病毒感染会引起出血吗

流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF）又称为肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），是由汉坦病毒感染人体后所引起的以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病。本病的基本病理变化为全身性、广泛性的毛细血管、小血管损伤，血浆外渗。临床上以发热、出血、低血压休克、肾损伤为主要特征，典型病例呈5期经过。

【病原学】

1.病毒结构和基因　汉坦病毒又称之为流行性出血热病毒（EHFV），属于布尼亚病毒科。该病毒为负性单链RNA病毒，呈圆形或者卵圆形，有双层胞膜，膜上有血凝素，能使鹅红细胞凝集。EHFV平均直径120nm。其基因RNA可分为大（L）、中（M）、小（S）3个片段。S基因片段编码核衣壳蛋白（NP）；M基因片段编码膜蛋白，这是一种糖蛋白，可分为G1和G2；L基因片段编码RNA聚合酶。

2.抗原抗体

（1）核衣壳蛋白：有较强的免疫原性，抗原决定簇较稳定，具有组特异性。宿主感染后核衣壳蛋白抗体出现最早，有利于早期诊断。

（2）膜蛋白：在膜蛋白中含中和抗原、血凝抗原和型特异性抗原，能诱导宿主产生具有保护作用的中和抗体。膜蛋白具有使靶细胞融合的活性，在偏酸性条件下能致宿主细胞融合，有利于病毒颗粒黏附于宿主细胞表面，这对病毒在感染靶细胞时吸附、脱壳和穿入细胞起重要作用。

3.病毒分型

（1）具体分型：根据血清学检查，汉坦病毒（hautaanvirus）至少可分为20余型。即Ⅰ型汉坦病毒（hantann virus，野鼠型）、Ⅱ型汉城病毒（seoul virus，家鼠型）、Ⅲ型普马拉病毒（puumala virus，棕背鼠平型）、Ⅳ型希望山病毒（prospect hill virus，田鼠型），以上4型是经WHO汉坦病毒咨询中心认定的。其余型包括贝尔格莱德－多布拉伐病毒（belgrade dobrava virus）、泰国病毒（thai virus）、印度的索托帕拉雅病毒（thottapalaym virus）和引起汉坦病毒肺综合征的辛诺柏病毒（sin nombre virus）、长沼病毒（bayou virus）、黑渠港病毒（black creek canal virus）、纽约病毒（new york virus）等。

（2）致病力大小：由于病毒血清型别不同，引起人类疾病的临床表现的轻重有所不同。病毒致病力的大小可能与病毒毒力较强有关。在20余种血清型中，辛诺柏病毒对人高度致病，病死率高达50%以上。总之，病毒致病力Ⅰ型较重、Ⅱ型次之、Ⅲ型多为轻型，贝尔格莱德－多布拉伐病毒类似Ⅰ型。

（3）中国流行类型：我国流行的主要是汉坦病毒和汉城病毒。目前认为，汉坦病毒感染者重型较多，黑线姬鼠、大林姬鼠为疫区主要的宿主动物；汉城病毒感染者轻型较多，褐家鼠、实验用大白鼠为主要的宿主动物。

4.抵抗力　EHFV不耐热和不耐酸，37℃以上和pH　5.0以下易灭活，56℃30min和100℃1min可灭活。对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感。对紫外线、乙醇和碘酒等消毒剂亦敏感。

【流行病学】

1.宿主动物与传染源　现已发现有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒，而在我国发现有53种动物携带本病病毒。宿主动物至少有4个目，即啮齿目、食虫目、食肉目、兔形目等，其中啮齿类动物为主要宿主动物，如黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠等。其他动物包括猫、猪、狗、家兔等。在我国黑线姬鼠和褐家鼠为主要宿主动物和传染源，林区则是大林姬鼠。早期EHF患者血和尿中虽然携带EHFV，但人不是主要传染源。

2.传播途径　本病传播途径有以下6种。

（1）呼吸道传播：携带病毒的鼠类排泄物，如尿、粪、唾液等污染尘埃（尤其是＜5μm的尘埃）后形成的气溶胶，能通过呼吸道而感染人体。呼吸道传播可能是最主要的传播途径。

