甲状旁腺激素增高有效治疗

原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺肿瘤（大多数为腺瘤，少数为腺癌）或增生导致甲状旁腺激素（PTH）分泌过多而引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。主要临床表现为骨吸收增加的骨骼病变、高钙血症、低磷血症和肾结石等。

【病因与病理改变】

1.甲状旁腺

（1）腺瘤：本病约85%由腺瘤引起，其大小不一，自0.025～120g不等，50%在0.75～7g，有完整的包膜。发生于一个腺体者占90%，有时病变腺体切除后又可累及另一个腺体。90%腺瘤位于下面两个腺体，也可异位于胸纵隔、甲状腺内或食管后。镜检瘤组织绝大多数属主细胞。

（2）增生：约10%的病例为甲状旁腺增生，常累及四个腺体，外形不规则，无包膜。组织学上又可分为主细胞增生（约7%）和水样透明细胞增生（约5%）两种。

（3）腺癌：0.5%～3%由单个腺体的甲状旁腺癌所致。一般比腺瘤大而硬，约50%病例可以在颈部摸到肿块。镜下癌细胞是分化较好的主细胞。

2.骨骼　主要病变为破骨细胞增多，成骨细胞亦增多，骨质吸收，钙化的骨质显著减少，结缔组织增生构成泛发性纤维性骨炎。严重时引起多层囊肿样病变及“棕色病”，易发生病理性骨折及畸形。长骨的病变发现较早而明显，继之者有脊椎骨、骶骨、骨盆、颅骨、下颌骨、胸部扁平骨与手足短骨。

3.钙盐的异位沉积　由于肾脏是排钙盐的重要器官，故常可发生多个尿路结石，肾小管或管外间质组织均可发生钙盐沉积，小管闭塞破坏，导致继发性感染及肾功能减退。此外亦可在肺、肠黏膜下血管内、心肌等处发生钙盐沉积，导致出血。

【病理生理】

甲状旁腺激素分泌过多首先使肾小管对无机磷回吸收减少，尿内的磷酸盐排泄量增加，继之血磷降低，Ca×P离子乘积亦因而降低，致使骨钙溶解释放入血，血清钙增高。PTH可促进25-（OH）D3在肾脏转化为1，25-（OH）2D3，后者可促进肠钙的吸收，进一步加重高钙血症。由于肿瘤的自主性，血钙过高不能使甲状旁腺激素分泌减少，所以血钙持续增高，如肾功能完好时，尿钙排泄随之增加，但加重肾脏负荷。PTH持续增高使骨骼发生骨质吸收、广泛脱钙等病理改变，严重时形成纤维囊性骨炎。此外甲状旁腺激素尚能使骨基质分解，代谢产物如黏蛋白、羟脯氨酸等物质自尿排泄增多。尿钙、磷排出增多可形成尿路结石或肾钙盐沉积，肾功能遭受损害，PTH还可抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿液偏碱性，更有利于磷酸钙和草酸钙的沉积和肾结石形成。后期发生肾功能不全时，磷酸盐不能充分排出，血磷浓度增高，而血钙则可降低。血钙过高还可使钙盐沉积在软组织，发生迁徙性钙化，如发生在肌腱和软骨，可引起关节疼痛。本病虽以破骨细胞动员增加为主，但成骨细胞活性亦代偿增加，血清碱性磷酸酶浓度多见增加。尿羟脯氨酸排泄增多和血清碱性磷酸酶浓度增高都是骨转换增加的重要标志。

【临床表现】

本病多见于20～50岁成年人，40岁以后发病率明显增高，女性是男性的2倍左右。起病缓慢，症状错综复杂，常数月或数年才引起病人的注意而就诊，一般可归纳为下列4组。

1.高钙血症表现

（1）消化系症状：高血钙致神经肌肉激惹性降低，胃肠道平滑肌张力降低，胃肠蠕动缓慢，引起食欲缺乏、恶心、呕吐、便秘、吞咽困难。本病合并胃溃疡病者占10%～24%，与高血钙可刺激胃泌素分泌增多有关。有人建议溃疡病经治无好转，并伴有恶心呕吐者，应做钙代谢检查。约5%的病人并发急性或慢性胰腺炎。原因是钙离子易沉着于有碱性胰液的胰管和胰腺内，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶而诱发胰腺炎的发作。临床上慢性胰腺炎为原发性甲旁亢的一个重要诊断线索，一般胰腺炎时由于钙盐和脂肪酸结合可导致血钙值降低，如病人血钙值正常或增高，应除外原发性甲旁亢。

