心肌声学造影

心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE），即向血管内注射含有微气泡的造影剂，当微气泡经过冠状动脉小血管（＜100μm）到达心肌时，由于微气泡对超声的散射作用，使心肌组织回声增强，超声检查即可获得清晰的心肌组织影像。由于X线冠状动脉造影只能显示内径100μm以上的冠状动脉，多分布在心外膜下，对于穿透支以及分布于心内膜下心肌的微血管却无法显示，故不能反映整个心肌尤其是心内膜下心肌的供血状态，而心肌缺血最先受累却正是心内膜下心肌。所以，在微循环水平评价心肌的灌注状态对于阐明冠心病的病理生理变化具有重要意义。目前评价心肌灌注状态的方法有心肌核素显像、正电子断层扫描（PET）等。由于费用昂贵、检查耗时、无法床旁操作等因素，使其临床应用受到限制。MCE可弥补上述不足，随着新型声学造影剂的问世和超声新技术的进一步研究和推广，经外周静脉的MCE有望在不久将来应用于临床。

初期的MCE仅用于心导管检查或心脏手术时，采用冠状动脉或主动脉内注射的方式。目前的经外周静脉注射的方式，已从实验室研究阶段走入临床。MCE的目的主要是观察心肌的灌注及灌注损害、了解和评价冠心病心肌梗死患者危险区心肌的范围、侧支循环的建立、冠状动脉血流及血流储备等情况。此外，可在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和冠状动脉旁路移植术（CABG）术前帮助制订手术方案，术后评价疗效，以及用于促进局部药物和基因转移、评价冠状动脉内皮功能上。

一、心肌声学造影剂简介

（一）心肌声学造影剂特点

现有研究表明，造影效果的好坏关键在于微气泡的气体构成。不同的气体组成决定了微气泡大小及在血液中的弥散程度。微气泡越大，其反射性越好，但通过肺循环的可能性也越小，产生气体栓塞的机会也较多。因此，MCE的微气泡直径一般在10μm以下。同时，气体多采用氟碳类，具有分子量较大、血液弥散性和溶解性较低等特点，可在血循环中存在较长时间。

理想的声学造影剂应为：①无内在化学活性，不干扰冠状动脉血流；②所含微泡与红细胞的大小、分布及流动速度一致；③微气泡穿过毛细血管壁时不影响壁的正常生理功能；④可静脉注射并持续显影直至进入心肌组织；⑤对各脏器无毒性作用。

（二）获准上市和将上市的声学造影剂（表3-1）

1．声振白蛋白制剂 如Albunex和 Optison。已获美国FDA批准上市使用。所含微气泡直径3～5μm，每亳升产生的微气泡量达3 000万～5 000万。Albunex所含气体为空气，心肌显像效果较差。Optison所含气体为空气和全氟丙烷，可产生心肌显影，但有声影。

2．多糖类制剂 如Levovist。在欧洲和我国获批准使用。由自然物质半乳糖和十六烷酸组成，pH呈中性，注入血管后很快代谢产生小而均匀的微气泡。

3．EchoGen（QW3600）　在欧洲获批准使用。为全氟戊烷乳剂。室温下呈液态，当温度升至35℃时变为气体。人体试用心肌显影效果较差。

4．PESDA和Definity PESDA为白蛋白和右旋糖酐包裹的全氟化碳微气泡。

5．SonoVue（BR1）　意大利Bracco公司产的脂类外膜包裹的六氟化硫（H2SF6）微泡，平均直径为2.5μm，浓度为2× 108个/ml，最适合3～5 MHz探头频率成像，可使心肌二维显影，已用于临床。

6．AIP201　系美国Andaris公司新近推出的造影剂，微泡直径为10μm，浓度为1.5×107个/ml，注射途径是直接将造影剂注入左房， 能清晰显示心肌灌注情况。

7．NC100100　由挪威Nycomed公司生产的另一种氟碳气体类造影剂，平均直径3.4μm。经静脉注射后由于具有心腔内不产生声影的特点而能够清晰地观察左室后壁，但有关造影剂的详尽成分尚未报道。

表3-1　声学造影剂简介

注：白蛋白均经变性处理

二、与心肌声学造影有关的显像技术

经外周静脉应用声学造影剂后，由于血液的稀释、血管壁的黏附，加上通过肺循环时部分微气泡的破坏，故到达左心的声学造影剂一般只有右心腔的40%。一般静脉注射的微气泡只有4%～5%进入冠状动脉。所以，最终到达心肌的声学造影剂最多约占总量的3%，应用传统的超声技术很难达到满意的心肌灌注显像。目前除改进声学造影剂以使其微气泡寿命延长外，许多新的超声成像技术和概念被不断引入，使心肌的灌注显像逐渐走向完善。

