第章原发性肝癌

【发病特点】

原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）是指自肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿，临床以进行性肝大和肝区疼痛为特征，早期可无症状，但甲胎蛋白（AFP）大部分升高。原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，全世界每年约有25万人死于肝癌。2000年统计男性发病率居世界第2位，女性列第3位。乙肝病毒携带者及有慢性肝炎史者为肝癌高危人群。本病多见于男性，男女之比约为（2～5）∶1，可发生于任何年龄，但以40～50岁为高峰期。

【病因与发病机制】

病因和发病机制尚未完全确定，可能由多种因素综合作用引起。

1.病毒性肝炎　原发性肝癌与病毒性肝炎的密切关系已成为共识，虽然乙型和丙型肝炎病毒作为肝癌的直接病因尚未得到证实，但肯定是促发因素之一。我国主要以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主，原发性肝癌病人中约有1／3有慢性肝炎史，流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率高于低发区，肝癌病人血清中HBV感染标志阳性率高达90%以上。在肝癌聚集的家族中，其他成员也多为HBsAg阳性的慢性肝炎或肝硬化，说明除可能的遗传因素外，HBV感染仍是主要致癌因素。免疫组化显示肝癌细胞中有HBsAg存在，分子学研究发现人肝细胞和肝癌细胞DNA中有HBV DNA序列。丙型肝炎病毒（HCV）也为原发性肝癌的相关病因之一。肝细胞癌中5%～8%病人抗HCV抗体阳性。

2.肝硬化　原发性肝癌合并肝硬化占50%～90%，而肝硬化合并肝癌有30%～50%，其中多为大结节性肝硬化。肝炎病毒感染引起肝细胞损害，形成增生或不典型增生后，在致癌物质作用下发生癌变。

3.黄曲霉毒素　流行病学调查表明食品受黄曲霉毒素污染严重地区肝癌发病率也较高。动物实验证明黄曲霉毒素B1有强烈的致癌作用，进食霉变玉米和花生后能引起肝癌。黄曲霉素B1可直接作用肝细胞的DNA，干扰正常DNA的转录。黄曲霉毒素和HBV有协同作用，HBV-DNA整合的肝细胞内可优先聚集黄曲霉毒素，两者形成加成物，通过影响肝细胞内关键基因表达而引起癌变。

4.其他　可能与肝癌有关的因素还有：①亚硝胺、偶氮芥类、乙醇等均为可疑的致癌物质；②饮水污染，流行病学调查表明，引用塘水、宅沟水人群的肝癌发病率高，引用井水、河水人群的肝癌发病率低，并发现塘水、宅沟水中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素污染水源，可能与肝癌有关；③微量元素如流行区内水土、粮食中钼和硒较低、而铜和锌高；④华支睾吸虫感染后刺激胆管上皮增生可引起胆管细胞癌；⑤遗传易感性在发病过程中也起一定作用，多与外因联合产生协同效应，即环境因素与基因相互作用。

【病理改变】

1.分型

（1）大体形态分型：可分为①块状型，癌块直径在5cm以上，＞10cm者称为巨块，可单个、多个或多个融合成块，呈膨胀性生长。易发生坏死，引起破裂。②结节型，癌结节直径一般在5cm左右。常伴有肝硬化。单个癌结节直径＜3cm，或相邻两个癌结节直径之和＜3cm者称小肝癌。③弥漫型，癌结节细小弥漫分布于全肝，肝大不明显，甚至反见缩小，最少见。

（2）细胞分型：常分为①肝细胞型，癌细胞由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%；②胆管细胞型，由胆管细胞发展而来，此型很少见；③混合型，上述两型同时存在，此型更少见。

2.转移途径

（1）血行转移：肝内血行转移最早，也最常见，癌细胞通过肝窦或窦旁间隙转移至肝内其他部位，转移灶呈卫星状分布。常侵犯门静脉分支，形成癌栓；阻塞门静脉主干常引起门静脉高压和顽固性腹水。肝外转移肺受累达50%，其次为肾上腺、骨、肾、脑等部位。

（2）淋巴转移：转移至肝门淋巴结最常见，也可转移至主动脉旁、胰、脾、锁骨上淋巴结。

（3）种植转移：少见，癌细胞脱落可种植于腹膜形成血性腹水，种植在膈可形成血性胸腔积液；种植于盆腔，可在卵巢形成较大肿块。

【临床表现】

起病隐匿，早期缺乏典型症状。仅AFP阳性而无任何症状和体征的原发性肝癌，称为亚临床肝癌。亚临床肝癌多由普查或对高危者，如慢性肝炎病人长期随访所发现。自行就诊者多属中晚期，常有肝区疼痛、食欲缺乏、乏力、消瘦和肝大等表现。