（2）消化道传播：进食被携带病毒的鼠类排泄物所污染的食物和水，可经口腔和胃肠黏膜而感染。

（3）接触传播：被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类血液和排泄物亦可导致感染。

（4）母－婴传播：孕妇感染本病后，病毒可经胎盘感染胎儿。母婴传播途径虽不多见，但可致孕妇死亡、胎儿早产、死胎或畸形。

（5）虫媒传播：曾有报告从寄生于鼠类身上的恙螨和柏次禽刺螨中分离到汉坦病毒，但其传播作用有待于进一步证实。

（6）人－人传播：到目前为止，包括中国在内的HFRS疫区尚无人感染人的报道。

3.人群易感性

（1）人群分布：人群对本病普遍易感，但以男性青壮年农民和工人发病较多，其他人群亦可发病。不同人群发病率的高低与接触传染源的机会呈一定的正相关。

（2）隐性感染率：本病隐性感染率为0.9%～5.2%，家鼠型疫区高于姬鼠型疫区，二次感染或发病者罕见。

（3）感染后免疫：①IgM抗体可在发病后第3～5天便可在外周血中检测到，第2周达到高峰，可持续2～3个月；②IgG抗体多于病后第1周方可检出，第2～3周达到高峰，以后滴度逐渐下降，部分患者可保持终生。

4.流行病学特征

（1）季节性：本病四季均可发病，但有明显高峰季节。①黑线姬鼠为传染源者以11月份至次年1月份为高峰，5－7月份为小高峰；②褐家鼠传染源者3－5月份为高峰；③林区姬鼠为传染源者流行高峰在夏季。

（2）周期性：本病发病率有一定周期性波动，黑线姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年有一次较大流行；褐家鼠为传染源的疫区周期性尚不明确。

（3）地区性：①本病呈世界性分布，但主要分布于亚洲，其次为欧洲和非洲，美洲病例较少；②在世界上31个发病国家和地区中，我国疫情最重，其次为俄罗斯、韩国和芬兰，其余国家病例较少；③在我国34个省、市、自治区中，除青海、新疆外，其余32个省、市、自治区均有病例报告；④目前，我国的流行趋势是老疫区未见减少，而新疫区则不断增加。

（4）流行类型：本病大多呈高度散发流行，共同生活的家庭成员很少同时发病。

【发病机制与病理解剖】

1.发病机制　EHF的发病机制尚未完全阐明。病毒感染和／或感染后引起的免疫反应可能是导致组织细胞结构和器官功能损害的主要机制。EHFV进入人体后随血流侵入血管内皮细胞、骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组织，进一步增殖后再释放入血流引起明显的病毒血症。EHFV对人体呈泛嗜性感染，可引起多器官的损伤。目前，有以下5种发病学说。

（1）免疫病理作用：EHFV感染后所致的各种变态反应可致本病的发生。①EHFV侵入人体后，本病早期特异性IgE抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率呈正相关，提示存在着Ⅰ型超敏反应。②EHF患者血小板中存在免疫复合物。电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型超敏反应有关。③免疫复合物引起损伤（Ⅲ型超敏反应）。本病早期患者体内血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。近年来还发现患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管有免疫复合物沉积，免疫组化方法证明抗原是EHFV抗原，同时存在补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾损害的原因。④电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒性T细胞的介导损伤机体细胞，提示存在Ⅳ型超敏反应。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应在本病发病机制中的地位和相互间的关系，尚有待于进一步研究。

（2）病毒直接作用：主要依据有①临床上患者有病毒血症期，且有相应的中毒症状。②不同血清型的病毒，所引起的临床症状轻重亦不同，对乳鼠的致病力也不同。提示EHF患者发病后临床症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力强弱密切相关。③EHF患者几乎所有的脏器组织中，均能检出EHF病毒抗原，尤其是EHF基本病变部位血管内皮细胞中。在有抗原分布的组织细胞，往往发生不同程度的病变。如果说这些现象尚不能排除机体内免疫病理损伤的话，那么在患者尿液中发现的融合细胞及其膜上汉坦病毒膜蛋白的表达，可以证明是汉坦病毒引起的宿主细胞融合病变。因为免疫病理不会引起靶细胞的融合。④体外培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染EHFV后出现细胞膜和细胞器的损害。以上现象说明，细胞损害是EHFV直接作用的结果。

