托拉噻米（）

【药理作用】

主要作用于髓袢升支粗段髓质部，特异性的与Cl－竞争Na＋-K＋-2Cl－共同转运系统的Cl－结合部位，抑制NaCl再吸收，肾髓质渗透压降低，管腔内渗透压增大，干扰尿的浓缩过程而发挥强大的利尿作用。

口服给药后1h内血清浓度达峰值（Cmax），静脉用药，10min即可起效，代谢产物M1和M5的达峰时间为1～2h；半衰期为3.8h，作用持续时间为5～8h。血浆结合率＞99%。本品经肝肾双通道代谢：80%经肝代谢，20%以原形在肾排泄。

利尿过多可致水电解质紊乱、低血容量、低钾血症、低氯血症及低钾低氯性碱中毒。有高尿酸血症史者易诱发痛风发作。小鼠静脉注射本品的LD50为487.2～506.8mg／kg。

【诊断要点】

●有长期用药或大量误服史；有磺胺药过敏史，用药后产生超敏反应。

●临床表现症状主要有

（1）常见的反应包括：头晕、头痛、恶心、虚弱、呕吐、高血糖、排尿过度、低钾、严重口干、低血容量、阳萎、食管出血、消化不良。

（2）严重的反应包括：房颤、胸痛、腹泻、洋地黄中毒、胃肠出血、高血糖、高尿酸血症、低血钾、低血压、低血容量、血栓形成、疹子、直肠出血、晕厥和心动过速。

●实验室检查：该药理化鉴别试验阳性。血钾降低、血氯降低、代谢性碱中毒、高尿酸血症。

【急救措施】

●立即停用本药。

●排出毒物：催吐、洗胃、导泻。

●纠正水电解质紊乱：注意补钾，根据临床表现及实验室检验结果进行调整。

●低钾血症：一般采用口服钾，成人剂量为10%氯化钾30～40ml／d（每克氯化钾含钾13.4mmol）。氯化钾口服易有胃肠道反应，可用枸橼酸钾为佳（1g枸橼酸钾含钾4.5mmol）。在不能口服或缺钾严重的病人，可静脉输注氯化钾。常用浓度为5%葡萄糖液1.0L中加入15%氯化钾10～20ml，每克氯化钾必须均匀滴注30～40min，不可静脉推注。补钾量视病情而定。

补钾注意点：①尿量必须在30ml／h以上时，方考虑补钾，否则可引起血钾过高。②伴有酸中毒、血氯过高或肝损害者，可考虑应用谷氨酸钾，每支6.3g含钾34mmol，可加入0.5L葡萄糖液内静脉滴注。③静脉滴注的氯化钾浓度太高可刺激静脉引起疼痛，甚至静脉痉挛和血栓形成。④切忌滴注过快，血清钾浓度突然增高可导致心搏骤停。⑤K＋进入细胞内的速度很慢，约15h才达到细胞内、外平衡，而在细胞功能不全如缺氧、酸中毒等情况下，钾的平衡时间更长，约需1周或更长，所以纠正缺钾需历时数日，勿操之过急或中途停止补给。⑥缺钾同时有低血钙时，应注意补钙，因为低血钙症状往往被低血钾所掩盖，低血钾纠正后，可出现低血钙性搐搦。⑦短期内大量补钾或长期补钾时，需定期观察，测定血清钾及心电图以免发生高血钾。

高尿酸血症：仅有血尿酸增高而无痛风发作可减量应用，同时应用降低血尿酸药物。根据患者肾功能及24h尿酸排出量，每日排出尿酸量低于600mg及肾功能良好者，用排尿酸药。肾功能减退及每日排出尿酸量高于600mg者，选用抑制尿酸合成药；在血尿酸增高明显及痛风石大量沉积的病人，可二者合用。①丙磺舒（羧苯磺胺）：为排尿酸药。初用0.25g，每日2次，2周内增至0.5g，每日3次，最大剂量每日不超过2g。②磺吡酮：为排尿酸药。自小剂量开始，50mg每日2次，渐增至100mg每日3次，每日最大剂量为600mg。③苯溴马隆：为排尿酸药，每日1次25～100mg。④别嘌醇：为抑制尿酸合成药。每次100mg，每日3次，可增至200mg，每日3次。

●出现超敏反应时，可给予抗组胺药，或糖皮质激素。

没有数据表明一些生理的手段如调整尿液的pH值可促进本品及其代谢物的消除。血液透析无法清除本品。

【特别提示】

●注意药物相互作用

（1）原发性高血压患者将本品与β受体阻滞药、血管紧张素转换酶（ACE）抑制药及钙离子通道阻滞药合用。充血性心力衰竭患者将本品可与洋地黄毒苷、ACE抑制药和硝酸酯盐类合用，均未发现新的或预料之外的不良反应。

