第章多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生性恶性疾病。主要特征是恶性增生的浆细胞（即骨髓瘤细胞）浸润骨骼及软组织，并产生异常免疫球蛋白及其多肽链。临床主要表现为骨骼疼痛，病理性骨折，贫血，出血，肾功能损害，高钙血症、高黏滞综合征、反复感染及淀粉样变等。本病多发生于中老年，男性多于女性。我国骨髓瘤发病率为2／10万～3／10万，低于欧美发达国家。

【病因】

病因尚不明确。遗传、环境因素、电离辐射、化学物质、慢性抗原刺激、病毒感染等均可能与本病发生有关。

【发病机制】

目前认为，骨髓瘤细胞起源于前B细胞或更早阶段，而B细胞增殖、分化、成熟与多种细胞因子有关。体内外试验证实，白介素-6（IL-6）可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增殖，同时可促进bcl-xL基因表达，抑制瘤细胞凋亡。在某些进行性骨髓瘤病人骨髓中IL-6水平异常增高，提示IL-6等细胞因子分泌的调节异常与骨髓瘤发病有关。

【临床表现】

多发性骨髓瘤是一种进行性疾患。早期病人可无症状，仅表现为无其他原因可解释的血沉增快、蛋白尿、血清蛋白异常，此时体内瘤细胞数在5×1011／L左右，称为“亚临床期”。此期为3～10个月，少数可达数年，以后病情进展，瘤细胞数接近3×1012／L，出现骨痛、乏力、贫血、肾损害等全身症状。典型的多发性骨髓瘤症状表现繁多，主要由骨髓瘤细胞的髓内髓外浸润和M-蛋白的增多引起。

1.进行性骨痛和骨质破坏　骨痛是多发性骨髓瘤最常见的症状之一，也是病人就诊的主要原因，多为早期和首发症状。起初为轻度隐痛，随病情发展而逐渐加重。突然加剧的疼痛，应警惕病理性骨折。疼痛部位以腰背部最多见，胸肋骨次之，四肢长骨及关节痛也可见。骨病的发生与骨髓基质细胞分泌的IL-1、IL-6及TNF激活破骨细胞活化因子（OAF）有关。在OAF与其他一系列细胞因子的作用下，骨质大量吸收并发生溶骨性损害。瘤细胞还可向骨髓外骨骼浸润，可导致局部隆起，形成肿块，常为多发性，多见于肋骨、锁骨、胸骨、骨盆、颅骨等处。胸、肋、锁骨连接处可呈串珠样结节，对本病有诊断意义。如仅有单个骨骼损害，称孤立性骨髓瘤。胸椎、腰椎骨质破坏及病理性骨折，可压迫脊髓导致截瘫，也可表现为神经根损害及周围神经病变。

2.M-蛋白所致的临床表现

（1）反复感染：本病病人易发生感染。骨髓瘤病人血清中正常免疫球蛋白水平低下，体内抗体形成障碍，故易发生细菌或病毒感染。常见的病原体有肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒等。感染范围广泛，常见为呼吸道、鼻旁窦、咽峡炎、皮肤感染、泌尿系感染及肠道感染等，甚至可并发败血症致死。疾病晚期，感染成为病人死亡的主要原因之一。

（2）高黏滞综合征：本征多出现于IgG型、IgA型骨髓瘤病人。由于过高的血清单克隆免疫球蛋白使血液黏滞性增加，血液流动缓慢，造成微循环障碍。通常血清单克隆蛋白浓度达30g／L时，才会出现循环与血液功能的紊乱。主要表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、头晕、耳鸣、视物模糊、胃肠道出血、眼底出血等。

（3）淀粉样变：是蛋白质与糖类形成的复合物在组织中沉淀所引起的病变。主要侵犯舌、心脏、胃肠道、皮肤、韧带、外周神经等。引起舌肥大、腹泻、心肾疾患等。多见于IgD型。

3.血液学有关症状　贫血和出血也是常见的表现之一。少数病人以贫血为惟一体征。多为正细胞正色素性贫血。贫血原因有骨髓浆细胞浸润抑制造血，肾功能损害，红细胞寿命缩短以及出血和化疗影响等。部分病人还存在着内源性促红细胞生成素生成不足。贫血的程度与疾病进展相平行。骨髓瘤病人的出血以鼻出血和牙龈出血为多见，皮肤紫癜也可发生。出血原因除骨髓瘤细胞抑制巨核细胞生成，使血小板减少外，还有M蛋白附着在血小板上影响其功能；M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化以及M蛋白直接影响凝血因子Ⅷ活性等有关。