（3）细胞因子和介质的作用：EHFV可致巨噬细胞和T细胞等释放各种细胞因子和介质，其中白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）能引起发热，一定量的TNF还能引起休克和器官衰竭。此外，血浆内皮素、血栓素B2、血管紧张素Ⅱ等的升高，能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾衰竭的发生。

（4）细胞凋亡作用：HV可以通过细胞凋亡引起细胞死亡。最近，韩国高丽大学的Kang JL等观察到HV感染Vero E6细胞7d后细胞黏附性下降，感染后11d有活性的细胞仅剩40%。从细胞中可分离出低分子量的DNA，在琼脂糖凝胶电泳中呈现阶梯状的电泳图像，而用紫外线照射灭活病毒的对照感染细胞无此现象，提示HV感染后可导致细胞染色体DNA降解，病毒复制是诱导凋亡所必需的。上述结果在脱氧核糖核酸转移酶缺口末端标记实验中得到进一步证实。作者认为，凋亡在HV感染引起的细胞死亡过程中起一定的作用。

2.病理生理

（1）休克：在发病3～7d即发热末期或热退时出现的休克为原发性休克。其原因主要是血管通透性增加，血浆外渗于疏松组织，使有效循环血容量下降。此外，由于血浆外渗而使血液浓缩，血液黏稠度升高和弥散性血管内凝血的发生，使血液循环淤滞，进一步降低有效循环血容量。少尿期以后发生的休克称为继发性休克。继发性休克的发生主要是由于大出血、继发感染和多尿期水与电解质补充不够，导致有效血循环容量不足所致。

（2）出血：血管壁损伤、血小板减少和功能障碍、肝素类物质增加和弥散性血管内凝血所致的凝血机制异常是主要原因。

（3）急性肾衰竭：可致急性肾衰竭的原因如下。①肾血流量不足；②肾小球微血栓形成和缺血性坏死，肾素、血管紧张素的激活，造成肾血流不足更为严重；③肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤；④肾间质水肿和出血；⑤肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞等。

3.病理解剖　本病的病理变化以小血管和肾脏病变最明显，其次是心脏、肝脏和脑等脏器。

（1）血管病变：本病基本病理变化是小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）内皮细胞肿胀、变性和坏死，管壁呈不规则收缩和扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解，管腔内可有微血栓形成。由于广泛性小血管病变和血浆外渗使周围组织水肿和出血。

（2）肾脏病变：在所有脏器中，多数以肾脏病变最明显，肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。切面见皮质苍白，髓质极度充血呈暗红色，并有出血和水肿，可见灰白色的缺血坏死区。镜检肾小球充血，基底膜增厚，肾小球囊内有蛋白和红细胞，肾近曲小管上皮有不同程度变性。肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压而变窄或闭塞。间质有细胞浸润。

（3）心脏病变：肉眼可见右心房内膜下广泛出血甚至可深达肌层或心外膜下。镜检心肌纤维有不同程度的变性、坏死，部分可断裂。

（4）肝脏病变：肝大，可出现肝细胞变性、灶性坏死和融合性坏死。临床上常出现ALT和AST明显升高，个别患者胆红素也升高。

（5）垂体及其他脏器病变：脑垂体肿大，前叶显著充血、出血和凝固性坏死。垂体后叶无明显变化。后腹膜和纵隔有胶冻样水肿。肝、胰和脑实质有充血、出血和细胞坏死。

（6）免疫组化检查：小血管、毛细血管的内皮细胞及肺、肝、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃、肠、胰等脏器组织中均能检出EHFV抗原。

【临床表现】　潜伏期4～46d，一般为7～14d，以2周多见。典型病例可有以下5期经过。

1.发热期　一般持续4～5d，超过10d者少见。此期主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害。

