第章痛风及高尿酸血症

痛风（gout）是长期嘌呤代谢障碍和（或）尿酸（uric acid）排泄减少，血尿酸增高引起组织损伤的一组异质性代谢性疾病。其临床特点为高尿酸血症（hyperuricemia），特征性反复发作的急性关节炎和痛风石形成，严重者呈关节畸形与功能障碍（慢性痛风性关节炎），累及肾脏时可出现尿酸性肾石病和痛风性肾病。本病的临床表现呈多样性，但均以高尿酸血症为基础。仅有高尿酸血症，即使合并有尿酸性肾石病，亦不称为痛风；痛风是指高尿酸血症同时合并有关节炎或痛风石等病变。

【病因】

引起本病的原因很多（表74-1），分为原发性和继发性两大类。原发性多属遗传性，其遗传方式不同且大多数原因不明，仅1%～2%因酶缺陷引起。近来越来越多的研究表明原发性痛风与肥胖、高血压、冠心病、糖尿病、动脉硬化等相伴发生，并以胰岛素抵抗为基础。继发性痛风主要与肾脏疾病、血液系统疾病或药物、进食高嘌呤食物等有关。

表74-1　痛风及高尿酸血症的病因

注：PRS：磷酸核糖焦磷酸合成酶；HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶

【发病机制】

尿酸为嘌呤代谢的最终产物，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体，在黄嘌呤氧化酶的作用下，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤氧化为尿酸。人体内尿酸的来源主要为内源性，约占80%，而从外源性而来的仅占20%。体内参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸3种。核苷酸的生成途径有两个：主要途径是从氨基酸、磷酸核糖及其他小分子的非嘌呤基的前体，经过一系列步骤合成而来；另一途径是从核酸分解而来，核苷酸再逐步生成尿酸。在嘌呤的代谢过程中，几乎每一环节都有酶的参与及调控，一旦酶的调控发生异常，即可发生血尿酸生成增多或减少。其中，导致尿酸生成增多的主要为PRS亢进症、HGPRT缺乏症、APRT缺乏症等。人体内每日所产生的尿酸大部分从肾脏排出，主要经肾小球滤过，近曲小管再吸收、分泌和分泌后再吸收。血尿酸的浓度主要取决于尿酸生成速度和经肾排泄之间的平衡。任何原因使尿酸生成增多，或排泄减少，或排泄虽不减少但生成超过排泄，或生成增多与排泄减少同时存在，均可导致高尿酸血症。血尿酸增高超过超饱和浓度，尿酸盐即可在组织内沉积而造成痛风性组织学改变。

1.原发性痛风和高尿酸血症

（1）尿酸排泄减少：引起高尿酸血症的主要原因，包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增加、肾小管分泌减少以及尿酸盐结晶沉积。80%～90%的高尿酸血症有尿酸排泄障碍，且以肾小管分泌减少最为重要。属多基因遗传缺陷，但缺陷部位尚未确定。病人的肾功能和尿酸生成一般均正常。

（2）尿酸生成增多：主要为酶的缺陷所致，包括有PRS活性增高、磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶（PRPPAT）浓度和活性增高、HGPRT部分缺乏。

2.继发性痛风和高尿酸血症

（1）尿酸排泄减少：慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒肾病等，可因肾功能减退致尿酸排泄减少。某些药物如噻嗪类利尿药、阿司匹林、乙胺丁醇、烟酸等，以及在饥饿、糖尿病酮症酸中毒、酒精性酮症、乳酸性酸中毒时，一些过多的有机酸如β-羟丁酸、脂肪酸、乳酸等，均可对肾小管分泌尿酸起竞争性抑制作用而使尿酸排出减少。

（2）尿酸生成增多：主要见于骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病，如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肿瘤化疗、放疗后，由于核酸转换加速致尿酸生成增多。