4.肾功能损害　可为本病首发症状，是本病的重要临床特征之一。常表现为蛋白尿、红细胞、白细胞、管形尿甚至肾衰竭，是本病仅次于感染的死亡原因。其机制为：大量游离轻链从肾小球滤过后被肾小管重吸收，其本-周蛋白沉积在近曲小管的远端上皮细胞质内，产生溶酶体，使上皮细胞发生退行性变，肾小管萎缩，功能受损；瘤细胞的裂解使血中尿酸升高，可与M蛋白与钙结合，使血钙升高，导致高尿酸、高钙尿，甚至并发尿路结石，影响肾功能；游离轻链与组织蛋白或多糖结合形成复合的蛋白样物质（即淀粉样物质），浸润血管壁，引起肾小球和肾小管的阻塞和萎缩导致肾功能损害。

5.高钙血症　高钙血症易发生在有广泛骨骼损害及肾功能不全的病人。表现为恶心、食欲缺乏、呕吐、多尿、烦渴、脱水、甚至嗜睡、昏迷等。

6.神经系统症状　发生在脊柱的病变会对脊髓或神经根造成不同程度的压迫，病理性骨折导致的截瘫也不少见。在早期可局限于神经分布区域的放射性疼痛，在负重、咳嗽时加重，晚期可表现为感觉、运动障碍，括约肌失控或截瘫等。

【辅助检查】

1.血液改变　贫血可见于大多数骨髓瘤病人，一般为正常细胞正常色素型，常随病情进展而加重。血涂片可见红细胞呈缗钱状排列，其原因是异常的球蛋白增高围绕红细胞，使红细胞发生聚集所致。血沉显著增快，多在50～100mm／h或以上。白细胞和血小板早期可正常，晚期常有全血细胞减少。如骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过20%，绝对值超过2×109／L，应考虑浆细胞白血病的诊断。

2.骨髓象　骨髓涂片及活检对本病的诊断具有决定性意义。骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。主要为浆细胞的异常增生，一般为10%～90%，并伴有形态异常。骨髓瘤细胞在骨髓涂片中分布不均，呈灶性分布，需要进行多部位、多次或对照X线片的阳性部位穿刺才有助于提高阳性率；布常成堆出现，其大小形态不一，核染色质较细致疏松，有时凝成大块，但极少成车轮状排列，核内有1～2个核仁，核旁淡染区多消失，有时可见多核。胞质丰富，呈嗜碱性，胞质内可有少数嗜苯胺蓝颗粒、嗜酸球状包涵体或大小不等空泡。

3.M蛋白检测　血清中有M蛋白是本病的突出特点，约有95%的病人血清总蛋白超过正常，球蛋白增加，白蛋白正常或减少，白、球蛋白比例倒置。血清蛋白电泳中一般在γ区带或β区或α2区之间可见一窄底高峰带，即为单克隆球蛋白或轻链蛋白，M蛋白的量一般在30g／L以上。按M蛋白成分不同，可把骨髓瘤分为不同类型。以IgG型为多，其次为IgA型、轻链型、IgD型，IgE、IgM型则罕见。此外尚有极少数病人血清中不能分离出M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数病人血清中尚存在冷球蛋白，其在4℃下自行沉淀，37℃时又重新溶解。

4.血液生化异常　因骨质广泛破坏导致大量钙进入血液循环，出现高钙血症；且M蛋白可与钙结合，使结合钙增加。血磷主要由肾脏排出，晚期肾功能不全时，血磷可显著增高。由于本病主要为骨质破坏，而无新骨生成，所以血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增加。大量瘤细胞分解代谢，可出现高尿酸血症，严重时可合并尿酸性肾病。β2微球蛋白由浆细胞分泌，血清β2微球蛋白水平与机体肿瘤负荷相关；IL-6与疾病恶性程度及进展相关，C反应蛋白水平受IL-6调节，它可以间接反映IL-6水平。因此测定血清β2微球蛋白和C反应蛋白有助于评价疗效和判断预后。

5.尿和肾功能检查　大多数病人有蛋白尿。50%～80%病人尿中可出现本-周蛋白：此蛋白系多余轻链所构成，分子量小，可从肾小球滤过由尿中大量排出，故在血清蛋白电泳中不能发现。当尿液逐渐加温至45～60℃时，本-周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60℃以下，又出现沉淀。尿蛋白电泳在β区或介于β或γ区之间出现本-周蛋白区带。肾功能损害多见，可有管形尿及血尿，血清尿素氮和肌酐升高。

