第章库欣综合征

库欣综合征（Cushing’s syndrome）又称皮质醇增多症，是一种比较常见的内分泌疾病，系由多种原因引起肾上腺分泌过多的糖皮质激素（主要为皮质醇）所致的一种症候群，临床表现有满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、痤疮、骨质疏松等特征。

【病因与发病机制】

本病的发生主要由于皮质醇过多所致，见于以下几种情况。

1.垂体性库欣综合征　又称库欣病，因垂体分泌过量的ACTH，引起双侧肾上腺皮质增生，从而分泌大量皮质醇所致。约占库欣综合征的70%。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤或垂体ACTH细胞增生者。由于下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）持续性增多，刺激腺垂体合成、分泌ACTH过多所致者称为下丘脑性库欣综合征。

2.肾上腺性库欣综合征　原发于肾上腺皮质，包括腺瘤、腺癌、结节性增生和腺瘤样增生。腺瘤及腺癌分泌皮质醇的功能均为自主性，不受垂体ACTH的控制，分泌的大量皮质醇反馈抑制垂体释放ACTH，病人血中ACTH降低，导致肾上腺肿瘤以外的同侧及对侧肾上腺皮质萎缩。

3.异位ACTH综合征　垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH，使肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇所致的库欣综合征，称为异位ACTH综合征。最常见的是肺癌，尤其是小细胞性肺癌，其次为胸腺瘤、胰岛肿瘤、乳腺癌以及支气管类癌等。异位ACTH分泌瘤有显性和隐性两种肿瘤，前者瘤体大，易被发现，但其恶性程度高、病情进展快，由于病程太短，在未出现典型的库欣综合征的临床症状时，就因病情危重而死亡。后者瘤体小而不易被影像学检查所发现，但其恶性程度低、发展慢、可在较长的时间逐渐呈现库欣综合征的典型临床症状和体征，需要与库欣病进行鉴别。

4.外源性库欣综合征　由于各种原因长期使用外源性糖皮质激素或ACTH，也可引起库欣综合征的临床表现。

【病理改变】

1.肾上腺

（1）无形态变化：占10%～20%。肾上腺组织完全正常，仅表现功能亢进。

（2）双侧皮质增生：约占病例的50%以上。在形态上有以下2型：①弥漫性增生：此型最多见，皮质呈橘黄色，双侧呈对称性肿大，皮质各层明显增厚，尤以束状带为甚。各层细胞均含多量类脂质。束状带中的明细胞（亮细胞）和网状带中的暗细胞（致密细胞）均较肥大，在应激或注射ACTH后，束状带细胞一部分或大部分明细胞转变成类似网状带的致密细胞，尤其是暗细胞常占皮质内的2／3甚至全部。有人认为，在皮质醇增多症当中，皮质中暗细胞的增生比明细胞的增生在诊断上更有意义。②结节状增生：在增生的病例中约占1／4，结节可呈单发的或多发的、双侧的。其大小差异很大，多数结节直径为1～2.5cm，边缘清楚，有完整的纤维包膜，呈黄色。较大的结节在组织上与腺瘤相似，但结节外的皮质呈增生性变化，而腺瘤者，瘤以外的皮质发生萎缩。

（3）皮质腺瘤：两侧发生率相近。常是单发，双侧性肾上腺皮质腺瘤仅占1%～2%。呈圆形或椭圆形，表面光滑，有包膜。直径多在6cm以下。在镜下细胞呈方形或多角形，胞核染色浅，大小形态较一致，胞质丰富，内含脂肪。排列成团或束状或片状。

（4）皮质腺癌：右侧比左侧多见，体积大，直径多＞6cm，常与周围组织有粘连。质实而软，切面呈粉红色，中间常见坏死或出血区。癌细胞呈多角形，排列紧密，核异形性大（核大，染色深，分裂象多）。但单从形态上往往不能作出恶性的判断，因为诊断恶性的指标为分裂象，侵犯血管或不常有包膜。癌的生长可能表现似良性过程。在病理上诊断恶性肿瘤最可靠的指标在于能找出远处的转移（转移通过直接侵犯或经血行）。

2.垂体　最多见者为ACTH微腺瘤，腺瘤体积小，多为单发，故蝶鞍常不扩大，床突亦不受影响。只有少数（约10%）腺瘤体积较大，使蝶鞍随之扩大。垂体腺癌非常少见。

在非肿瘤性病例中，常见的病变为嗜碱性细胞增生。

3.其他腺体改变

（1）性腺（卵巢、睾丸）：常萎缩，可能是促性腺激素分泌减少或者负氮平衡，致性腺功能减退。

（2）胸腺：呈脂肪样变，甚至正常组织几乎完全消失。

（3）胰岛：早期增生，晚期减少。

【临床表现】

本病多见于女性，男女之比约为1∶5，多发于30～50岁。肾上腺皮质增生或腺瘤多见于成人，癌肿多见于老年人和儿童。由于长期分泌过量的皮质醇，引起机体的蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱，而出现下述典型的临床症状和体征。

