第章系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多系统、多器官，血清中存在多种自身抗体的自身免疫性疾病。其临床表现复杂，病情迁延反复。本病以青年女性多见，尤以育龄期妇女多发，男女之比为1∶（7～9）。该病在我国患病率高于西方国家，海外华裔人群中患病率亦高，美国黑人患病率比白人高3倍。

【病因】

SLE的病因至今尚不完全清楚，可能与遗传、性激素、环境等多种因素有关。

1.遗传　SLE病人家族中患病率明显高于普通人群，单卵双胞胎同患SLE者是双卵双胞胎患SLE的5～10倍，说明遗传和本病的发生有关。近来的研究发现SLE与HLA抗原相关，如DR2、DR3、A1、B8，分析SLE可能是多基因相互作用的结果。

2.性激素　一方面，女性病人从幼年到成年发病率逐渐增高，到育龄期达最高峰，而后随年龄增加发病率又逐渐下降。另一方面，系统性红斑狼疮病人可因妊娠、流产或服用避孕药可使症状加重，均提示性激素和本病的发生率有关。

3.环境　大约有1／3病人有不同程度的光过敏，紫外线及日光照射可使DNA变性、上皮细胞凋亡，导致新抗原生成，从而刺激机体产生自身抗体，使病情加重。某些药物如普鲁卡因胺、肼屈嗪、异烟肼、苯妥英钠、青霉素等，可诱发SLE或使症状加重，停药后症状可缓解。此外，食物、烟草、化妆品、寒冷、精神创伤亦可诱发SLE。

【发病机制】

SLE的发病机制至今尚未清楚，在内因和外环境因素的作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性，致使淋巴细胞不能正确识别其自身组织，而出现自身免疫反应。外来抗原引起B细胞的活化，产生大量致病性的自身抗体，直接或间接造成自身组织的损害，如抗ds-DNA与肾组织结合直接损伤肾脏，抗血小板抗体与抗红细胞抗体可导致血小板及红细胞的破坏。另外自身抗体可与相应的抗原结合形成免疫复合物，沉积在组织中造成组织的损伤。

【病理改变】

主要病理改变有炎症反应及血管异常。疣状心内膜炎是SLE特征性病理表现之一，是指心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性而形成的疣状赘生物，目前已较少见到。其他特征性病理改变有：①苏木紫小体：是指抗核抗体与细胞核结合使之变性形成的嗜酸性团块；②洋葱皮样病变：系指小动脉周围有显著向心性纤维增生，脾中央动脉表现明显。

经免疫病理或电子显微镜检查，几乎所有SLE病人的肾脏都可发现异常。世界卫生组织将狼疮性肾小球肾炎（LN）分为：Ⅰ型轻微系膜病变性LN；Ⅱ型系膜增殖性LN；Ⅲ型局灶节段性LN；Ⅳ型弥漫增生性LN；Ⅴ型膜性LN；Ⅵ型晚期硬化性LN。狼疮性肾炎的临床表现及预后与肾脏病理改变的类型密切相关。其中Ⅰ型及Ⅱ型预后较好，病死率低，少数病人可发展为更严重的病理类型。Ⅲ型病人临床症状较前两型重，主要死亡原因是慢性肾衰竭。Ⅳ型及Ⅵ型预后更差。Ⅴ型预后与原发性膜型肾病一致。

【临床表现】

大多数病人起病缓慢，也可有急性暴发者。早期症状不典型，临床表现复杂多样。

1.全身症状　多数病人有乏力、疲倦、体重下降等临床表现。90%病人可出现发热，尤以低、中热常见。

2.皮肤与黏膜　SLE皮肤损害包括特异性损害和非特异性损害。典型的特异性损害颊部蝶形红斑，是位于鼻梁及两侧颊部呈蝴蝶状而不规则水肿性红斑，色泽鲜红或紫红，边缘清楚或模糊，有时可见鳞屑，大多数不累及鼻唇沟。盘状红斑是界线清楚的浸润性硬红斑，不规则形，红斑上覆有鳞屑，毛囊口扩大，晚期可出现皮肤萎缩，瘢痕化。非特异性损害包括四肢指端及指（趾）甲周红斑，网状青斑、结节性红斑、紫癜、荨麻疹、脱发、口腔黏膜溃疡等。