（1）发热：常在39～40℃，以稽留热和弛张热多见。热程多数为3～7d，个别亦有达10d以上者。轻型患者热退后症状缓解，重症患者热退后病情反而加重。一般体温越高、热程越长，则病情越重。少数患者以低热、出现胃肠道和呼吸道等前驱症状开始。

（2）感染中毒症状：①各种疼痛。常见症状为全身酸痛、头痛、腰痛和眼眶痛。头痛、腰痛和眼眶痛，一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致。腰痛与肾周充血、水肿以及腹膜后水肿有关。眼眶痛是眼周围组织水肿所引起，重者可伴有眼压升高和视力模糊；②消化道症状。多数患者可出现消化道症状，如食欲缺乏、恶心、呕吐或腹痛、腹泻。腹痛剧烈者有腹肌紧张、压痛和反跳痛，易误诊为急腹症而手术，此类患者多为肠系膜局部极度充血和水肿。腹泻时粪便可有黏液和血而误诊为痢疾或肠炎；③神经精神症状。部分患者出现嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等神经精神症状，出现中毒性神经精神症状者多数发展为重型。

（3）毛细血管损害：①皮肤充血。主要见于颜面、颈、胸等部位潮红，重者呈酒醉貌。②黏膜充血。见于眼结膜、软腭和咽部。③皮肤出血。多见于腋下和胸背部，常呈条索点状或搔抓样瘀点。④黏膜出血。常见于软腭呈针尖样出血点，眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻出血、咯血、黑粪或血尿。⑤病程4～6d在腰、臀部或注射部位出现大片瘀斑和腔道大出血，可能为弥散性血管内凝血所致。⑥渗出水肿征。表现在球结膜水肿，轻者眼球转动时结膜有涟漪波，重者球结膜呈水疱样，甚至突出睑裂。⑦其他。部分患者出现腹水。渗出水肿征越重，病情也越重。

（4）肾损害：发热期的肾损害多在第2～4天出现，主要表现为蛋白尿、血尿和尿镜检发现管型等，重症患者尿中可见膜状物。

2.低血压休克期

（1）发生和持续时间：常见于病程的第4～6天，晚者8～9d。多数患者发热末期或热退同时出现血压下降，少数热退后发生。本期持续时间短者数小时，长者可达6d以上，一般为1～3d。

（2）与病情关系：①轻型患者可不发生低血压或休克；②持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。

（3）微循环障碍：一般血压开始下降时四肢尚温暖，如血容量继续下降则表现为脸色苍白、四肢厥冷、脉搏细弱或不能触及，尿量减少。当脑供血不足时可出现烦躁、谵妄。少数顽固性休克患者，由于长期组织灌注不良而出现发绀，并促进弥散性血管内凝血、脑水肿、成人型呼吸窘迫综合征（ARDS）和急性肾衰竭的发生。

3.少尿期　24h尿量少于400ml为少尿，少于50ml为无尿。少数患者无明显少尿而存在氮质血症，称为无少尿型肾衰竭，这是肾小球受损而肾小管受损不严重所致。

（1）发生和持续时间：少尿期一般发生于病程的第5～8天。持续时间短者1d，长者可达10d，甚至更长，一般为2～5d。常继低血压休克期而出现，亦可与低血压休克期重叠或由发热期直接进入此期；与休克期重叠的少尿，应和肾前性少尿相区别。

（2）主要表现：少尿期的主要表现是尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱。严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。临床表现如下。①消化道症状。厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻，常有顽固性呃逆。②神经精神系统表现。出现头晕、头痛、烦躁、嗜睡甚至昏迷、抽搐。③出血倾向。一些患者由于弥散性血管内凝血、血小板功能障碍或肝素类物质增加而出血现象加重，表现为皮肤瘀斑增加、鼻出血、便血、咯血、血尿或阴道出血。少数患者出现颅内出血及其他内脏器官出血。④酸中毒。表现为呼吸增快呈库斯莫尔（Kussmaul）深大呼吸。⑤水肿。水钠潴留则使组织水肿加重。⑥电解质紊乱。如低血钠、高血钾时可出现心律失常或脑水肿。⑦高血容量综合征。表现为体表静脉充盈，脉搏洪大，脉压增大，面部胀满和心率加快。