（2）循环系症状：心动过缓、心律失常，心电图示Q-T间期缩短，50%有高血压。

（3）眼部表现：有眼部病变者达50%左右。结合膜有钙化颗粒。约25%病例有角膜钙化，以颞侧及鼻侧角膜缘较致密，明显者肉眼可见，裂隙灯检查更容易发现。

（4）神经肌肉病变：表现为易疲劳、四肢肌肉软弱无力，以近端肌肉为甚，重者出现肌肉萎缩，可伴有肌电图异常。这种肌肉软弱和萎缩在甲旁亢手术治疗后可获纠正。

（5）中枢神经系统：淡漠、消沉、抑郁、智力迟钝、记忆力减退、性格改变、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定和突然衰老等。当血清钙超过3mmol／L时见明显的精神症状如幻觉、狂躁，严重者甚至昏迷。

2.泌尿系统症状　由于尿钙、磷的排泄增多，病人可有多尿、夜尿、口渴、多饮，若肾髓质中钙盐弥漫性沉着致肾小管浓缩功能减退时，则此种症状加重，有时被疑为尿崩症。可出现肾脏或输尿管结石，肾结石的发生率为40%左右，结石的成分多为磷酸钙和草酸钙，结石可在短期内增大或增多，常有反复发作的血尿、肾绞痛、输尿管痉挛和继发性感染等现象。肾实质及肾小管内钙盐沉着在后期可引起肾衰竭，此时尿磷排出量减少，血磷可增高，血钙正常或稍低。

3.骨骼系统　早期为广泛的骨关节疼痛，伴明显压痛，多发于腰背部、髋部，肋骨和四肢。后期表现为纤维性囊性骨炎，并可有病理性骨折。病人出现活动受限、卧床不起、翻身困难等症状，重者有骨骼畸形，如胸廓塌陷、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲和身材变矮，部分病人出现骨囊肿，有囊样改变的骨常呈局限性隆起并有压痛。

4.临床特殊类型

（1）甲旁亢危象（急性甲旁亢）：原发性甲旁亢大多数呈慢性病程，有些长期未确诊而死于心血管、肾或其他疾患，而有些病例却呈急性险恶的形式，发生危象。表现为进行性顽固性恶心呕吐、腹痛、嗜睡、晕倦，精神错乱以至昏迷，高热、心动过速及不同程度的心脏传导阻滞，心电图示Q-T间期缩短及几乎见不到ST段，急性肾衰亦常见，多因延误诊治而死亡（血钙高达4.5mmol／L时可致命）。因此，凡一般情况迅速恶化，伴有胃肠、心血管、中枢神经系统或肾脏的急性症状，血钙超过3.75mmol／L者，应考虑本病的诊断。

（2）无症状型：指临床上完全没有症状或仅有一些非本病特有的症状。有些是因婴儿出现低钙性手足抽搐而查明其母亲为无症状型原发性甲旁亢。

（3）自发性缓解型：如腺瘤发生梗死，甲旁亢症状逐渐消退以至缓解，但有的可能发生暂时性甲状旁腺功能低下的症状或急性甲旁减危象。

（4）癌肿型：甲旁亢由甲状旁腺癌引起者较为少见。其临床特点：①血钙较高；②骨病较多；③部分病例颈部可扪及肿块（约31%）。转移较迟，半数死于5年内。有时原发病灶虽清除，症状暂时缓解，但转移灶仍可分泌大量PTH，产生严重症状。

