第章支气管哮喘

支气管哮喘（简称哮喘），是由多种细胞（包括气道的炎症细胞和结构细胞）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。

【病因】

哮喘的病因尚不完全清楚，其发病的危险因素包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。两者相互作用影响哮喘的发生和发展。

1.遗传　多数研究资料显示，哮喘是与多基因遗传有关的疾病，约40%的病人有家族史。

2.环境因素　主要包括某些激发因素，如吸入尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、有害气体等；药物如普萘洛尔、阿司匹林等；感染病原体如细菌、原虫、病毒、寄生虫等；食物如鱼、虾、蛋类、牛奶等；气候变化、运动、妊娠等也可能是哮喘的激发因素。

【发病机制】

哮喘的发病机制不完全清楚，多数认为哮喘与变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经等因素相互作用有关（图4-1）。

1.变态反应　易感个体在接触变应原后，通过一系列的复杂过程分别激活T细胞和B细胞，后者产生特异性IgE，并附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体上。当该变应原再次进入体内时，与结合在细胞表面受体上的IgE相交联，使该细胞合成并释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子、白三烯等多种活性介质，造成支气管平滑肌收缩，黏液分泌增加，血管通透性增高和炎症细胞浸润等，产生一系列临床症状。

2.气道炎症　气道慢性炎症被认为是哮喘本质。在各种类型的哮喘均可见到多种炎症细胞，特别是嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等在气道的浸润和聚集，这些炎症细胞相互作用并释放出数十种炎症介质和细胞因子，使气道病变进一步加重。

3.气道高反应性　主要表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发生发展的重要因素。气道炎症可使气道上皮和上皮内神经损伤，神经末梢暴露等而导致气道高反应性。

4.神经调节　支气管受复杂的神经支配，除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能、非胆碱能神经系统。哮喘发生与肾上腺素能受体功能低下和迷走神经亢进均有关系。非肾上腺素能、非胆碱能神经系统可释放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽、一氧化氮，及收缩支气管平滑肌的介质如P物质、神经激肽，两者失衡可引起支气管平滑肌的收缩。

图4-1　哮喘的发病机制

总之，哮喘的炎症反应是由多种细胞和细胞组分参与和相互作用的结果，关系十分复杂，有待进一步研究。

【病理改变】

急性发作期，肉眼见肺膨胀及肺气肿，支气管及细支气管内含有黏液栓。支气管壁增厚，黏膜充血肿胀。镜下见气道上皮炎症细胞浸润，气道黏膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物潴留，气道上皮损伤脱落，平滑肌肥大，黏液腺和黏液分泌细胞体积增大，肺泡高度膨胀。若哮喘反复发作，可出现支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化，导致气道重构和周围肺组织对气道的支撑作用消失。

【临床表现】

哮喘多在儿童或青少年期起病，常伴过敏体质，部分病人有哮喘家族史。

1.症状　反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽为哮喘的主要症状，典型表现为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。有时咳嗽为惟一症状，称为咳嗽变异性哮喘。少数病例症状在运动时出现，称为运动性哮喘。

哮喘症状常在夜间和（或）清晨发作、加剧，症状起伏较大，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。病情较重者被迫采取坐位、大汗淋漓、焦虑、烦躁或出现意识障碍。

2.体征　胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气相延长。轻度哮喘或严重哮喘发作，哮鸣音可以不出现，严重哮喘可出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期胸部体检可无异常。

【辅助检查】

1.肺功能检查　肺功能测定有助于确诊哮喘，也是评估哮喘控制程度的重要指标。哮喘发作期1秒钟用力呼气容积（FEV1）、FEV1占用力肺活量百分比（FEV1／FVC）、FEV1占预计值百分比（FEV1%预计值）、呼气流量峰值（PEF）、肺活量（VC）均减少。肺总量（TLC）、残气容积（RV）增高。哮喘缓解期肺功能可正常。对于有哮喘症状但肺功能正常者，支气管激发试验或运动激发试验、支气管舒张试验、PEF日内（或2周）变异率有助于确诊哮喘。