6.X线检查　在诊断本病中具有重要意义。其骨骼X线表现可有以下三种类型：早期为弥漫型骨质疏松，多发生于脊柱、肋骨和骨盆；溶骨性损害，典型表现为多发性、大小不等的圆形、卵圆形边缘清晰，如穿凿样或虫蚀状的骨质缺损，是本病的典型X线征象，常见于颅骨、骨盆、脊柱、肋骨、股骨和肱骨等处；病理性骨折，常发生于肋骨、脊柱、胸骨，脊柱的病理骨折常表现为压缩性骨折。少数病人有骨质硬化，多为局限性改变。核素骨显像具有灵敏度高并可1次检查周身骨骼的优点，可早于X线征象3～6个月出现。

7.其他新技术的应用　骨髓瘤浆细胞标记指数测定是检测病情活动、临床分期及指导治疗的敏感指标，也是鉴别骨髓瘤、意义未明单克隆丙种球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤的最有意义的指标，骨髓瘤为1%，后两者为0.1%。

【诊断】

典型多发性骨髓瘤诊断并不困难，主要依赖于血清中M蛋白或尿中有单克隆免疫球蛋白轻链；无其他原因的多发性溶骨性损害或广泛性骨质疏松；瘤细胞在骨髓中至少超过15%，且形态不正常；或组织活检有骨髓瘤的证据。具有上述3项中两项者即可诊断。

【鉴别诊断】

因多发性骨髓瘤临床表现多样化，较易误诊，须与下列疾病鉴别。

1.反应性浆细胞增多症　可由病毒感染、自身免疫性疾病、伤寒、结核、慢性肝病、恶性肿瘤、药物过敏等引起。其主要表现有原发病的临床表现，骨髓中浆细胞一般不超过10%，且为成熟浆细胞，原发病被控制后，浆细胞及免疫球蛋白水平随之恢复正常。

2.未定性单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）　病人血清M蛋白一般＜30g／L，且持续多年无改变，骨髓中瘤细胞不超过10%，且形态正常，无贫血、肾功能损害、高钙血症，亦无骨痛及骨质破坏表现。β2微球蛋白水平正常，尿轻链＜0.5g／24h。

3.骨转移癌　多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加。血清碱性磷酸酶常升高。骨痛多在静止时尤夜间更明显。应详细寻找原发肿瘤病灶。此外在极个别严重全身性骨结核时也可见溶骨损害。

4.Waldenstrom巨球蛋白血症　该病需与IgM型骨髓瘤相鉴别。以往认为有无溶骨性病变是鉴别要点，但近来的研究发现，其他骨髓瘤的表现如贫血、高黏滞血症、肾功能损害、本-周蛋白尿等也可见于本病。因此目前认为，骨髓中的异常细胞的形态具有鉴别意义。骨髓瘤主要为原始或幼稚浆细胞为特征的瘤细胞增生，而该病为淋巴样浆细胞增生。

5.其他　还需与老年性骨质疏松、肾小管酸中毒、甲状腺功能亢进、风湿病及慢性肝炎等相鉴别。这些疾病虽有骨质破坏、骨质疏松等改变，但无典型的溶骨性改变，也无浆细胞及M蛋白异常增高。

【治疗】

本病至今仍然是一种无法根治的疾病，但积极的治疗可延长病人的生存期，提高生存的质量。化疗仍是目前主要的治疗方法，自20世纪60年代起，美法仑与泼尼松组成的MP方案开始用于临床，至70年代，引入联合化疗，但是否比MP方案更优，目前尚有争议。近年来趋向于及早进行清髓性大剂量化疗，然后行骨髓移植。由于本病病人大多年老体弱，兼有免疫功能缺陷，因此加强支持治疗至关重要。

1.化学治疗　自20世纪60年代美法仑应用以来，病人的中数生存期已从3～4个月提高到24～36个月。80年代以来虽不断有新的化疗方案应用于骨髓瘤的治疗，但MP方案仍为多发性骨髓瘤的标准治疗方案。新的化疗方案大都在MP基础上加用卡莫司汀、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺等，对比研究表明，传统MP方案及联合化疗方案在疗效上并无明显优势，但对高危病人使用联合化疗可能比传统的MP方案有更高的有效率，更长的5年生存率。常用的化疗方案见下表54-1。

表54-1　骨髓瘤常用联合治疗方案

2.干扰素　α-干扰素具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用，可直接激活靶细胞内的TNF受体mRNA的合成，使靶细胞表面的TNF受体数目增加，提高靶细胞对TNF的敏感性，增加自然杀伤肿瘤细胞的活性，减少M-蛋白生成。一般认为，对于肿瘤负荷小的病人，尤其是IgA型，可单独应用作为诱导缓解治疗，对于其他病人则在化疗时联合使用。用法为300万～500万U／d，皮下或肌内注射，每周3次，至少4～6周或以上。若与MP或M2方案联合应用，可提高初治者缓解率，而且可延长中数生存期。此外，干扰素还可用于缓解后的维持治疗，可延长化疗有效反应期，促进病人免疫功能恢复，从而延长缓解期和生存期。常见的不良反应有发热、恶心、厌食、嗜睡及骨髓抑制。