（5）多发性内分泌腺瘤型（MEN）：除甲状旁腺腺瘤外，其他内分泌腺同时发生肿瘤。常见的有两型：I型为甲状旁腺、胰腺及腺垂体；Ⅱ型为甲状旁腺、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌或肾上腺皮质病变。由于涉及多个内分泌腺，临床表现比较错综复杂，诊断较为困难。

【辅助检查】

1.血清钙　血清钙升高系诊断本病的重要指标，常在2.75～4.25mmol／L。早期病例的血钙增高程度较轻，且可呈间歇性，少数病例血钙可始终在正常范围。原发性甲旁亢的高钙血症可能被下列因素所掩盖：①血清白蛋白减低；②胰腺炎；③吸收不良；④肾功能不全，磷未能充分排出；⑤高磷摄入。当肾衰竭时血钙可降至正常甚或低于正常。

2.尿钙　本病早期肾功能正常时，尿钙排出增加，以维持正常血钙浓度。病人摄入低钙饮食3～6d（每日摄钙量100mg左右），24h尿钙排出仍可在200mg以上，而正常则在100～150mg或以下。在一般饮食时，病人尿钙多数在200～300mg／d或以上。故尿钙增多可支持本病的诊断，但据近几年资料表明，有24%～46%可在正常范围。其原因是PTH可增加肾小管对钙的重吸收。此外，肾小球功能减退者钙排泄量可正常或低下。

3.血清磷　大多低于1mmol／L，少数亦可正常。肾功能不全时，磷未能充分排出，血磷可回升正常或高于正常。

4.肾小管对磷重吸收率（TRP）　PTH有促进尿磷排泄的作用，主要通过抑制肾小管对磷的重吸收。甲旁亢时肾小管对磷的重吸收率减少。在肾小球滤过率正常、固定钙磷摄入量的基础上做此试验时，正常值为84%～96%，平均90.7%±3.4%，在本病则降低至76%～83%，平均79%。

5.尿cAMP测定　本病病人排出增加。

6.血浆氯和氯／磷比值　根据PTH有增高血氯及降低血磷的作用，用氯／磷比值作高钙血症的鉴别诊断。

7.血清碱性磷酸酶　有骨骼病变时升高。血清碱性磷酸酶反映骨组织成骨细胞的活跃程度，而成骨细胞活动与破骨细胞活动是相耦联的，因此在排除了肝胆系统的疾病后，血碱性磷酸酶升高反映骨骼病变的存在，骨骼病变越严重，血清碱性磷酸酶值越高。

8.尿羟脯氨酸测定　PTH增加骨溶解，使尿中羟脯氨酸含量增高，正常值：10～40mg，平均30mg／24h尿。某些原发性甲旁亢的病例虽无X线骨病征象，血碱性磷酸酶正常，但尿羟脯氨酸含量可增高。

9.PTH测定　本病病人有升高。血PTH水平增高结合血钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢，前者血钙浓度增高或正常高限，后者血钙降低或正常低限。而肿瘤或维生素D过量等引起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或测不到。

10.泌尿系X线检查　本病并发肾结石的约占40%，钙化性肾功能不全相对少见，约占5%。

11.骨骼系统X线检查　普遍性骨质脱钙，皮质变薄呈不均匀板层状。头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少数见局限性透亮区。指趾骨有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变，以中指桡侧最明显和常见。牙周膜下牙槽骨硬板消失。纤维性囊性骨炎在骨局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见，也可见于骨盆、肋骨、锁骨和掌骨等部位。骨囊肿部位或承重部位好发生病理性骨折，常为多发性的。

12.影像学检查　放射性核素检查如99mTc-sestambi扫描可发现85%～100%的甲状旁腺腺瘤，超声、CT或MRI检查也有助于定位诊断，这对手术治疗非常重要。

【诊断】

本病诊断主要根据其临床表现与实验室检查。如病人有反复发作尿路结石、骨痛，骨骼X线摄片有骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等，实验室检查有高钙血症，低磷血症、血清碱性磷酸酶增高、尿钙增高，诊断基本上可以确定。需要时还可行甲状旁腺功能试验（如肾小管磷重吸收率、皮质醇抑制试验）及血清PTH测定等。

