细菌的耐药机制

细菌对抗菌药物的耐药性分为固有性耐药和获得性耐药。固有性耐药是该细菌与生俱来的固有特征（如肺炎克雷伯菌对氨苄西林、产单核李斯特菌对头孢菌素、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南）。获得性耐药是细菌通过染色体耐药基因的改变、耐药质粒的转移和转座子的插入等，使细菌获得针对某种或某些抗菌药物的耐药性。一种细菌可以对三种或三种以上的抗菌药物同时产生耐药，即多重耐药菌，有的细菌甚至对目前可使用的所有药物耐药，即泛耐药菌。

（一）产生灭活抗菌药物的水解酶和钝化酶

1. b-内酰胺酶 可以特异性的破坏药物分子结构中的b-内酰胺环，使其失去抗菌活性。包括青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱b-内酰胺酶等。超广谱b-内酰胺酶（extended spectrum b-lactamases，ESBLs），是由质粒介导的，对多种b-内酰胺类药物耐药，主要由革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生。AmpC b-内酰胺酶（AmpC b-lactamases）：是革兰阴性杆菌产生的不被克拉维酸抑制的丝氨酸头孢菌素酶，对所有的b-内酰胺类药物耐药。碳青霉烯酶能水解碳青霉烯类药物，对碳青霉烯类药物耐药。

2. 氨基糖苷类钝化酶 耐药细菌产生的氨基糖苷类钝化酶包括磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶，能使氨基糖苷类药物羧基磷酸化或腺苷酰化，氨基乙酰化，从而使这类药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。

3. 甲基化酶 金黄色葡萄球菌产生的甲基化酶可使细菌23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。

（二）改变抗菌药物作用靶位

1. 青霉素结合蛋白（PBPs） 参与细胞壁肽聚糖的合成，也是b-内酰胺类抗生素的作用靶位。耐甲氧西林葡萄球菌是由于细菌染色体上mecA基因编码产生了低亲和力的青霉素结合蛋白（PBP2a），PBP2a与b-内酰胺类抗生素的亲和力低，在高浓度抗生素存在时，PBP2a可代替正常PBPs的功能，参与细菌细胞壁肽聚糖的合成，从而表现出对甲氧西林的耐药。

2. DNA解旋酶 是喹诺酮类药物作用的靶位，大肠埃希菌DNA解旋酶为Ⅱ型拓扑异构酶，其gyrA基因突变，引起酶结构改变，阻止喹诺酮类药物进入靶位，造成对喹诺酮类药物的耐药。

（三）外排泵系统

许多细菌具有外排泵系统，依靠该系统的主动外排功能，减少细菌内的药物浓度，导致细菌耐药。如铜绿假单胞菌的外排系统，MexAB-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN等。

（四）生物被膜

铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、变异链球菌等细菌可产生黏性物质将细菌包裹，使抗菌药物难以到达细菌发挥作用。生物被膜中细菌对抗菌药物的耐药性可提高10～1　000倍。