4.多尿期

（1）发生机制：由于肾小管回吸收功能的恢复迟于肾小球滤过功能的恢复，即使处于恢复阶段的肾小管，其吸收功能尚未完善，因此出现多尿期。此外，尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加。

（2）发生和持续时间：多数患者少尿期后尿量逐渐增多进入此期，亦有从发热期或低血压期转入此期者。多尿期一般出现在病程的9～14d。持续时间短者1d，长者可达数月。

（3）多尿期分期：根据尿量和氮质血症情况多尿期可分以下3期。①移行期。每日尿量由500ml增加至2　000ml，此期虽尿量增加，但血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等反而上升，症状加重，不少患者因并发症而死于此期，应特别注意观察病情。②多尿早期。每日尿量超过2　000 ml，氮质血症未见改善，症状仍重。③多尿后期。尿量每日超过3　000ml，并逐日增加，氮质血症逐步下降，精神、食欲逐日好转。一般每日尿量为4　000～8　000ml，少数可达15　000ml。

（4）尿量增多方式：尿量增多方式不同，临床意义也不同。①骤增型。24h尿量突然增加至1　500ml以上，对利尿药反应好，多为轻型经过，预后良好。②渐增型。尿量逐渐增加，平均每日增加200～500ml，此类型较为常见，预后良好。③停滞型。尿量增加至24h平均500～1　000ml不再增加，有时需用利尿药诱导方有少量增加，此种情况表示肾功能损害较重，应警惕发生慢性肾衰或非少尿性肾衰。

（5）主要表现：多尿早期少尿期的各种临床表现仍可延续，特别是营养失衡、电解质紊乱、严重感染和出血等。另外，在此期若水和电解质补充不足或继发感染，可发生继发性休克，亦可发生低钠、低钾症状。

5.恢复期　经多尿期后，尿量逐步恢复为2　000ml以下，精神、食欲基本恢复。一般尚需1～3个月或更久，体力才能完全恢复。少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。

以上是典型病例的临床经过。非典型和轻型病例可以出现越期现象，而重型患者则可出现发热期、休克期和少尿期之间互相重叠。

【临床分型】　根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害的严重程度，本病可分为以下5型。

1.轻型　体温39℃以下，中毒症状较轻，除出血点外无其他出血现象，肾损害轻，无休克和少尿。

2.中型　体温39～40℃，中毒症状较重，有明显球结膜水肿，病程中收缩压低于12kPa（90mmHg）或脉压小于3.46kPa（26mmHg），有明显出血及少尿期，尿蛋白（＋＋＋）。

3.重型　体温≥40℃，中毒症状及渗出征严重，可出现中毒性神经精神症状，有皮肤瘀斑和腔道出血，休克及肾损害严重，少尿持续5d以内或无尿2d以内。

4.危重型　在重型基础上出现以下情况之一者为危重型，如难治性休克、重要脏器出血，少尿超出5d或尿闭2d以上和BUN高于42.84mmol／L，出现心力衰竭、肺水肿、脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经并发症，严重感染等。

5.非经典型　发热38℃以下，皮肤黏膜可有散在出血点，尿蛋白（±），血、尿特异性抗原或抗体阳性。

【辅助检查】

1.血常规检查

（1）白细胞：白细胞计数第3天后逐渐升高可达（15～30）×109／L，少数重症患者可达（50～100）×109／L。

（2）分类：发病初期中性粒细胞增多，重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。病程的第4～5天后淋巴细胞增多，并出现较多的异型淋巴细胞。

（3）红细胞：发热后期和低血压期血红蛋白和红细胞明显升高。

（4）血小板：血小板从第2天开始减少，并可见异型血小板。

2.尿常规检查

（1）尿蛋白：病程第2天可出现尿蛋白，第4～6天尿蛋白常为（＋＋＋）～（＋＋＋＋），突然出现大量蛋白尿对诊断很有意义。

（2）尿膜状物：部分患者尿中出现膜状物，为大量蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物。

（3）尿沉渣：尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，此细胞能检出EHFV抗原，这是EHF病毒的包膜糖蛋白在偏酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合。

