中性粒细胞数低淋巴细胞高的治疗

慢性粒细胞白血病（CML，简称慢粒）是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增生性疾病，其临床特点是白细胞总数明显增加，骨髓和外周血中各阶段粒细胞显著增多，脾明显增大，90%以上病例具有慢性粒细胞白血病的标记染色体-Ph染色体和（或）bcr／abl基因重排。慢粒起病及发展较缓慢，大多死于急性变。

【临床表现】

各种年龄均可发病，以中年最多见，男性发病率高于女性。起病缓慢，自觉症状不明显，部分病人可因健康检查或患其他疾病化验血象时，才被偶然发现而明确诊断。早期病人常无任何症状，以后逐渐出现乏力、多汗或盗汗、消瘦等代谢亢进的表现。在疾病晚期，病人可出现贫血、发热、出血等全身表现及皮肤浸润。脾大为慢粒最突出的特征，一般就诊时已有轻至中度大，有些甚至可达盆腔，质地中等硬，无压痛。病人常常因脾大而感左上腹不适、食后饱胀等。如发生脾梗死，可出现剧烈腹痛，局部有摩擦音。肿大的脾脏常在治疗后病情缓解时缩小，但在复发或病情进展时再度增大。约50%病人有肝大。胸骨压痛较常见，多位于胸骨中下段，为慢粒的重要体征。眼底变化也较常见，表现为眼底静脉充血，视网膜及视盘水肿、眼底出血等。白细胞极度增高时可发生“白细胞淤滞症”，表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、中枢神经系统出血等。男性病人罕见有阴茎异常勃起，为相对特异表现。慢性期一般可持续1～4年，以后逐渐进入加速期，直至急变。

【辅助检查】

1.血象　白细胞数明显增高，50%病人在（20～60）×109／L，晚期增高更明显，最高可达100×109／L以上。血涂片中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞增多为主，原始细胞一般不超过10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于慢粒的诊断及鉴别诊断。红细胞及血红蛋白早期可正常，随疾病发展渐呈轻至中度降低，晚期可出现严重贫血。疾病早期血小板多在正常水平。部分病人可明显增多，随着病情进展，血小板逐渐减少。

2.骨髓象　骨髓有核细胞增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒系与红系比例明显增高。显著增高的粒细胞系列中，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多。原始及早幼粒细胞易见，但原粒细胞不超过10%。各阶段嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。幼红细胞相对减少。早期巨核细胞正常或增多，晚期减少。

3.细胞化学染色　中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性明显减低或呈阴性反应。经治疗获得完全缓解时NAP活性可以恢复，而在疾病复发时又下降；合并细菌性感染、妊娠及其他原因时可升高。

4.染色体检查　90%以上的慢粒病人存在对慢粒有特殊诊断价值的标记染色体-Ph染色体t（9；22）（q34；q11），该染色体可见于粒、红、巨核及单核细胞等。Ph染色体是因9号染色体长臂上的原癌基因（c-abl）全部或大部易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）基因内，形成bcr／abl融合基因，并编码一种新的融合蛋白p210。p210能增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖。目前研究认为慢粒发病与p210有直接关系，故bcr／abl mRNA可作为慢粒的特异性标志用于鉴别诊断、监测疗效以及治疗的靶点。近年来分子生物学研究发现，几乎所有慢粒均有bcr／abl重排，因此接近50%的Ph（－）慢粒实际上存在变异型或隐匿型Ph染色体。对于Ph染色体及bcr／abl融合基因检测均为阴性的病例，认为是不典型慢粒。

慢性粒细胞白血病除有Ph染色体外，还可伴有其他染色体异常，主要有Y染色体丢失（-Y），8号染色体三体（＋8），2个Ph染色体或17号染色体长臂等臂染色体［i（17q）］等。在慢粒的急变期，大多数病人可发生进一步的核型演变而出现额外的染色体异常。

5.血液生化　血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加，且与白细胞增多程度呈正比。因化疗后大量白细胞破坏，可致血清及尿中尿酸浓度增高。

【诊断】

一般病例根据明显的脾大、典型的血象和骨髓象，不难作出诊断。对早期病例或白细胞增高不明显的病人，应进行中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色和染色体检查。Ph染色体虽系慢粒的标志性染色体，但仍有5%～10%Ph（－）的慢粒病人，利用分子生物学技术检测bcr／abl融合基因有助于确诊。