1.肝区疼痛　为肝癌常见症状。呈间歇性或持续性胀痛、钝痛。疼痛出现之前可有一段时间的肝区胀满或沉重感。肝区痛程度和出现时间与肿瘤生长速度有关，如肿瘤生长迅速，牵拉肝包膜引起持续性明显疼痛，并逐渐加剧；如果肿瘤早期瘤体较小或其生长缓慢，可无痛或仅轻微钝痛。如病变侵犯膈可出现右肩或右背痛。当肝表面癌结节破裂，坏死癌组织及血液流入腹腔时，可突然出现剧痛，从肝区开始迅速波及全腹，产生急腹症的表现。出血量大时，则很快发生休克，甚至死亡。

2.进行性肝大　肝质地坚硬，表面凸凹不平，有大小不等结节或巨块，边缘钝而不规则，常有不同程度的压痛。癌肿向下生长时可突出于右肋弓下或剑突下，腹上区呈现局限性隆起或饱满，位于膈面者向上生长，可使膈抬高，肝浊音界上移。有时可在贴近癌肿的腹壁上听到吹风样血管杂音，系癌肿的动脉血管丰富而纡曲，或巨大癌肿压迫肝动脉或腹主动脉，动脉内径突然变窄引起。

3.黄疸　常发生于晚期，由肝细胞损害引起，或因癌肿压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落阻塞胆管所致。胆管细胞型肝癌常以黄疸为最突出的较早表现。

4.门脉高压征象　肝硬化并发的肝癌或癌栓侵犯门静脉时常有门脉高压的表现，如脾大、腹水、腹壁静脉曲张等。腹水增长速度很快，较顽固；常为血性，多因癌肿侵犯肝包膜或向腹腔内破溃引起，偶尔为腹膜转移癌所致。

5.全身表现　常有进行性消瘦、乏力、发热、食欲缺乏、营养不良，晚期呈恶病质等。少数可有伴癌综合征的特殊表现，以低血糖、红细胞增多症较为多见。其他罕见的有高钙血症、高脂血症、类白血病样反应等。

6.转移灶症状　肝癌易于发生转移，转移至某一器官，则出现相应症状和体征。少数病人可以转移灶表现为首发症状，甚至以转移灶症状为主要表现。

【辅助检查】

1.肝癌标志物的检测　肝癌标志物是肝癌细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素、代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，通过生化或免疫特性可以检出。甲胎蛋白是诊断肝癌特异性最强的标志物。

（1）甲胎蛋白（AFP）：普查中应用，肝细胞癌阳性率为70%～90%。少数转移性肿瘤如胃癌、孕妇、肝炎、肝硬化也可测得少量AFP。参考阈值为20～30μg／L。AFP低浓度持续升高不伴有转氨酶升高常提示亚临床肝癌。AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：当AFP≥400μg／L持续4周；由低浓度逐渐升高不降；在200μg／L水平持续8周以上可考虑原发性肝癌。

（2）其他：肝癌病人血清γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ（GGT2）、异常凝血酶原（AP）、α-L岩藻糖苷酶（AFU）、酸性同工酶铁蛋白（AIF）、醛缩酶同工酶A（ALD-A）等异常时均可提示肝癌之可能。AP对亚临床型肝癌有早期诊断价值。

2.影像学检查　是诊断和鉴别诊断的重要手段之一，以超声最为常用和首选。

（1）超声显像：超声显像可显示肝癌实质性暗区或光团，癌肿坏死液化时，相应部位可出现液性暗区。超声检查可显示直径2cm以上的肿瘤，结合AFP检测，常用于普查肝癌，有利于早期诊断。

（2）计算机X线断层显扫描（CT）：CT图像通常表现为局灶性周界比较清楚的密度减低区，但也可边缘模糊，大小不等的多发阴影。CT可显示直径2cm以上的肿瘤。如再加肝动脉造影（CTA）或碘油肝动脉造影（lipoidol CTA），则可检出1cm以下的肿瘤，是当前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法。