（一）二次谐波显像（second harmonic imaging）

由于微气泡受到超声波声场作用后发生的受压与膨胀可产生共振现象，此共振所产生的反射信号可大幅度增加该部位的显影强度。其中二倍于超声波发射频率的反射信号称为二次谐波。超声仪在接收反射信号时，滤过基波而重点接收二次谐波，可放大微气泡的显影强度而抑制心肌组织的回声强度，提高微气泡的信/噪比。

（二）瞬间反应显像（transientresponse imaging）

又称间歇式超声显像（intermittent ultrasound inaging）或心电触发显像。超声波的发射强度可对微气泡发生破坏作用，故可通过间歇发射超声波的方式来减少对微气泡的破坏。通常由心电门控在每一心动周期的固定时相，或数个心动周期中固定发射一次超声波，从而改善心肌中微气泡显影的效果。

（三）能量多普勒显像（power doppler imaging）

利用肉眼对彩色的分辨率高于黑白图像的生理特点，将微气泡的反射信号以彩色标记。多普勒信号的强度与该部位微气泡的数量有关，与速度以及多普勒声束夹角无关，故又称失相关显像（loss of correlation imaging），为多普勒组织成像的一种方式。

（四）能量脉冲反向技术（power pulse inversion）

即由探头发射正负极性相反的成对脉冲信号，由于微气泡反射的信号强度明显高于心肌组织反射的信号，故二者相减后得出的信号为微气泡的信息，从而排除了组织回声的干扰，改善了心肌的灌注显像。

（五）能量调节实时MCE（power modulation real-time myocardial contrast echocardiography）

大多数的MCE，采用经静脉弹丸注射声学造影剂的方式，显影效果较好，但易产生声影。能量调节实时MCE采用持续滴注方式，应用较低的机械指数，以减少微气泡的破坏。结合发射全振幅与半振幅脉冲信号，接受后相减从而除去组织信息而保留微气泡的反射信号，可达到满意的显影效果。

（六）背向散射技术（integrated backscatter，IBS）

当超声界面为非常小的组织颗粒，其直径小于入射超声波长的1/2时，就可引起超声背向散射。将指向探头180°范围内的背向散射信号进行处理，以背向散射积分的方式来反映局部心肌组织或微气泡的密度变化，从而反映该局部心肌组织的功能改变及血流灌注。

三、心肌声学造影的分析四、临床应用五、限制与前景

MCE的分析包括定性和定量分析。定性分析可通过肉眼观察室壁各节段声学造影剂的充盈是否均匀，有无负性显影等（图3-8）。

定量分析包括视频法和射频法。

1．视频法 通过计算机对感兴趣区域图像的数字化处理，计算每个像素的灰阶强度，分析感兴趣区域的灰阶分布曲线即时间－强度曲线来反映该区域的声学密度，从而推测该区域的心肌灌注。由于此方法与所注射的声学造影剂浓度、剂量等因素有关，故不能准确反映心肌血流的绝对值。

2．射频法 通过直接分析未经处理的背向散射信号，计算背向散射积分以及背向散射随心动周期的变化率等指标来评价心肌组织中微气泡的密度。研究表明，此方法可检出视频法所难以显示的局部微气泡浓度的微小变化。鉴于视频法分析受多种因素的影响，故理论上射频法的可信度较高。

（一）急性心肌梗死早期诊断与处理选择

对症状不典型或合并左束支传导阻滞、起搏器安置术后以及预激综合征患者，心电图等常规检查诊断心肌梗死较困难。MCE可直接显示梗死区心肌的灌注缺损，对早期诊断起重要作用。

当某支冠状动脉突然阻塞时，由于侧支循环尚未建立，该冠状动脉所灌注区域的心肌面临坏死，称为危险区心肌（risk area）。若任其发展，数小时后该区域即成为梗死区。准确地评估危险区心肌的部位、范围，对指导临床选择抢救对策具有重要价值。MCE可准确显示危险区心肌的部位和面积。由于危险区心肌几无血液供应，因而无造影剂进入，超声检查显示该区域心肌无回声增强，即呈现为充盈缺损。此结果与核素自显影结果一致。一旦确定危险区后，可根据部位、范围选择冠状动脉内溶栓、PTCA及支架术或急诊搭桥术治疗，以便尽快挽救频死的 心肌。