1.肥胖　本病大多数（79%～97%）病人呈向心性肥胖，以脸、颈及躯干部位明显，四肢相对瘦小。满月脸、水牛背、球形腹为其特征。这可能由于体内不同部位的蛋白质和脂肪组织对于皮质激素有不同的敏感性，以致引起体内脂肪重新分布，形成向心性肥胖。多数病人为轻至中度肥胖，极少数病人为重度肥胖，也有少数病人为均匀性肥胖。

2.皮肤改变　皮肤菲薄而紧张，易出现瘀斑，面色红润，呈多血质外貌。典型病人出现紫纹（约占1／3），常分布于下腹与侧腹部、大腿内外侧、臀部等处。呈紫红色，对称性，中间较宽而两端较细，与细小而白色的妊娠纹相区别。皮肤皮脂溢出，易脱发，易感染。这些改变由于：①皮质醇促进蛋白分解，造成机体负氮平衡，皮肤变薄；②真皮变薄和成胶原纤维断裂，以至血管丰富的皮下组织得以暴露，出现紫纹；③蛋白质耗损，减少了血管周围支持组织的作用，轻微损伤即可造成受损部位皮肤出血。

3.糖尿病和糖耐量减低　多数病人糖耐量减低，但临床上有糖尿病症状者仅占1／4～1／3。病人可有显著疲乏，肌肉萎缩软弱。由于高皮质醇血症可使体内糖原异生增加，并对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少，血糖升高。

4.骨骼变化　骨质疏松及病理性骨折为本病晚期特征，可引起佝偻、背痛、胸痛、身长变短。由于皮质醇促进骨基质中蛋白质分解，减少胃肠对钙的吸收并加速钙从尿中排出，致使血钙降低。血钙降低后继发甲旁亢，促使骨质吸收。

5.精神症状　轻者呈抑郁、沉默、易激动、失眠，重者脾气暴躁，可发生精神分裂症，精神症状在性格异常的人中容易发生。由于皮质醇对大脑皮质有明显作用，可能与激素使中枢神经系统细胞内钠、钾改变，影响电生理功能，或影响多突触的网状系统等有关。

6.高血压　收缩压与舒张压可有中度以上增高，见于大多数病例。早期病人常有头晕、头痛，晚期出现心脏肥大、扩大甚至心力衰竭。常有脑、肾、眼底等并发症。主要是由于皮质醇加强了去甲肾上腺素对小动脉的作用，并与增加钠、水潴留等有关。

7.电解质紊乱　皮质醇增加钠、水潴留的同时，钾与氯排出增多，严重病例可呈低钾、低氯性碱中毒，且有低钾症群。此种情况多见于异位ACTH分泌性肿瘤。

8.性腺功能紊乱　因皮质醇过高，不仅直接影响性腺发育，还可抑制垂体分泌促性腺激素，可使女性病人月经减少，甚至闭经、不育，卵巢常萎缩。男性病人性欲减退、阳萎、睾丸萎缩。肾上腺皮质分泌雄性激素过多，可引起阴蒂肥大，面、胸部痤疮。多毛症女性多见，可出现小须，眉、发及阴毛常增多，背部及前胸可出现多毛。有时女性男性化。

9.皮肤色素沉着　由于分泌过多的黑色素细胞刺激素（MSH）所致，应考虑到垂体性或者异位ACTH分泌性肿瘤。

10.对感染抵抗力减弱　皮肤真菌感染多见。细菌感染不易局限化，可发展成蜂窝织炎败血症等。病人在感染后，炎症反应往往不显著，发热不高，易漏诊而造成严重后果。

【辅助检查】

1.皮质醇测定

（1）血浆皮质醇测定：皮质醇水平升高，一般晨间高于正常，晚上及午夜低于晨间不明显，失去正常昼夜节律，不被小剂量地塞米松（午夜服1mg）所抑制。由于皮质醇呈脉冲式分泌，且其水平极易受情绪、应激状态、静脉穿刺是否顺利等因素影响，所以单次测定血浆皮质醇水平对本病诊断的价值不大，而测定血皮质醇昼夜分泌节律的消失比清晨单次测定皮质醇水平有意义。

（2）24h尿游离皮质醇（UFC）测定：增高。测定24h尿游离皮质醇可避免血皮质醇的瞬时变化，也可避免受血中皮质醇结合球蛋白浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值。但一定要准确留取24h尿量，并避免服用影响尿皮质醇测定的药物。

（3）尿17-羟皮质类固醇：增高。

2.糖耐量异常　20%～25%出现显性糖尿病，40%左右出现糖耐量减低。

3.全血细胞　偏高，可出现红细胞增多症。

4.低血钾性碱中毒　CO2结合力正常或偏高。

5.大剂量地塞米松抑制试验　垂体性的库欣病病人服药后第2天尿游离皮质醇或17-羟皮质类固醇水平可被抑制到对照日的50%以下，肾上腺腺瘤或腺癌者不能被抑制到50%以下。