（4）尿镜检：尚可发现管型和红细胞。

3.血液生化检查

（1）酸碱度：发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，与发热换气过度有关。休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。

（2）肾功能：多数患者血尿素氮和肌酐在低血休克期开始上升，少数发热期开始升高。

（3）电解质：血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而血钾在发热期和休克期处于低水平，少尿期升高，多尿期又降低。

4.凝血功能检查

（1）血小板：血小板发热期开始减少，其黏附、凝聚和释放功能降低。若出现弥散性血管内凝血，血小板常在50×109／L以下。

（2）凝血和凝血酶原时间：高凝期则凝血时间缩短，消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长。

（3）纤维蛋白降解物：进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物（FDP）升高。

5.免疫学检查

（1）抗原：特异性抗原检查常用免疫荧光或ELISA。早期患者的血清及周围血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞以及尿沉渣细胞均可检出EHF病毒抗原。

（2）抗体：特异性抗体检查包括血清IgM和IgG抗体。IgM　1∶20为阳性。IgG　1∶40为阳性，双份血清滴度4倍以上升高有诊断价值。

6.其他检查

（1）肝生化：血清ALT和AST约50%患者升高，少数血清胆红素也升高。

（2）心电图：心电图多数为窦性心动过缓，可有传导阻滞、心肌损害等表现。高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波。

（3）眼压：眼压常增高，若明显增高者常为重症，脑水肿患者可见视盘水肿。

（4）胸部X线片：胸部X线片示约30%患者有肺瘀血和肺水肿表现，约20%出现胸腔积液和胸膜反应。

【并发症】

1.腔道出血　常见大量咯血、便血而引起继发性休克。大量咯血可导致窒息。腹腔出血，鼻出血和阴道出血等均较常见。

2.中枢神经系统并发症　包括由EHFV侵犯中枢神经系统而引起脑炎和脑膜炎，因休克、凝血功能障碍、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿、高血压脑病和颅内出血等。脑部CT检查有助于以上诊断。

3.肺水肿　是很常见的并发症，临床上有两种情况。

（1）成人型呼吸窘迫综合征（ARDS）：由于肺间质水肿导致低氧血症。患者呼吸急促，30～35／min，可以出现发绀。X线表现为双侧斑点状或片状毛玻璃样阴影，血气分析动脉氧分压低于8kPa（60mmHg），以缺氧为主，CO2潴留不明显，肺泡动脉氧分压大于4kPa（30mmHg）。常见于休克期和少尿期。美国曾报道发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒肺综合征，以ARDS为主要表现，常于发病2～6d，因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡，病死率高达67%。

（2）心力衰竭性肺水肿：由高血容量或心肌受损所引起，主要为肺泡内渗出。

4.其他　包括继发性呼吸系统和泌尿系统感染，自发性肾破裂，心肌损害和肝损害等。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断依据　主要依靠临床特征性症状和体征，结合实验室检查，参考流行病学史进行诊断。

（1）临床特征：包括早期3种主要表现（发热、出血、肾损伤）和5期病程经过，后者表现为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。不典型者可以越期或前三期之间重叠。患者热退后症状反而加重，是与其他感染性疾病不同的特点；虽然是病毒性感染，但血液中白细胞大量增加，这些特征均有助于诊断。

（2）实验室检查：血液浓缩、异型淋巴细胞增多、血小板减少和尿蛋白大量出现等均有助于诊断。血清、白细胞和尿沉渣细胞中检出EHFV抗原和血清中检出特异性IgM抗体或间隔1周以上血清IgG抗体4倍上升可以确诊。RT-PCR检测EHF病毒RNA，有助于早期和非典型患者快速诊断。