（3）肝血管造影：选择性腹腔动脉和肝动脉造影能显示直径1cm以上的癌结节，结合AFP检测，常用于诊断小肝癌。手术前造影可明确癌变部位，估计切除范围，因是创伤性检查，一般在B超或CT检查后进行。数字减影肝动脉造影（DSA）是肝血管造影最理想的一种新方法，通过计算机进行一系列的图像数据处理，可清楚显示直径仅1.5cm的小肝癌。

（4）放射性核素显像：静态放射性核素肝显像可显示3～5cm或以上的肿瘤。单光子计算机断层扫描（SPECT）以核素标记AFP或特异性抗体（抗人肝癌单抗）行放射免疫显像，可检出最小2cm癌灶。用99m锝红细胞做血池显影有助于肝癌与脓肿、囊肿、血管瘤等良性占位性病变的鉴别。用趋肿瘤的放射性核素67镓或169镱亦有助于肿瘤性质的鉴别诊断。

（5）磁共振显像（MRI）：能清楚的显示肝细胞癌内部结构特征，可发现子瘤和癌栓。

3.肝活检和腹腔镜检查　肝穿刺活检是取得病理证实的有效方法。现多在B超或CT引导下用细针穿刺癌结节，吸取组织涂片，找癌细胞，阳性者即可诊断。腹腔镜检查，可直接观察肝表面情况，并可在直视下取肝癌组织进行病理检查。

【并发症】

1.肝性脑病　通常是原发性肝癌终末期的严重并发症，约1／3病人可因此而死亡。

2.上消化道出血　占肝癌病死率的15%。主要见于食管静脉曲张破裂出血，晚期胃黏膜糜烂合并凝血机制障碍而有广泛出血，大出血又可引起休克和肝性脑病。

3.肝癌结节破裂出血　约10%因此而死亡。自发性或因外力破裂。破裂可限于包膜下，产生局部疼痛；包膜下出血迅速增多则形成压痛性块；破入腹腔形成急腹痛和腹膜刺激征。大量出血可导致休克和死亡，小量出血表现为血性腹水。

4.继发感染　病人可因长期消耗或因化疗、放疗而致免疫力低下，容易并发感染如肺炎、败血症、肠道感染等。

【诊断】

1.诊断标准　2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会制定标准如下。

（1）AFP≥400μg／L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌，并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。

（2）AFP＜400μg／L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或两种肝癌标志物（GGT2、AFU等）阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。

（3）有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。

有典型临床表现的病例诊断不难，但已届晚期。对凡有肝病的中年男性病人，如有不明原因的肝区痛、消瘦、进行性肝大时应做AFP及有关检查。40岁以上，尤其是有慢性乙型或丙型肝病的病人属高危人群，应定期检查，争取早期诊断。

2.临床分期　中国抗癌协会肝癌委员会2001年制定的分期标准。

Ⅰa：单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

Ⅰb：单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能Child A。

Ⅱa：单个或两个肿瘤最大直径之和≤10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

Ⅱb：单个或两个肿瘤最大直径之和＞10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

肿瘤情况概不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或）肝功能分级Child B。

Ⅲa：肿瘤情况概不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或B。

Ⅲb：肿瘤情况概不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级Child C。

国际抗癌联盟（UICC）1987年公布的肝癌TNM分期方案，即按肝细胞肝癌结节数目和有无侵犯血管（T），淋巴结转移（N）和远处转移（M）分为4期。

【鉴别诊断】

原发性肝癌应与下列疾病相鉴别：

1.继发性肝癌　多有原发病灶，与原发性肝癌相比较，继发性肝癌病情发展较慢，症状较轻，常无肝硬化之表现，AFP一般阴性。

2.肝硬化　原发性肝癌多发生在肝硬化基础上，两者鉴别常有困难。若肝硬化有明显肝大、质地坚硬的结节或肝萎缩变形而影像检查又发现占位性病变，则肝癌的可能性较大。反复检查AFP，密切随访最终能作出正确诊断。

3.肝脓肿　有明显炎症表现如发热，肝大表面平滑无结节，触痛明显，局部肌紧张。白细胞计数升高，B超见液性暗区。

4.肝外肿瘤　邻近肝区的肝外肿瘤如右肾、肾上腺、胰癌、结肠癌等也可在右上腹出现腹块，易于混淆，影像检查和AFP可区别肿块部位和性质，鉴别困难时须剖腹探查才能诊断。