6.血浆ACTH水平测定　肾上腺皮质肿瘤不论良性还是恶性，其血浆ACTH水平均低于正常值低限，而库欣病及异位ACTH综合征病人，其血浆ACTH水平均有不同程度的升高。

7.甲吡酮试验　主要用于鉴别本症是垂体性还是肾上腺性。垂体ACTH瘤引起者反应高于正常，而肾上腺皮质腺瘤或癌或异位ACTH综合征一般无反应。

8.影像学检查　选择B超声、CT、MRI检查可探查病灶。

【诊断】

库欣综合征的诊断分为两步：第一步确定是否为库欣综合征，第二步明确库欣综合征的病因。确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据，其特点是血尿皮质醇水平升高，昼夜节律消失，并且不被小剂量地塞米松所抑制。库欣综合征的病因诊断极为重要，对于治疗方法的选择是必不可少的。常用方法如下。

1.大剂量地塞米松抑制试验　是目前最常用的方法，垂体性的库欣病可被抑制，肾上腺腺瘤或腺癌者不能被抑制，异位ACTH综合征不被抑制。

2.血浆ACTH测定

（1）肾上腺皮质腺瘤或癌肿，其分泌皮质醇的功能不受ACTH控制，而大量皮质醇能抑制ACTH的释放，故血中皮质醇水平低或几乎测不出。

（2）库欣病和异位ACTH综合征病人血ACTH水平均有不同程度的升高。

3.CRH兴奋试验　给库欣病病人静脉注射羊CRH（100μg或1μg／kg体重）后，血ACTH及皮质醇水平均显著上升，其增高幅度较正常人明显，而大多数异位ACTH综合征病人却无反应。因本方法复杂而且价格昂贵，不宜首选。

4.静脉插管分段取血测ACTH或ACTH相关肽的水平　对鉴别异位ACTH综合征和库欣病，以及对异位ACTH分泌瘤的定位有诊断意义，并对垂体ACTH瘤是在垂体左侧还是右侧的定位也有重要意义。

5.影像学检查　首先应确定肾上腺有无肿瘤，CT或B超检查为首选。因库欣病80%～90%由垂体微腺瘤引起，故一般需采用蝶鞍加强的CT或MRI检查。若临床表现和实验室检查均提示可能为异位ACTH综合征，则应进一步行包括胸、腹部在内的全身CT或MRI检查。

【鉴别诊断】

若病人有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质外貌、皮肤菲薄等典型临床表现，可为库欣综合征的诊断提供重要线索，但需要除外因长期应用糖皮质激素或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征。若病人临床表现不典型，需要与单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合征等鉴别。

【治疗】

最理想的治疗效果是临床症状缓解，血浆ACTH和皮质醇含量恢复到正常水平。治疗的方法有手术、放疗和药物3个方面。

1.库欣病

（1）显微外科治疗或经蝶窦切除垂体微腺瘤：对垂体小肿瘤手术切除，缓解率90%～95%，一般无手术后垂体功能不全，是治疗库欣病的首选方法。

（2）放射治疗：①外照射：可选用60　Co（钴）或高能X线外照射，或用γ-刀（伽玛刀）治疗，②组织间照射：可选用192Ir（铱）照射。

（3）药物治疗：①通过神经递质，调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放，减少ACTH的分泌，主要用溴隐亭（多巴胺受体激动药，亦为催乳素抑制药）、赛庚啶（5-羟色胺拮抗药）和丙戊酸钠（γ-氨基丁酸促效剂）。一般6～8周为1疗程，可使血浆ACTH和皮质醇水平下降，症状改善；②通过干扰酶系统阻断皮质醇合成药，主要以氨鲁米特（氨基乙哌啶酮，aminoglutethimide AG）、甲吡酮（Su-4885，双啶异丙酮）、米托坦（o，p＇-DDD）以及酮康唑（ketoconazole）等治疗或联合治疗。但应注意引起永久性肾上腺皮质功能不全。

2.肾上腺腺瘤、腺癌　不论肾上腺单个癌肿、双侧癌肿或多发性小腺瘤，必须进行手术切除。术后可出现一过性肾上腺皮质功能减退，需补充糖皮质激素或ACTH治疗，使萎缩的肾上腺组织恢复功能，术后1～1.5年尚不能恢复功能者，则需终身糖皮质激素替代治疗。癌肿已转移者，用皮质醇合成抑制药，如甲吡酮或氨鲁米特，但后者具有阻断碘代谢的作用，易引起甲状腺功能减退等不良反应，故应用时受限制。

3.异位ACTH综合征　主要对原发性癌肿进行治疗，根据病情选择手术、放疗或化疗。如果肿瘤不能根除，则需应用抑制肾上腺皮质激素合成的药物控制病情。

【预防】

本病必须早期治疗，防止病理性骨折、心血管改变和儿童生长发育障碍等。临床上应用肾上腺皮质激素必须注意用量和时间，防止引起外源性库欣综合征。

（白立炜）

【思考题】

1.简述库欣综合征的临床表现。

2.库欣综合征的治疗有哪些方法？