌的高发区，接触同样的致癌因素，患癌的人最多也不过0.1%～0.2%。有些肿瘤如神经母细胞瘤、肾腺癌、绒癌、黑色素瘤等，虽未经任何治疗，偶可自行消退，说明机体的某些内在因素在肿瘤的发生、发展及消退中也具有重要的地位。这些内因如下。

1.遗传因素　自20世纪30年代起，人们已培养出200余种纯系动物，在严格控制外界条件下进行实验研究，证明了遗传因素在肿瘤发生中的作用。人类肿瘤研究表明，某些肿瘤有明显的家族遗传倾向，如家族性结肠腺瘤病、视网膜母细胞瘤、着色性干皮病等。然而，所遗传的只是对致瘤因子的易感性，尚需外因作用才能发生肿瘤。根据一些高癌家族系谱的分析，有以下几种不同情况。

（1）呈常染色体显性遗传的肿瘤：如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经母细胞瘤等。一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病Ⅰ型和Ⅱ型等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100%的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，有明显的家族史，以常染色体显性遗传的规律遗传。现在已知发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、p53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变。其特点为早年发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。

（2）呈常染色体隐性遗传的肿瘤：如患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。Li-Fraumeni综合征患者易发生肉瘤、白血病和乳腺癌等，都与累及p53基因有关。

（3）遗传因素与环境因素起协同作用的肿瘤：决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少常见肿瘤有家族聚集倾向，但环境致癌因素的作用更为重要，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

2.免疫因素　宿主免疫系统在肿瘤的发生中起非常重要的作用。机体对肿瘤的免疫反应，不外乎细胞免疫和体液免疫，且主要以细胞免疫为主。当体细胞癌变时，其表面抗原作用也发生改变，免疫系统此时可识别、杀伤或抑制其生长。实验表明，在肿瘤免疫中起杀灭肿瘤细胞作用的主要有4种细胞：①T淋巴细胞。其中T杀伤细胞尤为重要，当T细胞与肿瘤细胞接触并结合后可释放淋巴毒素和某些溶解酶，破坏肿瘤细胞膜而将其杀灭。②K细胞。为既非T淋巴细胞又非B淋巴细胞的一种特殊淋巴细胞系，具有Fc受体。当与特异性抗体直接接触时结合在肿瘤表面抗原上，从而对肿瘤细胞起杀伤作用，称为抗体依赖细胞介导细胞毒作用。③自然杀伤细胞（NK细胞）。此类淋巴细胞无需预先致敏，就可以直接杀伤肿瘤细胞。④巨噬细胞。为机体对抗肿瘤环节中的重要细胞。但其排斥肿瘤的机制尚不清楚，可能与致敏淋巴细胞释放的巨噬细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞活化因子、白细胞介素2（IL-2）和特异性巨噬细胞因子等有关。另外，体液免疫在破坏或溶解肿瘤细胞上也有一定作用。另一方面，瘤细胞亦可借免疫逃避、免疫选择、免疫促进等来保护自己，两者的消长对肿瘤的发生发展关系极大。这可解释为何先天性免疫缺陷疾病或免疫功能低下患者较易发生肿瘤。

3.种族、地理因素　人类不同种族中某种特殊类型肿瘤有易发性。如欧美国家肝癌比东方国家少见，但乳腺癌显著多于东方国家。鼻咽癌多见于我国广东及广东籍华侨，甚至他们的后裔鼻咽癌发病率也显著增高。犹太人妇女宫颈癌罕见，乌干达阴茎癌发生率甚高。以上资料似乎与种族有关，但必须认识到种族因素是受到气候、水质、土壤、风俗、习惯等环境因素的影响。

4.年龄因素　虽然肿瘤可见于任何年龄，但不同的年龄有不同的好发肿瘤。儿童好发急性白血病、视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤及肾母细胞瘤；青年人中肉瘤较多见；40岁以上的成人以癌肿为多见。至于老年人中癌肿发病率高的原因：一方面与致癌因素长期积累刺激有关；另一方面可能与免疫监视功能低下有关。

5.性别与激素因素　不同性别，某种类型肿瘤的发生率存在一定的差异，如生殖器官、胆囊、甲状腺肿瘤多见于女性，而肺、食管、胃、肝、鼻咽肿瘤多见于男性，这种性别差异部分可能与遗传、职业、环境及免疫状态有关，但主要与不同性别的激素关系密切。实验证明，激素紊乱（过高或过低）可致肿瘤发生，如乳腺癌的发生可能与雌激素过多有关，切除卵巢或用雄激素治疗可使乳腺癌缩小，前列腺癌用雌激素治疗可使癌肿生长受到抑制。此外，肿瘤的浸润和转移也与某些激素有一定关系，如腺垂体激素可以促进肿瘤的生长和转移，肾上腺皮质激素则抑制某些淋巴造血系统恶性肿瘤的生长和转移。