甲状腺激素分泌不足引起甲状腺肿大

先天性甲状腺功能减退症（Congenital Hypothyroidism）是由于甲状腺激素合成不足所造成的一种疾病，既往称为呆小病或克汀病。国内发病率为1／3　000～1／7　000，是遗传、代谢性疾病中发病率最高的一种。

本病分为散发性和地方性两类，前者是由于甲状腺先天缺陷引起；后者是由于母孕期饮食中缺碘所引起，甲状腺肿多流行山区，随着我国广泛使用碘化食盐作为防治措施，其发病率已明显下降。

【甲状腺激素生理和病理生理】

1．甲状腺激素的合成　甲状腺的主要功能是合成甲状腺素（thyroxine T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine T3）。

2．甲状腺激素的释放　甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将TG形成的胶质小滴摄入胞内，由溶酶体吞噬后将TG水解，释放出T3和T4。

3．甲状腺激素合成和释放的调节　甲状腺激素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（TRH）和垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）的控制，下丘脑产生TRH，刺激腺垂体，产生TSH，TSH再刺激甲状腺分泌T3、T4。而血清T4则可通过负反馈作用降低垂体对TRH的反应性，减少TSH的分泌。T3、T4释放入血循环后，70%与甲状腺素结合蛋白（TBG）相结合，少量与前白蛋白和清蛋白结合，仅0．03%的T4和0．3%的T3为游离状态。

4．甲状腺素的主要作用　加速细胞内氧化过程，促进新陈代谢，增高基础代谢率；促进蛋白质合成，增加酶活性；提高糖的吸收和利用；加速脂肪的分解、氧化；促进组织的分化、成熟；促进钙、磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长；更重要的是促进中枢神经系统的生长发育，对神经细胞的增殖、分化、迁移、生长和分支有重要作用。在新生儿期和婴儿期甲状腺素缺乏，将对脑组织造成严重损害。

【病因】

1．散发性先天性甲状腺功能减退

（1）甲状腺不发育、发育不全或异位，是最主要的原因（占90%）。其中1／3病例为甲状腺完全缺如，其余为发育不全或在下移过程中停留在异常部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其分泌功能。大多数患儿出生时即存在甲状腺素缺乏，仅少数可能迟至出生后数年开始出现不足症状。

（2）甲状腺素合成障碍：是导致先天性甲状腺功能低下的第二位常见原因。多见于甲状腺激素合成和分泌过程中酶（过氧化物酶、甲状球蛋白等）的缺陷，造成甲状腺素不足。

（3）TSH、TRH缺乏：亦称下丘脑-垂体性甲低或中枢性甲低，是因垂体分泌TSH障碍而引起的，常见于特发性垂体功能低下或下丘脑、垂体发育缺陷，其中因TRH不足所致较多见。TSH单一缺乏者甚为少见。合成途径中酶的缺乏，可发生于合成与分泌任一步骤，导致甲状腺素生成不足，T3、T4浓度降低，TSH代偿性增多。

（4）甲状腺或靶器官反应性低下：前者是甲状腺细胞膜上GSa蛋白缺陷，使CAMP生成障碍而对TSH不反应；后者是末梢组织对T3、T4不反应，与β甲状腺受体缺陷有关。均为罕见病。

（5）母亲因素：母亲服用抗甲状腺药物或母亲患自身免疫性疾病，存在抗TSH受体抗体，均可通过胎盘而影响胎儿，造成甲状腺功能减退，亦称暂时性甲状腺功能减退，通常在3个月后好转。

2．地方性先天性甲状腺功能减退　多因孕妇饮食缺碘致使胎儿在胚胎期缺乏碘。

【临床表现】　症状出现早晚及轻重程度取决于残存的甲状腺的分泌功能。先天性无甲状腺或酶缺陷患儿，在婴儿早期即出现症状；甲状腺发育不全者常在生后3～6个月出现症状。患儿的主要临床特征包括智能落后、生长发育迟缓和生理功能低下。

1．新生儿期症状　20%为过期产，出生体重大于第90百分位，生理性黄疸期延长，常在2周以上。身长和头围可正常，前、后囟大，胎便排除延迟，生后即有腹胀、便秘、哭声低、声音嘶哑、喂养困难，对外界反应迟钝、嗜睡、活动少，体温低、末梢循环差，皮肤苍白可出现斑纹或有硬肿现象。以上症状和体征均无特异性，极易被误诊为其他疾病。