2.动脉血气分析　严重哮喘发作可出现程度不同的PaO2降低，PaCO2一般正常或降低。若PaCO2增高，提示气道阻塞严重或呼吸肌疲劳衰竭。

3.胸部X线检查　哮喘发作时两肺透亮度增加，呈过度充气状态；合并感染时，可见肺纹理增多增粗或出现炎性浸润阴影；并发肺气肿、气胸、纵隔气肿时，可有相应X线表现。

4.痰液检查　痰液涂片镜下可见较多嗜酸性粒细胞、嗜酸粒细胞退化形成的夏科-雷登结晶、黏液栓等。如合并呼吸道细菌感染，痰液细菌培养可发现致病菌。

5.血液常规检查　发作期可有嗜酸性粒细胞增多，并发感染时可有白细胞总数增高。

6.特异性变应原和特异性抗体检测　哮喘缓解期可选用过敏原做皮肤划痕、皮肤点刺或吸入过敏原进行测试，有助于对病人的病因诊断和治疗指导。血清特异性IgE测定可证实哮喘病人的变态反应状态，过敏性哮喘病人血清特异性IgE较正常人明显增高。

【并发症】

发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张，长期反复发作可并发肺气肿、肺源性心脏病等。

【诊断】

1.诊断标准

（1）反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关。

（2）发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。

（4）除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。

（5）临床表现不典型者，应至少具备以下一项试验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性，FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200ml；③呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率≥20%。

符合1～4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。

2.分期诊断　根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。

（1）急性发作期是指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命。

（2）慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状。

（3）临床缓解期是指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。

3.分级诊断

（1）哮喘急性发作时病情严重程度分级，见表4-1。

（2）哮喘控制水平分级：根据临床特征，哮喘控制水平可分为完全控制、部分控制和未控制3级。

表4-1　哮喘急性发作时病情严重程度分级

注：只要符合某一严重程度的某些指标，而不需满足全部指标，即可提示为该级别的急性发作

【鉴别诊断】

1.心力衰竭　常见于左心衰竭，表现为突然气急、咳嗽、两肺可闻及广泛湿啰音和哮鸣音，病人多有高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病等病史和体征，常咳粉红色泡沫痰，胸部X线显示心脏扩大、肺淤血等。如一时难以鉴别，可静脉缓慢注射氨茶碱，待症状缓解后进一步检查，忌用肾上腺素或吗啡。

2.慢性阻塞性肺疾病（COPD）　COPD多于中年后起病，长期咳嗽、喘息，症状缓慢进展，逐渐加重；多有长期吸烟史和（或）有害气体、颗粒接触史；气流受限基本为不可逆性。部分病程长的哮喘病人发生气道重塑，气流受限不能完全逆转；而少数COPD病人伴有气道高反应性，气流受限部分可逆。此时应根据临床及实验室检查全面分析，可作支气管舒张试验和（或）PEF昼夜变异率来进行鉴别。在少部分病人中哮喘与COPD两种疾病可以重叠存在。

3.其他　如由水肿、异物、肿瘤等引起的上气道阻塞或局限性支气管狭窄，变态反应性肺浸润等有时易与支气管哮喘混淆，可根据临床特点和胸部X线等检查加以鉴别。

【治疗】

规范化的治疗和长期管理对提高哮喘的控制水平，改善病人生命质量有重要作用。

1.脱离变应原　部分病人能找到引起哮喘发作的变应原或其他刺激因素，应立即脱离。

2.药物治疗　治疗哮喘的药物可分为控制药物和缓解药物。

（1）控制药物：指需要长期每天使用的药物。主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制。

①糖皮质激素：是最有效的控制气道炎症的药物。主要作用机制有：抑制炎性细胞迁移和活化；抑制细胞因子生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。