【病理改变】

1.急性关节炎　是由于尿酸盐结晶沉积引起的炎症反应，在关节滑囊内可见白细胞显著增加并吞噬尿酸盐结晶，关节腔滑囊液偏振光显微镜检查可见双折光的针形尿酸盐结晶。

2.痛风石　是痛风的特征性损害之一，是由于血尿酸增高超过饱和浓度，细针状尿酸盐结晶在组织沉积所引起的一种慢性异物样反应，其周围被单核细胞、上皮细胞和巨大细胞所浸润。痛风石除中枢神经系统外，可累及任何部位，常见于关节远端。外形如黄白色赘生物，大小不一，初起质软，随着纤维增生渐硬如石。痛风石在关节间及关节周围沉积，引起炎症反应，破坏骨和软骨关节使周围组织纤维变性，引起关节结构和软组织的破坏，使受累关节肿胀、僵硬，形成各种畸形。关节附近皮肤菲薄，因痛风石增大磨损，易破溃形成瘘管，排出白色粉末状尿酸钠结晶，虽不易愈合但很少感染。

3.痛风性肾病　是痛风特征性的病理改变，表现为肾髓质和锥体内有小的白色针状物沉积，周围有白细胞和巨噬细胞浸润。

【临床表现】

多见于40岁以上的肥胖男性和绝经后女性，5%～25%有痛风家族史。其自然病程经历四个阶段：无症状期、急性关节炎期、间歇期和慢性关节炎期。

1.无症状期　病人仅表现为血尿酸持续性或波动性增高而无明显的临床症状（即无症状高尿酸血症），从血尿酸增高至临床症状出现可长达数年至数十年，有些甚至终身不出现症状。但通常高尿酸血症的程度和持续时间与痛风发作密切相关。

2.急性关节炎期　急性关节炎是痛风最常见的首发症状，主要是由于血尿酸值迅速波动，尿酸盐结晶引起炎症反应所致。主要特点如下。

（1）起病急骤，多在夜间或清晨突然起病，数小时内关节即可出现明显的红、肿、热、痛和活动受限，初次发作大多数侵犯单一关节，以趾关节和第1跖趾关节最易受累，其次为踝、膝、腕、指、肘等关节。

（2）发热。

（3）初次发作多呈自限性，数天内自然缓解。局部可出现本病特有的瘙痒和脱屑。

（4）秋水仙碱治疗后，关节炎症状可以迅速缓解。

（5）关节腔滑囊液偏振光显微镜检查可见双折光的针形尿酸盐结晶，为确诊本病依据。

（6）春季较为多见。

（7）诱因：有受寒、劳累、饮酒、饥饿、暴食、进富含嘌呤的食物、感染、创伤和手术等，长时间步行、穿紧鞋、运动等亦可诱发。

3.间歇期　即两次急性关节炎发作之间隔，一般无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高，可持续数月、数年乃至终身。多数病人在1年内复发，甚至反复发作到慢性关节炎阶段，少数病人可仅有1次单关节炎，以后不再发作。

4.慢性关节炎期和痛风石（tophi）　多由急性关节炎反复发作进展而来，该期发作频繁，间歇期短，疼痛日渐加剧。其病理基础是痛风石在骨关节周围组织引起的炎症性损伤（慢性痛风性关节炎）。痛风石为本期的特征性损害，多关节受累，最常见于耳轮、跖趾、指间和掌指关节。

5.肾脏病变

（1）痛风性肾病：早期仅表现为间歇性蛋白尿，随病程缓慢发展，蛋白尿转为持续性，肾脏浓缩功能受损，出现夜尿增多，晚期加重发展为慢性肾衰竭。尸检发现，90%以上的痛风病人有肾脏损害。

（2）尿酸性肾石病：10%～25%的病人肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状。结石梗阻输尿管时，可引起肾绞痛和血尿。巨大结石则可导致肾盂肾盏变形、肾盂积水。尿路梗阻致尿液引流不畅，易伴发尿路感染。其发生率与血尿酸浓度和尿尿酸排出量呈正相关，绝大多数为纯尿酸结石，X线不显影，部分与草酸钙、磷酸钙混合，X线可显影。