【鉴别诊断】

早期无症状病人的血清PTH增高同时伴有高钙血症是惟一的诊断依据，其鉴别诊断主要需和伴有高钙血症的其他疾病相区别。其他原因所致的血钙升高（如结节病和维生素缺乏）可抑制PTH的分泌，所以血清PTH降低或测不出，皮质醇抑制试验可以鉴别。而某些恶性肿瘤如肺癌、肾癌等可分泌一种甲状旁腺激素相关蛋白，产生与PTH相似的作用，引起高血钙、低血磷，但病人血清中PTH降低或测不出，并伴有原发癌肿的临床表现。若肿瘤部位隐匿，可仅表现为高钙血症，所以原因不明的高钙血症必须除外恶性肿瘤的可能性。多发性骨髓瘤病人也有骨痛、骨质疏松、高血钙的临床表现，但其血沉快、免疫球蛋白升高、尿本-周蛋白阳性和贫血有助于鉴别，骨穿检查可以确诊。

继发性甲旁亢病人血清PTH也明显升高，但血清钙常正常或降低，多见于慢性肾功能不全和维生素D缺乏症。长期应用噻嗪类利尿药也可引起轻度高钙血症，停药后可恢复正常。

【治疗】

有症状或有并发症的原发性甲旁亢病人一般宜手术治疗。对高钙血症非常轻微，或者年老体弱不能耐受手术者，可试用药物治疗。

1.手术治疗

（1）手术指征：有以下情况时则需手术治疗①骨吸收病变的X线表现；②骨密度降低者；③血钙水平≥3.0mmol／L；④血清免疫活性甲状旁腺激素（iPTH）较正常增高2倍以上；⑤活动性尿路结石；⑥肾功能减退；⑦严重的精神病、溃疡病、胰腺炎和高血压等。

（2）术中应详细探查四枚腺体，如为腺瘤，作腺瘤摘除；如属增生，常全部累及，则应切除其三，第4个腺体做次全切除（50%左右）；如属异位腺体，则多数位于纵隔，可沿甲状腺下动脉分支追踪搜寻；如为腺癌，则宜做根治手术。如手术成功，血清甲状旁腺激素及血、尿钙、磷异常代谢获得纠正，血磷可于手术后迅速升至正常，而血钙亦可在1～4d后下降至正常范围。在伴有明显骨病的病人，则因术后钙、磷迅速转向“脱钙”的骨骼进行沉积，血钙可在手术后2～5d内降至过低水平，反复出现暂时性手足搐搦，出现搐搦时，宜先使用钙剂，如10%葡萄糖酸钙10ml静注，需要时重复或静滴。一般于使用钙剂2～4周后，如仍不能控制搐搦，可能出现甲状旁腺功能减退症，应考虑加用维生素D，以免过早使血钙持久偏高，影响甲状旁腺功能的鉴定。如同时伴有低镁血症，应加以纠正。骨骼病变于手术后可望逐步改善，血清碱性磷酸酶也逐渐下降，但肾功能损害的恢复较为缓慢而困难。

2.非手术治疗

（1）随访观察　无症状而仅有轻度高钙血症的甲旁亢病例需定期随访观察。

（2）西咪替丁：可阻滞PTH的合成和分泌，血钙可降至正常，但停药后可出现反跳升高。可试用于有手术禁忌证的病人。

（3）高钙危象的处理：当血钙在3.0mmol／L以上时，需降低血钙缓解症状，当血钙在3.75mmol／L以上时，称为高钙危象，严重威胁生命，需要紧急处理。首先必须用生理盐水扩容，根据失水情况每日给予4～6L；在容量补足的基础上使用呋塞米（速尿）40～60mg静脉注射，促使尿钙排出，注意防止水、电解质紊乱；同时可联合使用降钙素和二磷酸盐。甲旁亢危象时还可选用肾上腺糖皮质激素静滴或静注。如有肾功能不全者，则用腹膜透析或血液透析可望挽救生命。