【鉴别诊断】

1.引起脾大的疾病　如血吸虫病、肝硬化、脾功能亢进、疟疾、黑热病等均有脾大。但上述各病均有其原发病的临床特点，血象及骨髓象检查无慢粒白血病的典型改变，无Ph染色体。鉴别一般不困难。

2.类白血病反应　类白血病反应常见于严重感染、恶性肿瘤、中毒、急性溶血、外伤等疾病。类白血病反应有原发病的病因和临床表现，白细胞数可达50×109／L，但周围血和骨髓中粒细胞较为成熟，细胞质中常有明显的中毒性颗粒和空泡，无白血病中常见的细胞形态学改变，一般无血小板减少和贫血。NAP反应强阳性且积分明显高于正常。无Ph染色体。去除病因后，类白血病反应可以消失。

3.原发性骨髓纤维化　原发性骨髓纤维化常有明显脾大，外周血中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，但骨髓纤维化的外周血中，中性分叶核细胞常增高或正常，幼稚粒细胞的百分数较少，骨髓幼粒细胞增生程度不如慢粒。血涂片中可见幼红细胞，成熟红细胞形态异常，泪滴状红细胞易见。NAP反应强阳性，无Ph染色体。50%病人可检测到JAK2V617F基因突变可与慢粒鉴别。骨穿常为“干抽”，骨髓活检可见有纤维化，有助于诊断。

【分期】

临床上将慢粒按病程分为慢性期、加速期和急变期。

1.慢性期　是慢粒的相对稳定期，化疗有效，病情稳定者生存期可达数年以上，多数为1～4年。慢粒进入加速期后病情常不稳定，出现下列表现之二，考虑为本期：①不明原因的发热、贫血、出血加重、骨骼疼痛等；②脾脏进行性肿大；③不是因药物引起的血小板进行性降低或增高；④外周血和（或）骨髓中原始细胞＞10%；⑤外周血嗜碱粒细胞增多＞20%；⑥骨髓中有明显的胶原纤维增生；⑦出现Ph染色体以外的其他染色体异常；⑧对原来治疗有效的药物无效；⑨CFU-G增殖和分化缺陷，集簇增多。

2.加速期　维持数月至数年进入急变期。进入急变期后，临床症状和体征比加速期更加恶化，外周血和骨髓中的原始及幼稚细胞明显增加达到急性白血病的水平，并出现白血病细胞髓外浸润。

3.急变期　是病程的终末期，治疗上多采用急性白血病的化疗方案，但一般疗效不理想，病人预后很差，常在数月内死亡，死亡原因主要为感染、出血或衰竭。

【治疗】

化疗仍是慢粒白血病的主要治疗手段，虽可使大多数病人在一段时间内获得稳定，但病人的中数生存期（40个月左右）并未改善。近年来，一些新的治疗手段如造血干细胞移植和生物治疗为慢粒白血病的治愈带来了希望。目前慢粒的治疗主要包括以下几种：化学治疗、生物治疗（干扰素和伊马替尼）和造血干细胞移植。在化疗方面，羟基脲在获得血液学缓解方面优于白消安及其他化疗药，但这些药物均不能获得细胞遗传学缓解；干扰素的治疗优于化疗，可使部分病人获得细胞遗传学缓解；伊马替尼对慢粒的疗效是肯定的，但能否治愈本病尚无定论；自体造血干细胞移植复发率高，体外净化问题尚未解决；异基因造血干细胞移植已被确认为是目前惟一可以根治该病的治疗方法。因此，慢粒的治疗策略要根据病人的具体情况实行个体化治疗，尽可能进行异基因造血干细胞移植。

1.化学治疗

（1）羟基脲：是一种周期特异性抑制DNA合成的药物，作用快但维持时间短，用药后2～ 3d白细胞数快速下降，但停药后又很快回升。该药对加速期也有疗效，与烷化剂无交叉耐药性，不良反应少，对骨髓抑制轻，不引起骨髓纤维化。常用剂量为每日3g，分2次口服。待白细胞下降至20.0×109／L左右，剂量减半，降至10.0×109／L时改用小剂量维持治疗。少数病人应用羟基脲后可有皮肤丘疹、骨髓细胞巨幼变、月经量多、脱发等较轻的不良反应。羟基脲对慢粒慢性期病人血液学缓解率达70%～80%，但不能消除Ph染色体，也不能防止加速与急变的发生。羟基脲是目前常用的治疗慢粒的药物。