2．典型症状　多数患儿于出生后半年因症状明显而就诊。

（1）典型面容和体态：头大，颈短，毛发稀疏干枯，皮肤粗糙，面色苍黄，面部黏液水肿，眼睑水肿，眼距宽，鼻梁低平，舌大宽厚常伸出口外。腹部膨隆常有脐疝，身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量／下部量＞1．5。

（2）神经系统：运动发育迟缓，如翻身、坐、立走的时间都延迟；智能低下，表情呆滞，淡漠，神经反射迟钝。

（3）生理功能低下：精神、食欲缺乏，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，声音低哑，体温低而怕冷，皮肤粗糙，黏液性水肿明显，脉搏，呼吸缓慢。心音低钝，可伴心包积液，心电图低电压，P-R间期延长，T波低平等改变。全身肌张力较低，腹胀、便秘多见。

3．地方性甲状腺功能减退症　胎儿期即因碘缺乏而不能合成足量甲状腺素，影响中枢神经系统发育和代谢，出现2种不同综合征。

（1）神经性综合征：以共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑和智能低下为特征，但身高外观正常，甲状腺功能正常或仅轻度减低。

（2）黏液水肿性综合征：以显著的生长发育和性发育落后、黏液水肿、智能低下为特征，血清T4降低，TSH增高，25%患儿有甲状腺肿大。

这两类症状有时会交叉重叠。

4．TSH和TRH分泌不足　患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常伴有其他垂体激素缺乏的症状如低血糖、小阴茎、尿崩症等。

【实验室检查】　由于先天性甲状腺功能减退症治疗容易且疗效颇佳，因此早期诊断至为重要。

1．新生儿筛查　我国于1995年6月颁布的“母婴保健法”将其列入法定的筛查内容，采用出生后2～3d的新生儿干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛，结果＞20mU／L时，再采血检测T4、TSH以确诊。该法简便，假阳性和假阴性率低，可早期确诊。

2．血清T4、T3、TSH测定　任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的小儿都应检测血清T4、TSH浓度。如T4降低、TSH明显增高可确诊。T3在甲状腺功能减低时可能降低或正常。

3．TRH刺激试验　对疑有TRH或TSH分泌降低的患儿可做此试验。将7μg／kg TRH溶于20ml生理盐水中静脉注射，正常者静注后20～30min出现TSH上升峰，90min回至基础值。若无反应峰时考虑垂体病变；相反TSH反应峰甚高或持续时间延长，则提示下丘脑病变。随着超敏感的第三代增强化学发光法TSH检测技术的应用，一般不需再进行TRH刺激试验。

4．骨龄测定　手和腕部X线片可判断患儿骨龄，作为辅助诊断和治疗监测。患儿骨龄常明显落后于实际年龄。

5．同位素扫描　对观察患儿甲状腺位置，有无异位、结节、大小、形态有一定意义。

【诊断及鉴别诊断】　根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断并不困难，但新生儿期不易确诊。有条件地区都应开展新生儿筛查，以便早期确诊，早期治疗，典型症状出现后治疗为时已晚。年长儿应与维生素D缺乏、唐氏综合征、先天性巨结肠、骨及软骨发育不良等疾病相鉴别。

【治疗】　由于先天性甲状腺功能减退症在生命早期对神经系统功能损害重，因此早诊断、早治疗至关重要。不论何种原因引起的甲状腺功能减低症，都应终身服用甲状腺素，以维持正常生理功能。

常用的甲状腺制剂有甲状腺素片和L-甲状腺素钠2种。国内主要使用甲状腺干粉片，应从小剂量开始（5～10mg／d），每1～2周增加1次剂量，直到临床症状改善，T4、TSH正常，即作为维持量使用，每天4～8mg／kg。若用L-甲状腺素钠，则以0．1mg＝60mg甲状腺干片换算。

治疗开始后应每2周随访1次，检查T4、TSH正常后改为每3个月复查1次，服药1～2年后可减为每6个月1次。每年做腕骨X线片检查，观察骨龄发育情况。甲状腺素用量不足，则身高、骨骼生长迟缓，用量过大可引起烦躁、多汗、腹痛、腹泻等症状。一般在出生后1～2个月即开始治疗者，不致遗留神经系统损害，因此治疗开始时间愈早愈好。

【预后】　新生儿筛查阳性者确诊后立即开始正规治疗，则预后良好；如果出生后3个月内开始治疗，预后尚可，智能绝大多数可达到正常；如果未能及早诊断而在6个月后才开始治疗，虽然在一定程度上甲状腺素可以改善生长状况，但是智能仍会受到严重损害。