3.关节及肌肉　关节痛及关节肿是SLE常有的症状之一，常为对称性、游走性、多关节受累，甚至可出现关节畸形，有的被误诊为类风湿关节炎。X线片可有骨质疏松和关节半脱位，但没有关节间隙狭窄或侵蚀性改变。有30%的病人出现肌痛、肌无力、肌酶谱增高。有小部分病人在病程中出现股骨头坏死。

4.肾脏　肾脏是最常受累的脏器，肾小球、肾小管、肾血管均可受累。临床出现肾脏受累者可达75%，但几乎所有病人的肾组织均有病理改变。狼疮性肾炎是一个慢性疾病，临床表现从无症状到尿毒症均可见到，可有血压升高、夜尿增多、血尿、蛋白尿、慢性肾功能损害等。

5.心血管系统　心包炎最常见，大多无临床症状，经辅助检查才发现心包积液或肥厚。其他心血管损害有心肌炎、心内膜炎，少数病人发生心肌梗死，血栓性静脉炎及动脉血栓形成。狼疮病人心肌梗死的发生率比正常人群高，可能与动脉硬化、血管炎、抗磷脂综合征等因素有关。

6.呼吸系统　胸膜受累最常见，表现为单侧或双侧的胸腔积液，多为中小量。其他表现可有狼疮性肺炎、慢性间质性肺病、肺泡出血、肺不张、肺动脉高压及肺血栓。急性狼疮性肺炎可见于少数狼疮病人，临床表现为发热、干咳、气促、进行性呼吸困难、发绀、咯血等，双肺底可闻及广泛湿啰音，X线表现可见双下肺浸润影。

7.消化系统　常见的消化道症状有食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛及腹泻、肝酶升高等，部分狼疮病人以消化道症状为首发，少数血管炎严重者可表现为急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻、肠穿孔等，甚至可导致死亡。

8.神经系统　有25%的病人可累及中枢神经系统，表现为神经系统及精神系统症状，如头痛、呕吐、偏瘫、癫、幻觉、妄想、行为异常、认知或意识障碍等症状，称之为神经精神狼疮。有神经精神狼疮表现者均提示处于病情活动。中枢神经受累者腰椎穿刺检查可有颅内压升高、脑脊液蛋白含量及白细胞数增高、葡萄糖量减少。周围神经病变可表现为感觉障碍、肌无力、腕或足下垂等。

9.血液系统　可表现为自身免疫性溶血、白细胞减少及血小板减少。部分病人可出现无痛性淋巴结大、肝脾大。其中血小板及白细胞减少可提示病情活动。

10.其他　部分系统性红斑狼疮病人可合并抗磷脂抗体综合征，表现为反复动静脉血栓、血小板减少、习惯性流产。30%病人可有继发性干燥综合征。另外还可有眼底出血、乳头水肿、视网膜出血、视神经炎等。

【辅助检查】

1.一般检查　血、尿常规、肝、肾功能、24h尿蛋白定量及肌酐清除率测定等检查可了解病人各脏器功能情况。病人可出现白细胞、血小板减少、溶血性贫血、血清白蛋白降低及γ球蛋白增高等。

2.炎症指标

（1）补体：目前常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测。补体低下，尤其是C3下降是表示SLE活动的指标之一。

（2）血沉：血沉增快表示病情仍未控制，病情仍处于活动期。

（3）C反应蛋白：在系统性红斑狼疮病情活动时，C反应蛋白轻度升高或不升高，但合并感染时则升高明显。因此，C反应蛋白在判断病人是否合并感染方面有很大价值。

3.抗核抗体谱

（1）抗核抗体：是筛选结缔组织病的主要抗体。几乎所有SLE病人均呈阳性，亦可出现在其他结缔组织病如干燥综合征、系统性硬化症、混合结缔组织病等。

（2）抗dsDNA抗体：是诊断SLE的标志性抗体之一，其滴度与病情的活动相关。该抗体阳性的病人出现肾脏损害的危险性明显高于阴性的病人，故可作为治疗及预后的评估。

（3）抗ENA抗体谱：此组抗体可以溶于盐水而被提取，对风湿性疾病的诊断意义较大。①抗Sm抗体：是诊断SLE的标志性抗体之一，特异性高达99%，在SLE中阳性率为30%。它不代表疾病的活动性，但有助于早期和不典型病人诊断或回顾性诊断所用。②抗RNP抗体：对SLE诊断特异性不高，往往与SLE的雷诺现象和肌炎相关。③抗SSA／Ro抗体：往往出现在SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲。④抗SSB／La抗体：与抗SSA抗体经常相伴出现，与抗SSA抗体临床意义相同。⑤抗rRNP抗体：常在系统性红斑狼疮活动期存在，且与中枢神经系统症状相关，往往提示有精神神经狼疮。