（2）本品对格列本脲、华法林与血浆蛋白的结合率，对苯丙香豆素（相关的香豆素衍生物）的抗凝血作用无影响，对卡维地洛（血管扩张药，β受体阻滞药）的药动学无影响。健康志愿者将本品与螺内酯合用，后者的肾清除率下降，AUC值增加，但临床经验表明无须调整两药的剂量。

（3）由于水杨酸类药物与本品竞争肾小管分泌，所以在与本品全用后，水杨酸高剂量组可观察到水杨酸毒性。尽管未对本品与非甾体抗炎药相互作用进行研究，但上述药物与呋塞米合用后偶尔可导致肾功能障碍。

（4）与许多利尿药一样，吲哚美辛会部分地抑制本品的促尿钠排泄作用。在限制钠摄取（50mmol／d）的患者中可观察到上述现象，但在钠摄正常（150mmol／d）的患者中未观察到此现象。

（5）西咪替丁和螺内酯对本品的药动学及利尿作用均无影响。同时服用地高辛使本品的AUC值增加50%，但勿需调整本品的剂量。

（6）未对全用本品和考来烯胺的人体药物相互作用进行过研究，但在动物试验中，考来烯胺使口服本品的吸收率下降，不推荐两药合用。

（7）同时服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量减少，使本品的利尿作用下降。

（8）已知其他利尿药可降低锂的肾清除率，使发生锂毒性的风险增加，所以两类药物合用必须慎重。未对本品与锂合用后的药物相互作用进行过研究。

（9）其他利尿药可增加氨基苷类抗生素和依他尼酸的潜在耳毒性，尤其是肾损伤患者情况更为严重，未对本品与上述药物的相互作用进行过研究。

●注意事项

（1）由于体液和电解质平衡突然改变可能导致肝性脑病，有肝硬化和腹水肝病患者慎用本品。此类患者最好在医院开始使用本品（或其他任何利尿药）。为了防止低钾血症和代谢性碱中毒，最好与醛固酮拮抗或排钾量小的药物一起合用本品。

（2）耳毒性：快速静脉注射其他髓袢利尿药或口服本品后曾观察到耳鸣和听力下降（通常可恢复），不能肯定这些不良反应与本品有关。在动物试验中，托拉塞米在极高的血浆浓度下可观察到耳毒性。静脉注射时，应缓慢注射，时间在2min以上，单次用药的剂量不能超过200mg。

（3）体液量和电解质耗损：使用利尿药的患者可观察到电解质失衡、血容量不足或肾前性氮血症，可能会造成以下1种或1种以上的症状：口干、口渴、虚弱、嗜睡、瞌睡、不安、肌肉痛或痉挛、乏力、低血压、少尿、心动过速、恶心、呕吐。过度利尿作用可能引起脱水、体液量减少、形成血栓或栓塞（特别是老年患者）。产生体液和电解质失衡、血容量不足、肾前性氮血症的患者，实验室检查可观察到血钠升高或降低、血氯升高或降低、血钾升高或降低、酸碱水平异常，血尿素氮增加。若有上述症状，须停用本品直至恢复。在低剂量下重新服用本品。

（4）对美国进行的对照试验中，高血压患者服用本品（5～10mg／d）6周后，血钾平均大约下降0.1mmol／L。在治疗过程中的任何时间，试验组血钾低于3.5mmol／L的患者百分率（1.5%）基本与安慰药组（3%）相近。服药1年后，患者的平均血钾水平未发生进一步的变化。充血性心力衰竭患者、肝硬化患者或肾病患者服用本品剂量高于在美国降压试验中的剂量时，剂量依赖性的低钾血症的发生率较高。

心血管病患者，特别是使用洋地黄毒苷的患者，利尿药诱发的低钾血症引发心律失常的一个风险因素。肝硬化患者、快速给予利尿药的患者、电解质摄取量不足的患者、同时使用皮质激素类药物或促肾上腺皮质激素类药物的患者发生低钾血症的风险最大。

使用托拉塞米的患者需定期监测血钾及其他电解质，包括钙和镁。

（5）在对高血压患者的长期试验中，试验组患者的血红蛋白、血细胞压积及红细胞数轻度减少，白细胞数、血小板数及血清碱性磷酸酶轻度增加。尽管有显著的统计学差异，但这些变化在医学上不具有重要意义。除碱性磷酸酶外，在对其他酐酶的试验中均未观察到有显著变化趋势。

（6）用药期间应定期检查：①电解质；②肾功能；③血尿酸；④血糖；⑤血脂。

（7）下列情况应禁用：对本药或磺脲类过敏、无尿、严重排尿困难、低血压、低血容量、低钾或低钠血症、肝性脑病前期或肝性脑病。

（8）下列情况应慎用：贫血、糖尿病、痛风或高尿酸血症、高尿酸血症、有胰腺炎病史、肝疾病、严重肾疾病。

依他尼酸中毒要揽

（续　表）