2.鉴别诊断

（1）发热期应与上呼吸道感染、败血症、急性胃肠炎和菌痢等鉴别。

（2）休克期应与其他感染性休克鉴别。

（3）少尿期则与急性肾炎及其他原因引起的急性肾衰竭相鉴别。

（4）出血明显者需与消化性溃疡出血、血小板减少性紫癜和其他原因所致的弥散性血管内凝血相鉴别。

（5）以ARDS为主要表现者应注意与其他病因引起者区别。

（6）腹痛为主者应与外科急腹症鉴别。

【预后】　本病预后与病型轻重，治疗迟早及措施是否正确相关。近年来通过早期诊断和治疗措施改进，病死率已由10%降为3%～5%。

【治疗】　“三早一就”仍为本病治疗原则，即早期发现、早期休息、早期治疗和就近治疗。治疗中要注意防止休克、肾衰竭和出血。在疫区一定要注意，发热患者切勿当作一般发热而轻易使用退热药诱发患者出现休克；切勿当作一般感染而轻易使用氨基糖苷类抗生素使肾损伤加重。

1.发热期　治疗原则：控制感染，减轻外渗，改善中毒症状和预防弥散性血管内凝血。

（1）抗病毒：发病4d以内发热期患者可应用利巴韦林每日1g加入10%葡萄糖液中静脉滴注，持续3～5d。

（2）减轻外渗：早期卧床休息，为降低血管通透性可给予芦丁、维生素C等。每日输注平衡盐液和葡萄糖盐水1　000ml左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加。发热后期给予20%甘露醇125～250ml静脉滴注，以提高血浆胶体渗透压。减轻外渗和组织水肿。

（3）改善中毒症状：高热以物理降温（冰敷）为主，忌用强烈发汗退热药，以防大汗而进一步丧失血容量。中毒症状重者可给予地塞米松5～10mg静脉滴注。呕吐频繁者给予甲氧氯普胺（灭吐灵）10mg肌内注射或多潘立酮10mg，口服。

（4）预防弥散性血管内凝血：适当给予低分子右旋糖酐或丹参注射液静脉滴注，以降低血液黏滞性。高热、中毒症状和渗出征严重者，应定期检测凝血时间，试管法3min以内或激活的部分凝血活酶时间（APTT）34s以内为高凝状态。可给予小剂量肝素抗凝，一般0.5～1mg／kg，每6～12h1次缓慢静脉注射。再次用药前宜做凝血时间检测，若试管法凝血时间大于25min，应暂停1次，疗程1～3d。

2.低血压休克期　治疗原则：积极补充血容量，注意纠正酸中毒和改善微循环功能。

（1）补充血容量：宜早期、快速和适量，争取4h内血压稳定。液体应晶胶结合，以平衡盐为主，切忌单纯输入葡萄糖液。平衡盐液所含电解质、酸碱度和渗透压与人体的细胞外液相似。常用复方醋酸钠液，每升含氯化钠5.85g，氯化钙0.33g，氯化钾0.3g，醋酸钠6.12g（即每升含钠145mmol，钾4mmol，氯108.5mmol，钙2.25mmol）。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血浆和清蛋白。由于本期存在血液浓缩，故不宜应用全血。补容期间应密切观察血压变化，血压正常后输液仍需维持24h以上。

（2）纠正酸中毒：代谢性酸中毒主要用5%碳酸氢钠溶液，可根据二氧化碳结合力分次补充，或每次60～100ml。根据病情每日给予1～4次。由于5%碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的4倍，不但能纠正酸中毒，尚有扩容作用。

（3）血管活性药物与肾上腺皮质激素：经补液、纠正酸中毒后血红蛋白已恢复正常，但血压仍不稳定者可应用血管活性药物，如多巴胺可按100～200mg／L液体静脉滴注，同时亦可用地塞米松10～20mg静脉滴注。

3.少尿期　治疗原则：稳、促、导、透，即稳定机体内环境、促进利尿、导泻和透析治疗。

（1）稳定内环境：少尿早期需与休克所致的肾前性少尿相鉴别，若尿比重＞1.20，尿钠＜40mmol／L，尿尿素氮与血尿素氮之比＞10∶1，应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500～1　000ml，并观察尿量是否增加，或用20%甘露醇100～125ml静脉注射。观察3h尿量若少于100ml，则为肾实质损害所致少尿，宜严格控制输入量。

此期每日补液量为前一日尿量和呕吐量加500～700ml。补液成分除纠正酸中毒所需5%碳酸氢钠溶液外，主要输入高渗葡萄糖液（含糖量200～300g），以减少体内蛋白质分解，控制氮质血症。必要时加入适量胰岛素。