6.痛风与代谢综合征　以肥胖、高血压、血脂异常、2型糖尿病为特征的代谢综合征，常与痛风伴发。目前，痛风及高尿酸血症已列入代谢综合征的表现之一。

【辅助检查】

1.血尿酸测定　多采用血清标本、尿酸氧化酶法，一般男性和绝经后女性＞420μmol／L，绝经前女性＞350μmol／L可诊断高尿酸血症。

2.尿尿酸测定　限制嘌呤饮食5d后，每日尿酸排出量仍超过3.57mmol（600mg），提示尿酸生成增多。

3.关节滑囊液检查　关节腔穿刺取滑囊液进行偏振光显微镜检查，可在白细胞中找到有双折光现象的针形尿酸盐结晶。

4.痛风石检查　痛风结节活检或痛风石穿刺检查，证实为尿酸盐结晶。

5.X线检查　急性关节炎期仅有非特征性的软组织肿胀，病情反复发作，可见软骨缘破坏，关节面不规则，软骨面、骨内、腔内可见痛风石沉积，骨质边缘可见增生反应。典型者由于尿酸盐侵蚀骨质，可见圆形或不整齐的穿凿样透亮缺损，为痛风的X线特征。

6.CT与MRI检查　CT扫描可见灰度不等的斑点状高密度痛风石影；MRI的T1和T2加权像呈斑点状低信号影。

7.关节镜检查　痛风发作时，在滑膜上可见微小结节，冲洗关节腔时，可见部分结晶脱落到关节腔内。

【诊断】

对中老年男性或绝经后女性，如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，有痛风家族史及代谢综合征，且有诱因存在，伴高尿酸血症则可初步作出痛风诊断；做关节腔穿刺、痛风石活检证实为尿酸盐结晶则可确诊。X线检查、关节腔镜检查等可进一步协助诊断。

【鉴别诊断】

对诊断有困难的病人，可给予秋水仙碱做诊断性治疗。临床表现不典型者，需与下列疾病鉴别：

1.关节炎

（1）风湿性关节炎：多见于青少年女性，常伴关节游走性疼痛，以膝关节炎表现为主，可有环形红斑等。

（2）类风湿关节炎：青中年女性多见，好发于四肢近端小关节，呈游走性、对称性多关节炎，伴晨僵，类风湿因子阳性，X线片凿空样缺损少见。

（3）化脓性关节炎和创伤性关节炎：前者关节滑囊液可培养出致病菌，后者有关节外伤史，关节滑囊液检查无尿酸盐结晶。

（4）假性痛风：发病年龄较大，系关节软骨钙化所致，以膝关节受累多见，关节滑囊液可见焦磷酸钙结晶或磷灰石。主要鉴别要点为血尿酸不高。

2.尿路结石　草酸钙、磷酸钙、碳酸钙结石X线显影，易与混合性尿酸结石混淆，但后者有高尿酸血症和痛风的相应表现。

【治疗】

1.一般处理　调节饮食，控制总热量摄入，防止超重和肥胖。蛋白质限制在1g／（kg·d）左右，脂肪占总热量的30%，糖类占总热量的50%～60%。去除诱发因素，避免进食高嘌呤食物如动物内脏、鱼虾类、肉类、豌豆等，勿着凉、过劳，穿鞋要舒适，严格戒酒。鼓励多饮水，尿量保持在2　000ml／d以上，以增加尿酸排泄。可服用碱性药物，以碱化尿液，防止结石形成。慎用抑制尿酸排泄的药物等。