4.抗磷脂抗体　是一组针对各种带负电荷磷脂的自身抗体，包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体，主要用于判断是否合并继发性抗磷脂抗体综合征。

5.抗组织细胞抗体　如抗红细胞膜抗体、抗血小板相关抗体、抗神经元抗体等均有诊断意义。

6.肾活检病理　对于狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对狼疮肾炎的治疗有重要指导意义。

7.影像学及其他检查　心电图、超声波、X线片、CT或磁共振、骨髓穿刺涂片等检查可了解各相关脏器是否受累及受累程度。

【诊断】

1.分类诊断标准　目前沿用较多的为1997年美国风湿病学会修订的系统性红斑狼疮分类标准（表80-1）。

表80-1　1997ACR修订的系统性红斑狼疮分类标准

注：表内11项中，满足4项或4项以上者可确诊SLE

2.病情活动性判断　诊断成立后，应对疾病活动性进行评估。较常用的SLEDAI评分标准，具体内容如下：抽搐或癫（8分）、精神病（8分）、器质性脑病综合征（8分）、视力障碍（8分）、脑神经受损（8分）、狼疮性头痛（8分）、脑血管意外（8分）、血管炎（8分）、关节炎（4分）、肌炎（4分）、管形尿（4分）、血尿（4分）、蛋白尿（4分）、脓尿（4分）、新出现或复发的颧部红斑（2分）、脱发（2分）、新出现或复发的黏膜溃疡（2分）、胸膜炎（2分）、心包炎（2分）、低补体血症（2分）、抗dsDNA滴度升高（2分）、发热（1分）、血小板减少（1分）、白细胞减少（1分）。据病人近期是否出现以上症状而定分，总分在10及10分以上提示病情活动。

3.疾病严重性判断　依据受累器官的部位及程度分为轻型及重型。临床症状只有发热、皮疹、关节炎、雷诺现象、少量浆膜腔积液，而无系统性损害的红斑狼疮属轻型。累及一个或数个重要脏器的如狼疮肾炎、狼疮脑病、血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等属于重型。有肺部或其他部位感染，或合并基础性疾病者如高血压、糖尿病等，往往使病情加重。

【鉴别诊断】

在作出SLE诊断之前，应注意排除感染、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、原发性肾脏疾病、类风湿关节炎及其他结缔组织病等疾患，可行免疫学检查及肾脏病理检查以资鉴别。有些药物如普鲁卡因胺、肼屈嗪、异烟肼、青霉素等，可引起药物性狼疮，其较少有肾脏及神经精神系统病变，抗dsDNA及抗Sm抗体阴性，补体亦正常，可与之鉴别。

【治疗】

SLE病程往往呈复发与缓解相交替，治疗目的在于缓解症状，保护脏器功能及治疗各种并发症。

1.一般治疗　进行健康教育，正确认识疾病，树立乐观的态度；强调规律用药、长期随访的重要意义；急性活动期应卧床休息；育龄妇女应合理避孕；避免感染；避免日晒及使用可能引起病情恶化的药物如避孕药、肾毒性药物等。

2.轻型SLE的药物治疗　轻型病人虽有狼疮活动但症状轻微，仅表现为发热、皮疹、关节炎、浆膜炎，常无明显内脏损害。

（1）非甾体类抗炎药及抗疟药：主要用于控制关节炎症状及光过敏、皮疹病人。非甾体抗炎药应用时应注意消化道、肝、肾等方面的不良反应。抗疟药对于稳定病情、改善光过敏、减少糖皮质激素用量及不良反应等方面具有重要作用。常用的药物有羟氯喹0.2～0.4g／d，或氯喹0.25g／d，罕见不良反应为眼底病变，故要求服氯喹者每3个月、服羟氯喹者每6个月进行1次眼底检查。