（2）高三尖杉酯碱：是抑制蛋白质合成的周期特异性药物，主要作用于S期，对慢粒慢性期病人每次给予高三尖杉酯碱2.5mg／m2，静脉滴注14d，诱导缓解后给予高三尖杉酯碱2.5mg／m2，静脉滴注7d维持治疗6个疗程，之后用干扰素α维持，血液学缓解和主要遗传学缓解可达92%和27%。

（3）其他：国内外有单用白消安、靛玉红及异靛甲、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、美法仑、二溴甘露醇及联合化疗等治疗慢粒。

2.干扰素（IFN）治疗　目前认为IFN治疗慢粒疗效确切，且优于常规化疗，可获得细胞遗传学缓解，延缓疾病进程，延长存活期。IFN可分为α、β、γ三大类，治疗慢粒以IFN-α疗效最好。临床应用剂量为300万～900万U／d，肌内或皮下注射，每周3～7次。用药开始时一般采用连续治疗，直至血象恢复正常后可考虑改为隔日用药，应用时间在数月至2年不等。IFN的不良反应有发热、流感症状、疲倦、食欲缺乏、肌肉骨骼疼痛、血小板减少及肝肾功能损害等。由于大剂量IFN-α不良反应较多且价格昂贵，因此目前也有用小、中剂量IFN-α与化疗药物联合用于慢粒的治疗，如IFN-α300万U／d，同时给予Ara-C50mg／d，肌内注射，每个月治疗10d，可使Ph（＋）细胞减少或消失，延长病人寿命。干扰素对加速期和急变期的病人无效。

3.伊马替尼　是特异的酪氨酸激酶抑制药（TKI），直接作用于bcr／abl融合蛋白，其活性物为苯胺嘧啶衍化物，仅能抑制P210bcr／abl与P190bcr／abl酪氨酸激酶、干细胞生长因子受体和血小板衍化生长因子受体。其作用机制为通过取代bcr／abl融合蛋白结构中的ATP，阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，从而抑制Ph（＋）细胞增生。此药的研发模式和临床试验的成功开创了CML治疗的新纪元。

伊马替尼对初治的早慢性期、干扰素-α治疗失败的晚慢性期、加速期和急变期的完全血液学缓解率分别为98%、94%、87%和37%，完全遗传学缓解率分别为92%、57%、45%和8%。

用法：慢性期为400mg／d，加速期和急变期为600mg／d，持续口服，疗效不佳时可增加为800mg／d。主要不良反应为血液学毒性，疾病晚期更为严重，应尤其重视治疗早期（前3个月内）的血液学监测和支持治疗；常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等，均可耐受或可控制。

伊马替尼为白血病基因产物的抑制药，不能根除致病基因。因此，即使病人获得分子学缓解也需终身服药，停药会导致疾病复发。伊马替尼耐药的治疗可以提高剂量，或选第2代酪氨酸激酶抑制药如达莎替尼、尼罗替尼等。

4.造血干细胞移植　目前认为异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是能够彻底治愈慢粒的惟一手段。一般应在诊断明确后1年内进行，5年存活率可达50%左右，若在加速期或第2次及以上的慢性期进行则疗效明显减低。因Allo-HSCT受到年龄、骨髓来源、经济条件的限制，目前也开展经体外净化的自体骨髓移植及自体外周血造血干细胞移植，但移植后复发率仍较高。

5.脾切除或脾区照射　对于慢粒中有巨脾或明显脾区症状的病人，可考虑脾切除或脾区照射。虽能改善症状，消除巨脾，减少输血，增进输注血小板的效果，但不能避免急变，也不能延长生存期，故应慎重选择。

6.其他　白细胞单采术的主要目的是暂时去除明显增高的白细胞，多用于白细胞过高的慢粒病人，以防发生白细胞淤滞症及化疗后继发高尿酸血症，导致急性肾衰竭；也可用于慢粒合并妊娠等暂不宜化疗的病人。慢粒病人因常有白细胞过高，化疗后易发生高尿酸血症，一般在开始化疗后应加用别嘌醇100mg，3次／d，并大量饮水，碱化尿液，预防尿酸性肾病的发生。

7.急变期的治疗　慢粒进入加速期后病情多不稳定，且治疗比较困难，70%病例会发生急变。对慢粒急变期的治疗，目前多参考急性白血病的化疗方案进行，首先要明确急变的类型，根据不同的类型采用不同的化疗方案，但疗效差，生存期明显缩短。

【预后】

慢粒的慢性期一般持续1～4年，个别病人可长达10年以上。70%的病人最终进展到急变期，预后差，急粒变者中位生存期仅为1～6个月，急淋变者中位生存期为6～12个月。