吸入给药：吸入激素是长期治疗哮喘的首选药物，临床上常用的吸入激素和国际上推荐的每天吸入药量见表4-2。我国哮喘病人所需吸入激素剂量比表中推荐的剂量要小一些。吸入激素的局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量小，不良反应少。口咽部的不良反应有声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染，吸药后及时用清水漱口，可减少不良反应。长期高剂量吸入激素后可能出现骨质疏松、肾上腺皮质功能抑制等全身不良反应。

表4-2　常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系

口服给药：适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘使用大剂量吸入激素联合治疗无效的病人和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素，如泼尼松，起始剂量为30～60mg／d，维持剂量最好≤10mg／d。地塞米松对垂体-肾上腺的抑制作用大，不推荐长期使用。对于激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式。

静脉用药：严重急性哮喘发作时，应静脉及时给予琥珀酸氢化可的松（100～400mg／d）或甲泼尼龙（80～160mg／d）。无激素依赖倾向者，可在短期（3～5d）停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间，哮喘症状控制后改为口服给药，并逐步减量和停用。

②白三烯调节药：是惟一可单独应用的长期控制药物，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。尤其适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘病人的治疗。通常口服给药，扎鲁司特20mg，2次／d；孟鲁司特10mg，1次／d。

③其他：如色甘酸钠、酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑等具有抗变态反应作用，其在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎的哮喘病人的治疗。抗IgE治疗可应用于血清IgE水平增高的哮喘病人。

（2）缓解药物：是指按需使用的药物，通过迅速解除气道痉挛而缓解哮喘症状。

①β2受体激动药：通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体的作用而舒张气道平滑肌。可分为短效（维持4～6h）和长效（维持12h）β2受体激动药。后者又可分为速效（数分钟起效）和慢效（30min起效）两种，见表4-3。

表4-3　β2受体激动药

吸入给药：可供吸入的短效β2受体激动药（SABA）包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强，是缓解轻-中度急性哮喘症状的首选药物。常规剂量为沙丁胺醇100～200μg，3～4次／d；特布他林250～500μg，3～4次／d。此类药物应按需间歇使用，不宜长期单一使用，不宜过量使用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等不良反应。压力型定量手控气雾剂（pMDI）和干粉吸入装置吸入不适用于重度哮喘发作，其溶液经雾化泵吸入适用于轻-重度哮喘发作。长效β2受体激动药（LABA）：如沙美特罗，50μg，2次／d吸入，福莫特罗，4.5～9μg，2次／d吸入，舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。

口服给药：如沙丁胺醇2～4mg、特布他林2.5mg，3次／d。不良反应比吸入给药时明显。

注射给药：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应发生率较高，较少使用。

贴剂给药：为透皮吸收剂型，药物经过皮肤吸收，全身不良反应轻。

②茶碱：具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。作为症状缓解药，尽管临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱，但短效茶碱治疗哮喘发作还存在争议，因为它在舒张支气管方面，与足量使用速效β2受体激动药比较无任何优势。

口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。一般剂量为6～10mg／（kg·d）。口服控（缓）释型茶碱后昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24h，尤适用于夜间哮喘症状的控制。

静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中缓慢静脉注射或静脉滴注，适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的病人。负荷剂量为4～6mg／kg，维持剂量为0.6～0.8mg／（kg· h）。注射速度不宜超过0.25mg／（kg·min），日注射量一般不超过1.0g。由于茶碱“治疗窗”窄，可引起心律失常、血压下降、甚至死亡，有条件时应监测其血药浓度。茶碱安全有效的血药浓度范围在6～15mg／L。影响茶碱代谢的因素较多，如发热性疾病、妊娠、抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度；而肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用西咪替丁或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应酌情调整剂量。

③抗胆碱药物：通过对支气管平滑肌M受体选择性的阻断作用，从而松弛支气管平滑肌。常用药物有异丙托溴铵气雾剂，20～40μg，3～4次／d吸入，噻托溴铵粉雾剂18μg，1次／d吸入。异丙托溴铵溶液可经雾化泵吸入，剂量为50～125μg，3～4次／d。

