第章类风湿关节炎

Chapter 79　第79章　类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、外周性、多关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病。主要表现为腕、手、足等关节的对称性多关节炎，亦可累及膝、髋等大关节，可伴有发热、贫血、脾大、淋巴结大、皮下结节等关节外表现。类风湿关节炎是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要疾病之一。本病可见于世界各地，在我国的发病率0.32%～0.36%，可发生于任何年龄，但中年女性高发。

【病因】

病因不明，感染及自身免疫紊乱是其中心环节，而遗传、内分泌及环境因素是病人易感因素。

【发病机制】

目前虽未证实RA与感染有明确关系，但研究认为可能与支原体、分枝杆菌、肠道细菌、EB病毒等感染有关。免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制。CD4＋T细胞的活化，B细胞产生大量自身抗体，细胞因子网络失衡，促使滑膜处于慢性炎症，进一步破坏关节软骨及骨，造成关节畸形。大量研究显示RA的发病与遗传有密切关系，RA病人的一级亲属患RA的概率高于普通人群，单卵双生子同患RA几率高于双卵双生子。人类白细胞抗原表型与RA发病有密切联系，其中HLA-DR4与其发病相关。另外，雌、雄激素的平衡失调、寒冷、潮湿、疲劳、吸烟、外伤等因素均有可能与RA发病有关。

【病理改变】

类风湿关节炎的主要病理改变是滑膜炎与血管炎。

1.滑膜炎　关节早期病变是滑膜水肿、充血、渗出液增多、炎症细胞浸润等炎性改变。当病变进入慢性时期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛具有很大的破坏性，又称血管翳，是造成关节破坏、关节畸形、功能障碍的病理基础。

2.血管炎　是RA关节外表现的主要病理改变，可侵及中、小动脉和静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着、内膜增生导致血管腔狭窄或堵塞。在严重病人几乎所有器官均可见血管炎改变，可导致黏膜溃疡、皮肤坏死、肢端坏疽及内脏缺血、坏死。皮肤血管炎可表现为甲床、甲褶、指垫的褐色斑点，也可发生下肢的缺血性溃疡。

【临床表现】

1.关节症状　可累及全身多个关节，最常、最早累及的关节是腕关节、掌指关节、近端指间关节，为类风湿关节炎最具特征性的受累关节。肩、肘、膝、踝、足等关节亦常受累，颈椎、髋、颞颌关节是本病可侵及的特殊关节，可出现颈部、臀区及下腰部疼痛、讲话或咀嚼时局部疼痛等症状。

（1）痛与压痛：往往是本病最早的表现，多呈持续性和对称性，时轻时重，疼痛关节常伴有压痛，受累关节的皮肤可出现色素沉着。

（2）关节肿胀：受累关节均可见肿胀，最常见为腕关节、掌指关节、近端指间关节，多呈对称性。早期关节肿胀因关节腔积液或关节周围软组织炎症所致，后期因滑膜的增生肥厚而引起。

（3）晨僵：也是本病早期表现，是指病变的关节在夜间或日间长期静止不动后出现的僵硬，如黏着样感觉，活动后症状可改善。晨僵可作为观察本病活动指标之一，但主观性较强，可见于多种关节炎，在类风湿关节炎中表现最突出，时间常常＞1h。

（4）关节畸形：晚期病人可出现关节破坏和畸形，如尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈样畸形、关节纤维性及骨性强直等。其机制是关节软骨及软骨下骨质的破坏、关节周围肌腱、韧带受损、肌肉萎缩、痉挛等的综合作用所致。

（5）功能障碍：关节肿痛和结构破坏均可引起关节的功能障碍。美国风湿病学会将本病影响生活的程度分为四级。Ⅰ级：可以照常进行日常生活及各项工作；Ⅱ级：能进行一般日常生活及某种职业工作，但参与其他项目活动受限；Ⅲ级：能进行一般日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限；Ⅳ级：日常生活的自理及参与工作的能力均有受限。

2.关节外表现　很多病人可出现关节外表现。

（1）类风湿结节：是该病最常见的关节外表现，20%～30%病人可出现，多位于关节的隆突部位以及受压部位的皮下，如肘鹰嘴突附近、前臂伸面、跟腱、枕等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米不等，质硬，无压痛，出现后数月或数年不消失。类风湿结节常提示疾病处于活动阶段。

（2）类风湿血管炎：类风湿关节炎病人的系统性血管炎少见，可有指甲下或指端出现的小血管炎，少数可引起局部组织缺血性坏死。如眼睛受累可出现巩膜炎，严重者可因巩膜软化而影响视力。