5.肝良性占位性病变　肝炎性假瘤、肝血管瘤、多囊肝、包虫病等可用CT、核素血池扫描、MRI和超声帮助诊断。有时尚须剖腹探查才能确定。

【治疗】

早期和小肝癌手术根治切除，不能手术切除者应用多种综合治疗。

1.手术治疗　是目前根治原发性肝癌的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机争取手术切除。根治性肝切除手术指征：①肿瘤局限在肝的一叶或半肝内，第一、二肝门和下腔静脉未侵及；②肝功能正常或仅有轻度损害，无广泛肝外转移性肿瘤；③一般情况较好，无明显心肺和肾等重要脏器器质性病变；④经局部介入治疗后，病变明显缩小，可能手术切除的。

2.介入治疗　介入治疗是肝癌不能手术治疗的较好方法，主要包括经导管肝动脉栓塞化疗（HAE）和间质疗法。

（1）肝动脉栓塞化疗：有较好的疗效，已为肝癌非手术治疗的首选疗法。经皮穿刺股动脉，在X线透视下将导管超选插至供应癌肿的肝段动脉，注射抗癌药物和栓塞剂。常用的栓塞剂有碘油、碘苯酯和吸收性明胶海绵碎片。碘油能栓塞0.05mm口径血管，甚至填塞肝血窦，发挥持久阻断血流的作用。将抗癌药和碘油混合注入肝动脉，发挥持久的抗癌作用。一般4～6周重复1次，经2～5次治疗，许多癌缩小甚至消失，癌缩小后可进行手术治疗。

（2）无水乙醇注射疗法：在B超引导下，将无水酒精直接注入肝癌组织内，使癌细胞脱水、变性，产生凝固性坏死。可使肿瘤缩小，对小肝癌可能有根治效果，对晚期肝癌可以控制肿瘤生长的速度。

（3）间质疗法：肝癌的间质疗法是指治疗刺激直接作用于肿瘤，以杀灭肿瘤细胞，减轻机体的癌负荷，阻抑肿瘤发展，延长病人生命。主要疗法包括射频消融，微波固化、激光、液氮冷冻，肿瘤内照射等，常在B超或CT导向下进行，也可在外科术中进行。

3.全身化疗　则疗效甚微。现已证明，对肝癌有明确效果的除阿霉素、顺铂、替加氟等少数药物外，其他单一药物的全身治疗大多无效。

4.放射治疗　限于病灶较局限和肝功能良好的病人，使用60　Co和直线加速器，超选择性病变部位外照射，常用有效量为40Gy。肝动脉内注射Y-90微球、131I-碘化油或放射性核素标记单克隆抗体或其他导向物质做导向内放射治疗，其疗效将会提高。

5.生物和免疫治疗　在手术切除或化疗消灭大量癌细胞后，可应用生物和免疫治疗，以提高疗效。如用干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2进行治疗。这些药物通过激活体内杀伤细胞而攻击肿瘤细胞。研究中的基因治疗可望为治疗肝癌提供新疗法。

6.中药治疗　采用辨证施治，攻补兼施的方法，以活血化瘀，软坚散结，清热解毒为主，以求得改善症状，调节机体免疫功能。

7.综合疗法　对进展期肝癌进行综合治疗，有时可使大肝癌缩小成可以手术切除。常以TAE为基础，结合免疫、放疗、中药等。

8.并发症的治疗　肝癌结节破裂时，应考虑肝动脉结扎、大网膜包裹填塞、喷洒止血剂或紧急肝动脉栓塞治疗。对不能耐受手术病人应补液、输血、止痛、止血等对症处理。其他并发症应采取相应措施。

【预后】

手术根治性切除的早期肝癌5年生存率较高，无症状的小肝癌5年生存率高达69.4%。一般来说，瘤体＜5cm，能手术治疗者；癌肿包膜完整，无癌栓者；机体免疫状态良好者预后好。合并肝硬化或肝外转移者，ALT显著升高者预后差。发生消化道出血、肝癌破裂出血者预后更差。

【预防】

预防肝癌七字诀：管水管粮防肝炎。积极防治病毒性肝炎肝硬化；注意饮水和食物卫生，做好粮食保管，防霉去毒，保护水源，防止污染。病毒肝炎疫苗预防肝炎，对原发性肝癌的预防也起积极作用。

（贾红玲）

【思考题】

1.原发性肝癌诊断标准有哪些？

2.简述原发性肝癌的治疗方法。