3.哮喘急性发作期的治疗　根据发作严重程度以及对治疗的反应性制定治疗方案。目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和低氧血症。

（1）轻度和部分中度急性发作：每日定时吸入低剂量糖皮质激素，出现症状时按需吸入速效β2受体激动药，先吸入2喷，必要时在20min后重复1次，随后根据治疗反应，调整为每4～6h2喷。如对吸入β2受体激动药反应良好，通常不需使用其他药物。如果治疗反应不完全，可口服茶碱。如是在控制性治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素。

（2）部分中度和所有重度急性发作：给予氧疗。重复吸入速效β2受体激动药。β2受体激动药可联合抗胆碱药物经雾化泵吸入给药，在初始治疗时间断（每20min）或连续雾化给药，随后根据需要每4～6h1次间断给药。茶碱的不良反应较大，应谨慎使用，对规则服用茶碱控（缓）释制剂的病人，静脉使用茶碱应尽可能监测茶碱血药浓度。应尽早全身使用激素，严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射或滴注。

（3）重度和危重哮喘急性发作经过上述药物治疗，临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，应及时给予机械通气治疗，其指征主要包括：神志改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45mmHg等。可先采用经鼻（面）罩无创机械通气，若无效应及早行气管插管机械通气。

（4）大多数哮喘急性发作并非由细菌感染引起，应严格掌握抗菌药物使用指征，除非有细菌感染的证据，或属于重度或危重哮喘急性发作，可使用抗菌药物。

4.哮喘非急性发作期的长期治疗

（1）分级治疗：哮喘的本质为气道的慢性炎症，必须制定长期治疗方案以预防发作。应为每个初诊病人制定哮喘防治计划，定期随访、监测，并根据病人病情变化及时修订治疗方案。哮喘病人长期治疗方案分为5级（表4-4）。

表4-4　哮喘患者长期治疗方案

注：＊：ICS为吸入型糖皮质激素

每一级治疗方案中缓解药物应按需使用，以迅速缓解哮喘症状。对以往未经规范治疗的初诊哮喘病人可选择第2级治疗方案，哮喘病人症状明显，应直接选择第3级治疗方案。

如果使用的其中任一级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应升级，直至达到哮喘完全控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。若病人使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，症状不再发作，可考虑停用药物治疗。

（2）变应原特异性免疫疗法：通过皮下给予常见吸入变应原提取液（如尘螨、猫毛、豚草等），可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于过敏原明确但难以避免的哮喘病人。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。

【预防】

1.加强教育　建立医患之间的合作关系是实现对哮喘病人有效管理的首要措施，其中对病人进行哮喘教育是最基本的环节。教育内容包括：①通过长期规范治疗能够有效控制哮喘；②避免触发、诱发因素方法；③哮喘的本质、发病机制和哮喘长期治疗方法；④药物吸入装置及使用方法；⑤自我监测方法和如何根据自我监测结果判定控制水平，选择治疗；⑥哮喘先兆、哮喘发作征象和相应自我处理方法；⑦哮喘防治药物知识；⑧心理因素在哮喘发病中的作用。

2.加强管理　尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的哮喘管理，通常可以实现哮喘控制。成功的哮喘管理目标是：①达到并维持症状的控制；②维持正常活动；③维持肺功能水平尽量接近正常；④预防哮喘急性加重；⑤避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；⑥预防哮喘导致的死亡。

【预后】

哮喘的转归和预后因人而异，与正确的治疗有关。儿童哮喘通过积极而规范的治疗，临床控制率可达95%。若长期反复发作并发COPD、肺源性心脏病者，预后不良。

（李建钦）

【思考题】

1.简述支气管哮喘的诊断标准。

2.哮喘控制的常用药物有哪些？缓解药物有哪些？