（3）肺脏：肺受累很常见，可有肺间质病变、肺结节改变、胸膜炎、肺动脉高压等表现。尘肺病人，如合并类风湿关节炎易出现大量肺结节，称为Caplan综合征，也称为类风湿尘肺病。

（4）神经系统：神经受压是类风湿关节炎病人出现神经系统病变最常见的原因。最常受累的神经有正中神经、尺神经以及桡神经，可出现感觉异常、肌无力、肌萎缩等症状。

（5）血液系统：可出现贫血，贫血程度通常和病情活动相关。在病情活动的病人常见血小板增多，发病机制不明，与病情活动相关。类风湿关节炎病人可伴有脾大，中性粒细胞减少，有时伴有贫血及血小板减少，称之为Felty综合征。

（6）其他：可出现心脏受累，其中心包炎最常见；可有胃肠道受累，但多与口服抗风湿药物有关；本病血管炎很少累及肾脏；30%～40%病人可出现干燥综合征，表现为口干、眼干等症状。

【辅助检查】

1.一般检查　包括血、尿常规，肝、肾功能等一般检查以了解脏器功能，血常规多有轻度至中度贫血，白细胞数大多正常，活动期血小板可有增高。

2.炎性标记物　血沉及C反应蛋白常常升高，且与疾病活动度相关。

3.自身抗体

（1）类风湿因子（RF）：是RA病人血清中针对IgG Fc片段上抗原表位的一种自身抗体，可分为IgM、IgG、IgA、IgE型。RF可见于70%病人的血清中，其滴度与病情严重程度成正比。RF特异性较差，也可出现其他结缔组织病中，如系统性红斑狼疮，原发性干燥综合征，系统性硬化症；亦可见于急慢性病毒、细菌、寄生虫感染，如单核细胞增多症、亚急性细菌性心内膜炎、肝炎、结核、疟疾、血吸虫病等；某些肿瘤及5%的正常人也可出现低滴度的类风湿因子。因此必须结合临床方可进行判断。

（2）抗角蛋白抗体谱：是一组靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白的抗体，包括抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚角蛋白微丝蛋白（AFA）及抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体，因环瓜氨酸肽是靶抗原的主要成分，故抗CCP抗体对类风湿关节炎的诊断的敏感性及特异性均较高，已普遍应用于临床。

4.免疫复合物和补体　大多数病人血清中可出现各种类型的免疫复合物。处于急性期和活动期病人其血清补体多有升高，只有少数合并血管炎者可出现低补体血症。

5.关节滑液　关节穿刺可抽出不透明草黄色渗出液，关节滑液中的白细胞明显增多，且中性粒细胞占优势，细菌培养阴性，黏度差、含葡萄糖量低于血糖。

6.影像学检查　关节X线检查对类风湿关节炎的诊断、关节病变分期、观察病情的演变均很重要。X线诊断可分为4期。Ⅰ期可见关节软组织周围肿胀、关节端骨质疏松；Ⅱ期可见病变关节的间隙变窄；Ⅲ期关节面出现虫蚀样改变；Ⅳ期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直。关节CT及MRI的应用有助于类风湿关节炎的早期诊断。

【诊断】

目前沿用美国风湿病学会1987年分类标准：①关节晨僵持续至少1h，病程至少6周；②至少有3个或3个以上的关节区软组织肿或积液，病程至少6周；③腕、掌指、近指关节至少一个关节区肿胀病程至少持续6周；④对称性关节肿至少6周；⑤有类风湿结节；⑥手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）；⑦类风湿因子阳性（所用方法正常人群中不超过5%阳性）。上述7项中符合4项者即可诊断为类风湿关节炎。

【鉴别诊断】

1.骨关节炎　发病多在50岁以上者，病变多为负重关节如膝、髋、脊柱，可有关节肿及关节积液，活动后关节疼痛加重，休息后可减轻。血沉增快不明显，血清类风湿因子呈阴性或低滴度阳性。关节X线示关节间隙狭窄，关节边缘呈唇样增生或骨赘形成。

2.强直性脊柱炎　该病多见于青壮年男性，主要侵犯中轴关节，外周关节受累以非对称的下肢寡关节炎为主。骶髂关节炎是其最具特征性的表现。有家族聚集现象，90%以上病人HLA-B27呈阳性。

3.系统性红斑狼疮　该病可出现手关节炎，且类风湿因子可阳性，但本病的关节病变较类风湿关节炎症状轻，而关节外的系统性表现如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出，血清抗核抗体、抗双链DNA、抗ENA抗体谱等多种自身抗体阳性，补体则多低下。

4.银屑病关节炎　本病多发生于皮肤银屑病多年后，部分病人表现为对称性多关节炎，与类风湿关节炎相似，但该病主要累及远端指间关节，典型X线改变呈笔帽-笔尖样改变，可有骶髂关节炎及脊柱炎，类风湿因子多阴性。