（2）可短期局部应用或全身应用中小剂量的糖皮质激素治疗皮疹，剂量＜0.5mg／（kg· d），疗程不宜过长。

（3）必要时可考虑使用免疫抑制药，如环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物。

3.重型SLE的药物治疗

（1）糖皮质激素：一般应用泼尼松龙或甲泼尼龙，只有鞘内注射时用地塞米松。常用剂量为1mg／（kg·d），晨起顿服。病情稳定后逐渐减量，尽量＜10mg／d维持。对于有重要脏器受累的或急性暴发性危重狼疮，如急性肾衰竭、神经精神狼疮、严重溶血性贫血，可应用激素冲击疗法，即甲泼尼龙龙500～1　000mg／d溶入葡萄糖液中缓慢静脉滴注，连用3d，并继续应用剂量为1mg／（kg·d）的泼尼松龙或甲泼尼龙口服。长期应用糖皮质激素可出现以下不良反应，如向心性肥胖、高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、缺血性股骨头坏死、水钠潴留等，应密切监测。

（2）免疫抑制药：联合应用免疫抑制药有利于更好的控制系统性红斑狼疮的病情活动，并对于减少激素用量、避免病情复发有重要意义。常用药物：①环磷酰胺：主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。具体用法为每次0.5～1.0g／m2体表面积，加入0.9%氯化钠溶液250ml中，缓慢静脉滴注，时间＞1h，3～4周后可重复冲击1次，病情缓解后每3个月冲击1次。病情危重者可每两周冲击1次。冲击治疗比口服环磷酰胺疗效好。环磷酰胺主要不良反应有胃肠道反应、脱发、肝肾损害、性腺抑制、骨髓抑制、出血性膀胱炎等。②硫唑嘌呤：为嘌呤类似物，通过抑制DNA合成而发挥淋巴细胞的细胞毒作用。在控制肾脏损害及神经系统病变方面不及环磷酰胺，但对于浆膜炎、血液系统、皮疹有较好的疗效。用法为1～2mg／（kg·d），常用剂量为50～100mg／d，主要不良反应有肝脏损害、肾脏损害、骨髓抑制。③甲氨蝶呤：主要适用于以关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的病人。常用剂量为10～15mg，1／周，主要不良反应详见类风湿关节炎的治疗。④环孢素：可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性细胞免疫作用。对狼疮肾炎，尤其是Ⅴ型有效，常用剂量为3～5mg／（kg·d），分2次口服。主要不良反应有肝、肾损害、高血压、高血钾、高尿酸血症。⑤霉酚酸酯：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制药，抑制嘌呤的从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。治疗狼疮肾炎有效，能有效控制Ⅳ型狼疮活动，不良反应较少。

4.狼疮合并妊娠的治疗　一般来讲，在无重要脏器损害，如中枢神经系统、肾脏及其他脏器严重损害，病情稳定1年或1年以上，细胞毒性药物停药半年，仅需口服小剂量激素者，多数能安全妊娠和生育。有习惯性流产者或抗磷脂抗体阳性者，妊娠期间可服用小剂量阿司匹林。妊娠、流产、早产、死胎均可诱发病情活动，因此病情不稳定者不建议妊娠。

5.其他治疗措施

（1）静脉注射大剂量丙种球蛋白：主要适用于病情危重、体质极度衰弱者、合并全身性严重感染者。常用剂量0.4g／（kg·d），静脉滴注，连续3～5d。

（2）植物药：雷公藤总苷是我国特有的药物，治疗红斑狼疮有肯定的疗效，但主要对生殖系统、消化系统、血液系统等有一定的影响，应注意密切监测。

（3）靶向性生物制剂：包括抗CD20单抗、B细胞耐受原、抗B淋巴细胞刺激因子抗体等；造血干细胞移植、免疫吸附等新型治疗方法为部分难治性狼疮病人提供了新的思路。

【预后】

近年来由于诊断技术和治疗方法不断进步，SLE病人预后大为改观。5～10年生存率达80%～90%。急性期SLE死亡原因有感染、肾衰竭、严重狼疮脑病，慢性期病人主要死于慢性肾衰竭以及药物不良反应。

（公慧萍）

【思考题】

1.SLE的主要病理改变有哪些？

2.简述狼疮性肾小球肾炎的病理分类。

3.简述SLE的临床表现和治疗目的。

4.SLE病人血清中可有哪些自身抗体？有什么临床意义？