（2）促进利尿：本病少尿的原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，因此少尿初期可应用20%甘露醇125ml静脉注射，以减轻肾间质水肿。用后利尿效果明显者可重复应用一次，但不宜长期大量应用。经过低血压休克期的患者，一般应在血压稳定12～24h后开始使用。常用的利尿药物为呋塞米，可从小剂量开始，逐步加大剂量至100～300mg／次，直接静脉注射。效果不明显时尚可适当加大剂量，4～6h重复一次。亦可应用血管扩张药如酚妥拉明10mg，或山莨菪碱10～20mg，每日2～3次，静脉注射。

（3）导泻和放血疗法：为防止高血容量综合征和高血钾，少尿期可进行导泻，常用甘露醇25g，每日2～3次口服。亦可应用硫酸镁或中药大黄煎水口服。放血疗法目前已少用，对少尿伴高血容量综合征所致肺水肿、心功能不全患者可以放血300～400ml。

（4）透析疗法：透析疗法特别是血液透析已成为近年来治疗EHF肾衰竭的有效治疗方法，可明显改善氮质血症、高血钾或高血容量综合征，因此，有条件的医院应尽早实施血液透析或腹膜透析。

4.多尿期　治疗原则：移行期和多尿早期的治疗同少尿期。多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染。

（1）维持水、电解质平衡：给予半流质和含钾食物。水分补充以口服为主，不能进食者可以静脉注射。

（2）防治继发感染：由于免疫功能下降，本期易发生呼吸道和泌尿系统感染，因此，须注意口腔卫生，必要时做室内空气消毒。发生感染后应及时诊断和治疗。忌用对肾有毒性作用的抗菌药物。

5.恢复期　治疗原则：补充营养，逐步恢复工作。出院后应至少休息1～2个月，避免过度劳累。定期复查肾功能、血压和垂体功能。如有异常应及时治疗。

6.并发症治疗

（1）继发感染：控制继发感染应强调早期预防、早期诊断和早期治疗。抗生素的选择应以肾毒性较低的药物，如青霉素类、头孢菌素和喹诺酮类药物，避免使用氨基糖苷类等肾毒性药物。

（2）消化道出血：①应注意病因治疗，若弥散性血管内凝血消耗性低凝血期，宜补充凝血因子和血小板；②弥散性血管内凝血纤溶亢进期则应用6－氨基己酸或氨甲苯酸（对羧基苄氨）静脉滴注；③肝素类物质增加所致出血，可应用鱼精蛋白或甲苯胺蓝静脉注射；④尿毒症所致出血则需透析治疗；⑤局部治疗可应用凝血酶4　000U，用生理盐水100ml稀释后口服，每日2～3次。

（3）中枢神经系统并发症：①出现抽搐时应用地西泮或异戊巴比妥钠静脉注射；②脑水肿或颅内高压则应用甘露醇静脉滴注，无尿时应考虑透析治疗。

（4）心力衰竭、肺水肿：应停止或控制输液，应用毛花苷C（西地兰）强心，地西泮镇静，以及扩张血管和利尿药物。若为少尿或无尿期，应进行导泻或透析治疗。

（5）ARDS：可应用大剂量肾上腺皮质激素静脉注射，进行高频通气或应用呼吸机进行人工终末正压呼吸。

（6）自发性肾破裂：肾破裂较重时，应进行外科手术。

【预防】

1.疫情监测　由于新疫区不断扩大，因此应做好鼠密度、鼠带病毒率和易感人群等监测工作。

2.防鼠灭鼠　应用药物、机械等方法灭鼠。一般认为，灭鼠后由家鼠型病毒引起本病的发病率能下降。

3.做好食品卫生和个人卫生　防止鼠类排泄物污染食物，并避免接触鼠类及其排泄物。动物实验时，要防止被实验动物咬伤。

4.疫苗注射　我国研制的沙鼠肾细胞疫苗（Ⅰ型病毒）和地鼠肾细胞疫苗（Ⅱ型病毒）每次1ml，共注射3次，间隔时间和禁忌证按说明书，保护率达88%～94%。1年后应加强注射1针。