【治疗】

1.一般治疗　急性期适当卧床休息、恢复期逐渐进行功能锻炼以及物理疗法等。

2.药物治疗　根据药物性能，治疗类风湿关节炎的药物可分为：非甾体抗炎药（NSAID）、改变病情抗风湿药（DMARD）、糖皮质激素、生物制剂、植物药。

（1）非甾体抗炎药：是治疗RA的常用药物。常用的药物有：①布洛芬：0.4～0.8g，3～4次／d口服；②双氯芬酸：75mg，1～2次／d口服；③美洛昔康：是具有明显COX-2倾向性的抑制药，用法为7.5mg，1～2次／d口服；④塞来昔布：为选择性COX-2抑制药，常用剂量为200mg，1～2次／d。

（2）慢作用抗风湿药：可以在一定程度上缓解病情或阻止病情进展。常用的有：①甲氨蝶呤：可抑制细胞内二氢叶酸还原酶，同时具有抗炎作用。用法为7.5～25mg，1／周，以口服为主，亦可静脉注射或肌内注射，多于4～6周后起效，疗程至少6个月。不良反应有胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制等，停药后多能恢复。②柳氮磺吡啶：该药能减轻关节局部炎症，可使血沉及C反应蛋白下降。一般用法从小剂量开始，逐渐增至2～3g／d。最常见不良反应有恶心、腹泻、肝功能损害、皮疹、白细胞下降，停药后症状消失。对磺胺过敏者禁用。③来氟米特：为一种新的抗代谢免疫抑制药，可以抑制二氢乳清酸脱氢酶，影响核苷合成，进而干扰DNA的合成。常用剂量为10～20mg／d，主要不良反应为胃肠道反应、肝酶升高、皮疹、白细胞减少等。④羟氯喹：常用剂量200～400mg／d，分2次口服。不良反应有皮疹、腹泻，罕见视网膜病变，禁用于窦房结功能不全、传导阻滞者。⑤金制剂：分为注射及口服两种剂型。常用的注射剂为硫代苹果酸金钠或硫代葡萄糖金，15～25mg，1／周肌内注射，用2～3次后，改为50mg／次，直至发生疗效后即减少剂量或延长注射间隔时间。口服片剂名称为金诺芬，6mg／d，分1～2次口服，3个月后起效，适用于早期或轻型病人。不良反应有皮疹、口炎、蛋白尿、血尿、白细胞和血小板减少等。⑥青霉胺：最初剂量125mg，2次／d，1个月后剂量可加倍，至每日量达500～750mg。待症状改善后减量维持，可服用多年。不良反应有皮疹、口异味、胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾损害等。⑦环磷酰胺：抑制细胞生长。本药不良反应较多，多用于难治性、持续活动性、系统症状较重的病人，100mg，1次／d，或隔日1次200mg，不良反应有胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制、出血性膀胱炎和性腺抑制。

（3）糖皮质激素：本药有强大的抗炎作用，对关节肿痛有显著疗效，但由于它不能根本控制本病，效果多不持久，一般不作为治疗RA的首选用药。在风湿性血管炎、多发性神经炎、Felty综合征、类风湿肺及浆膜炎等情况下可使用。另外可用于重症RA病人的过渡治疗、经规律慢作用药治疗无效者以及关节腔内局部注射。

（4）生物制剂：随着对该病发病机制的深入认识以及生物技术的迅猛发展，多种生物制剂相继问世。目前已有几种生物制剂被批准上市，如鼠人嵌合型抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗和可溶性TNF-α受体依那西普，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗等在临床上取得了不错的疗效，尤其是在难治性RA的治疗中发挥了一定的作用。

（5）植物药：目前有多种治疗RA的植物药，如雷公藤、青藤碱、白芍总苷等。部分药物对缓解关节肿痛、晨僵有较好的作用。

3.手术治疗　必要时可行矫正畸形、关节置换和滑膜的切除手术，但手术本身不能改善类风湿关节炎的病情。

【预后】

大多数病人病程迁延，2～3年内致残率较高，少数病人可在短期内自然缓解。关节的广泛受累、早期出现骨质侵蚀、关节外系统受累、持续高滴度的类风湿因子等因素是类风湿关节炎预后不良的因素。早期、合理治疗对本病预后有重要的影响。造成本病死亡的因素有内脏血管炎、感染、淀粉样变性。

（公慧萍）

【思考题】

1.名词解释：类风湿结节，类风湿因子，晨僵，Felty综合征。

2.类风湿关节炎的基本病理改变有哪些？

3.试述美国风湿病学会1987年对类风湿关节炎的诊断标准。