3.抗血管增生治疗　第1代反应停（酞胺哌啶酮），又名沙利度胺。其抗肿瘤机制可能为抑制肿瘤血管新生、调节细胞因子分泌、调节机体免疫等。近年来用于复发和难治性骨髓瘤的治疗取得了显著的疗效。用法为：开始2周200mg／d，口服，以后每2周增加200mg，直至800mg／d的最大耐受剂量。此外，反应停还可与地塞米松及其他药物联合应用治疗多发性骨髓瘤，也有较好疗效。其常见的不良反应有嗜睡、便秘、疲劳、皮肤斑疹、心动过缓、水肿、末梢神经病、自主神经功能失调、甲状腺功能减退及血栓形成等，但不抑制骨髓。小剂量用药可避免不良反应。新一代的抗血管增生剂雷那度胺，疗效更好，不良反应相对减轻。用法为25mg／d。

4.骨髓移植　近年来采用骨髓移植治疗本病取得较大进展。应用较多的是异基因骨髓移植，移植前的预处理多采用大剂量美法仑和全身照射。一般主张早期治疗，在化疗取得显著疗效后即进行，效果较好。但也有用于难治性病例的报道。对无合适供者或年龄过大不宜进行异基因骨髓移植者，可采用自体骨髓移植，其不受年龄和配型相合的限制，但骨髓体外净化及移植后复发的问题尚未完全解决。自身外周血干细胞移植是本病的另一治疗途径，因本病病人外周血中仅含少量瘤细胞，可减低复发率。

5.蛋白酶体抑制药在多发性骨髓瘤中的应用　近年来使用的蛋白酶体抑制药硼替佐米（万珂）在临床显示出良好的疗效。万珂（Velcade）通过特异性的作用于蛋白酶体26S亚基，抑制NF-κB的活性，减少IL-6的分泌，促进多发性骨髓瘤细胞的凋亡。无论在老年病人还是在年轻病人，硼替佐米均显示出良好的疗效。法国骨髓瘤工作组比较了VD（硼替佐米／地塞米松）方案与VAD方案，发现VD诱导治疗后有较好疗效，提示VD方案正逐步替代VAD成为移植前的标准诱导方案，再在基础上联合其他药物，疗效将进一步提高。总之，硼替佐米作为MM的一线化疗或移植前诱导或预处理方案，可显著提高CR率，延长病人的生存期。使用方法：推荐剂量为1.3mg／（m2·次），静脉注射，每周2次，连续注射2周（第1、4、8、11天），随后停药10d（第12～21天），3周为一疗程。不良反应为恶心、虚弱、腹泻、便秘、贫血、血小板减少、发热等。

6.支持和并发症的治疗

（1）骨痛：帕米磷酸钠可抑制破骨细胞活性，减轻骨痛和溶骨性改变。用法为60～90mg溶于5%葡萄糖注射液中静脉滴注4h，每月1次。

（2）高尿酸血症：水化、碱化尿液，口服别嘌醇0.1g，3次／d。肾功能正常者，治疗3～5d，血尿酸可恢复正常。

（3）高钙血症：水化、利尿促进钙的排泄；使用降钙素，4U／kg，皮下或肌内注射，1次／12h，与泼尼松［40～60mg／（m2·d）］合用效果更好。

（4）高黏滞综合征：主要采用血浆置换术去除M蛋白以缓解症状，化疗是解决问题的根本方法。

（5）贫血：严重者可输注浓缩红细胞，对肾功能有损害的病人可使用雄性激素和红细胞生成素。有效化疗是改善贫血的重要方法。

（6）肾衰竭：本病病人应预防出现脱水、肾盂肾炎、高血钙、高尿酸血症等诱发肾衰竭的因素，避免使用肾毒性药物特别是肾毒性抗生素，严禁静脉肾盂造影，化疗方案应选择VAD方案。

【预后】

多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，个体差异较大，病程由数月到数年不等，平均为6～12个月。随着化疗方案的改进，干扰素、沙利度胺（反应停）及新药的应用及骨髓移植的开展，多发性骨髓瘤的缓解率已明显增加，生存期明显延长。目前，经治病人的中位数生存期可达30～36个月。本病预后因素较多，与M蛋白总量、临床分期、免疫分型、贫血程度、肾功能损害等有关。

（王占聚）

【思考题】

1.多发性骨髓瘤有哪些临床特点及实验室检查特点？

2.多发性骨髓瘤如何进行综合性治疗？常用治疗方案有哪些？