磺脲类降糖药

时间：2023-04-13 理论教育版权反馈

【摘要】：磺脲类口服降糖药是治疗2型糖尿病的常用药物。目前已发展至第三代：第一代主要包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲等；第二代主要包括格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列吡嗪；第三代磺脲类口服降糖药格列美脲已应用于临床。

磺脲类口服降糖药是治疗2型糖尿病的常用药物。目前已发展至第三代：第一代主要包括甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）和氯磺丙脲（chlorpropamide）等；第二代主要包括格列本脲（glibenclamide，优降糖）、格列齐特（gliclazide，达美康）、格列波脲（glibornuide，克糖利）、格列喹酮（gliguidone，糖适平）、格列吡嗪（glipizide，美吡达）；第三代磺脲类口服降糖药格列美脲（glimepiride，亚莫利）已应用于临床。

【药理作用】

磺脲类降糖药的降糖作用主要包括两种作用机制：

●胰腺内作用机制：促使B细胞ATP依赖的钾离子通道（K＋）关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP）均可通过此机制刺激胰腺S细胞释放胰岛素J。包括以下两条途径：

（1）依赖ATP敏感的钾离子通道（K＋）的途径：磺脲类药物通过特异性结合于B细胞膜上的SUR，使钾通道关闭，细胞内的K＋外流受阻，因而胞内K＋升高，从而细胞膜去极化，从而触发L-型电压依赖的Ca2＋通道开放，细胞外Ca2＋内流增加，使胞浆内Ca2＋“浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由钙调蛋白依赖的蛋白激酶（CaMK）介导。

（2）不依赖K＋通道的途径：分泌颗粒内pH值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的V-型质子泵（V-H＋ATPase）负责将H＋泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需要颗粒膜上的CIC-3氯离子通道同时将Cl－转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上相对分子质量为65　000的受体蛋白（gSUR）结合后，引起与之偶联的CIC-3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的V-H＋-ATPase协同作用，分别将细胞浆中的Cl－和H＋转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。

●胰外作用机制：磺脲类药物除对B细胞具有直接刺激作用外，还可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用。

口服后2～6h可达峰浓度，作用可持续4～24h。

口服过量磺脲类药物可致低血糖症，氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾排泄，因此，在老年患者中，尤其是合并有肾功能减退患者中，常可引起严重而持久的低血糖反应。

服用中毒剂量后，尚可损害胃、肠、肝、肾、造血系统及内分泌腺。

【诊断要点】

●有服用或误服大量磺脲类降糖药史。

●临床表现

（1）低血糖症状：出汗、心悸、乏力、颤抖、心率加快、紧张、焦虑、面色苍白、饥饿、肢凉震颤、血压升高等自主神经过度兴奋症状；精神不振、头晕、思维迟钝、视物不清、步态不稳、幻觉、躁动、行为怪癖、舞蹈样动作、肌张力增高性痉挛、昏迷等神经缺糖症状。

（2）消化系统症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常，可引起消化性溃疡。

（3）超敏反应：白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、各型红细胞增多等血液系统改变；麻疹样皮疹、斑丘疹、紫癜、结节性红斑、多形性红斑，严重者可出现剥脱性皮炎等皮肤改变；部分病人可发生过敏性血管炎、肺部嗜酸性粒细胞浸润、畏寒、发热等。

（4）可发生甲状腺功能减退症、低血钾、急性肾病综合征。

●实验室检查：该药理化鉴别试验阳性。

【急救措施】

●误服大剂量本品的患者，应尽快催吐、洗胃和导泻。一般毒性反应，则减量或停药。

●低血糖的处理：

（1）如病人神志清楚，轻症者可进食高糖类类食品或饮糖水或口服葡萄糖10～20g。

（2）当症状严重或病人不能口服葡萄糖时，应静脉推注50%葡萄糖50～100ml，继而10%葡萄糖持续静脉滴注（可能需要20%或30%葡萄糖）。开始10%葡萄糖静脉滴注几分钟后应用血糖仪监测血糖，以后要反复多次测血糖，调整静脉滴注速率以维持正常血糖水平。对有中枢神经系统症状的儿童，开始治疗用10%葡萄糖，以每分钟3～5mg／kg速率静脉滴注，根据血糖水平调整滴速，保持血糖水平正常。一般而言，儿科医生不主张对婴儿或儿童用50%葡萄糖静脉推注或用＞10%葡萄糖静脉滴注，因为这样可引起渗透压改变，在某些病人中可诱发明显高血糖症及强烈兴奋胰岛素分泌。

（3）对口服葡萄糖疗效不好而静推葡萄糖有困难的严重低血糖症，可采用胰高血糖素治疗。对急症治疗很有效，胰高血糖素是粉剂，须用稀释剂稀释。成人常用剂量是0.5～1U，皮下，肌内或静脉注射；儿童为0.025～0.1mg／kg（最大剂量1mg）。若胰高血糖有效，低血糖症的临床症状通常在10～25min内缓解。若病人对1U胰高血糖素在25min内无反应，再一次注射不可能有效，不主张第二次注射。主要不良反应是恶心，呕吐。胰高血糖素的疗效主要取决于肝糖原储存量，胰高血糖素对饥饿或长期低血糖病人几乎没有疗效。

（4）对严重低血糖出现昏迷抽搐者，若无肝损害，可皮下注射肾上腺素0.5mg，或可先用胰高血糖素0.5～1mg静注或皮下注射、肌内注射，继之静注静脉滴注葡萄糖液。

●有血液及严重皮肤病变，可用氢化可的松100～300mg或地塞米松5～10mg加入5%葡萄糖或生理盐水300～500ml内静脉滴注。

●适当补充钾盐，以维持体液及电解质平衡；必要时输血。

【特别提示】

●注意药物相互作用

（1）与水杨酸类、磺胺类、保泰松类、抗结核病药、四环素类、单胺氧化酶抑制药、β受体阻滞药、氯霉素、双香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本类药品作用。

（2）氯丙嗪、拟交感神经药、皮质激素类、甲状腺激素、口服避孕药和烟酸制药等可降低降血糖作用，本类药品可以减弱病人对乙醇的耐受力，而乙醇亦可能加强药物的降血糖作用。

●注意事项

（1）孕妇及哺乳期妇女不宜使用。

（2）严格掌握适应证及剂量。注意不同药物作用特点及强度。应从小剂量开始，逐渐增加，注意个体差异，老年人慎用作用强而长的磺脲类降糖药。

（3）糖尿病患者合并肾脏疾病，肾功能轻度异常时，尚可使用。但是当有严重肾功能不全时，则应改用胰岛素治疗为宜。

（4）治疗中若有不适，如低血糖、发热、皮疹、恶心等应从速就医。