2.急性期处理　绝对卧床休息，抬高患肢，避免受累关节负重，尽早给予抗炎药。

（1）秋水仙碱：为治疗痛风急性发作的特效药物，发作时迅速用药，一般服药后6～12h症状减轻，90%病人48h内缓解。常用剂量为0.5mg／h或1mg／2h口服，直至症状缓解或出现消化道不良反应或无效但已达最大用量时停药，最大剂量6～8mg／d。症状缓解后继续给予0.5mg，2～3次／d，维持数天后停药。不能耐受口服者亦可静脉使用以减少胃肠道症状，一般1～2mg溶于生理盐水20ml中，5～10min缓慢静脉注射，每隔6h可重复注射，总量不超过4mg／d。切勿渗漏药液造成组织坏死，注意国内极少静脉给药。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、肝功能损害、骨髓抑制、脱发、呼吸抑制等。

（2）非甾体抗炎药：效果不如秋水仙碱，但较温和，发作超过48h也可应用。此类药物包括：吲哚美辛（消炎痛）、萘普生、布洛芬、保太松、双氯芬酸等。

（3）ACTH或糖皮质激素：能迅速缓解痛风急性发作，但停药后往往出现“反跳”现象.只有在秋水仙碱、非甾体抗炎药治疗无效或禁忌时可考虑短期使用。

3.间歇期和慢性期的处理　控制尿酸在正常水平，防治和保护已损害的脏器功能。

（1）促进尿酸排泄药：适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的病人。当内生肌酐清除率＜30ml／min时无效。有尿酸盐结石及尿酸排出量＞3.57mmol／d以上时不宜使用。其作用机制是抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，从而降低血尿酸水平。一般从小剂量开始，逐渐递增至血尿酸降至正常水平，以避免尿酸盐突然从肾大量排出。服药期间需多饮水，并服碳酸氢钠3～6g／d碱化尿液。常用药物有：①苯溴马隆25～100mg，1次／d，该药不良反应轻，一般不影响肝肾功能，少数有胃肠道反应；②丙磺舒起始剂量为0.25g，2次／d。2周后逐渐增至0.5g，3次／d，最大剂量2.0g／d。可有皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。

（2）抑制尿酸合成药：目前仅有别嘌呤醇，其机制是通过抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸生成减少，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药无效以及不适宜使用排尿酸药的病人。可与促尿酸排泄药合用，也可单独使用。常用剂量：100mg，2～4次／d次，最大剂量不超过600mg／d，当血尿酸降至360μmol／L以下时，逐渐减至最小有效量。不良反应有胃肠道症状、皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等，多发生于肾功能不全者，因此，肾功能不全的病人剂量减半。

（3）其他：保护肾功能、关节体疗、剔除较大痛风石等。发生肾衰竭者，先用乙酰唑胺，并补充足够水分、适量滴注1.25%碳酸氢钠溶液以及静脉注射呋塞米，以增加尿量，使水分迅速从肾排出，同时尽早使用别嘌醇。经处理仍不能解除肾衰竭者可进行血液透析。另外，有关节活动障碍者可进行理疗和体疗，痛风石较大可行手术剔除痛风石。

4.继发性痛风的治疗　主要是积极治疗原发病，首选别嘌醇降低血尿酸，促进尿酸排泄的药物因增加肾脏负担，一般较少使用。

【预后】

痛风和高尿酸血症是一种终身性疾病，如无肾功能不全或关节畸形，预后良好。若急性关节炎反复发作和存在关节畸形则会严重影响生活质量。15%左右的病人死于肾衰竭。

【预防】

原发性痛风目前尚无根治方法。防治目标：①控制高尿酸血症，防止或逆转尿酸盐在关节和肾脏沉积及其所引起的并发症；②迅速终止急性发作，防止复发；③防止痛风石的形成和肾功能损害。

（邢　莉）

【思考题】

1.名词解释：痛风，痛风石，痛风性肾病。

2.说明高尿酸血症的诊断标准。

3.痛风性急性关节炎期如何处理？