图3-8　肉眼观察心肌声学造影的过程

A．显示造影剂刚刚进入左心室的基础状态；B．显示造影剂进入心肌，心肌回声增强；C．显示将增强的心肌回声采用伪彩显示的图像（摘自Contrast Echocardiography，Beat A. et al.）

（二）估测再灌注后的梗死面积

MCE检查发现，陈旧性心肌梗死的梗死区不显影。急性心肌梗死早期行PTCA治疗后，再次声学造影发现充盈缺损区缩小或消失。若急性心肌梗死发生几小时内予以再通术后，声学造影检查仍示大面积心肌充盈缺损，称为无复流（no-reflow），提示其左室功能不易恢复，易发生左室重构，短期预后不良。无复流的原因主要由梗死区内的微循环受损及功能失调引起。研究发现这种再灌注后无复流区大小与梗死范围密切相关。

（三）评价溶栓疗效

冠状动脉造影为急性心肌梗死溶栓治疗后评价血管再通的可靠方法，但由于有创伤性无法反复应用。MCE可反复应用，且可在床旁进行。若溶栓后声学造影显示充盈缺损无改善，表明溶栓失败，可考虑行补救性PTCA。若溶栓后心肌充盈缺损消失或几乎完全消失，则表明溶栓成功，但也可能为再通后反应性充血造成的假象。此时可通过药物负荷试验进行鉴别。

（四）评估侧支循环和心肌存活性

MCE对侧支循环的显示优于冠脉造影，这是因为冠脉造影只能显示直径100μm以上的血管，声学造影则由于所含微泡小于微循环血管内径，故可满意显示侧支循环。有报道PTCA后，冠状动脉造影发现侧支循环消失，而声学造影却仍能显示侧支循环的存在，甚至可显示梗死区内散在于坏死心肌之间的存活心肌。声学造影还发现，冠心病进展较慢者存在着丰富的侧支循环，一旦发生心肌梗死，其梗死面积也较小。而且，梗死区及周围若已建立了充足的侧支循环，PTCA后，该区的功能改善也较明显。有研究发现侧支循环丰富者的梗死区功能随访时较不丰富者有所改善。故心肌梗死后评价侧支循环的有无及好坏，对判断梗死区心肌的存活及功能恢复有重要价值。

（五）评价冠状动脉血流和血流储备

冠脉内注射声学造影剂后，通过分析时间-强度（灰阶强度）曲线参数如显影开始至峰值的时间、峰值强度、显影排空半衰期以及曲线下面积等变化，可显示心肌灌注情况。研究证实，只有当血流量减少40%～ 50%时才出现室壁运动异常，故血流灌注的减少早于室壁运动异常。生理状态下心肌血流量的变化主要由直径＜100μm的微血管通过收缩和舒张调节。冠状动脉病变时狭窄动脉远端的微血管处于代偿性扩张状态，已失去储备能力。故结合负荷试验可检出潜在的心肌缺血区域，从而达到早期诊断冠心病的目的（图3-9）。有报道造影剂的清除半衰期（T1/2）是评价灌注区冠状动脉狭窄程度的重要指标。冠脉狭窄程度越重，T1/2越延长。另有研究发现，冠脉无狭窄者心内膜与心外膜下心肌显像的灰阶几乎相等，而在狭窄支冠脉供血区域，心内膜与心外膜下心肌的灰阶比值下降，提示已存在心内膜下心肌缺血。部分患者静息状态下此比值可无改变，但对相应的区域进行快速起搏时，此比值则明显下降，说明静息状态下狭窄支冠脉供血尚能满足心肌需要，而当心肌耗氧量增加时，因不能相应增加供血，导致缺血发生。MCE评估冠脉血流储备的能力与多普勒冠状动脉内血流测量的结果具有良好的相关性。

（六）心肌声学造影在术中的应用

MCE可以评估血管桥的移植位置是否合适。若发现移植后再予灌注的心肌显影仍未改善，则可能移植的血管位置仍在阻塞支冠脉的近端。此时改变血管桥的移植位置，即将血管桥与阻塞支远端的血管吻合，从而使心肌恢复血供，提高手术成功率。搭桥术患者在停机后若MCE提示心肌灌注良好，则术后随访时收缩功能有所改善。

图3-9　负荷心肌声学造影

上列为输注不同剂量多巴酚丁胺[静息状态下、10μg/(kg·min）、30μg/(kg·min）]的心肌声学造影，可见静息状态下与小剂量多巴酚丁胺输注时前壁、下壁和心尖部心肌灌注正常，30μg/(kg·min）时下壁灌注缺损；下列左侧为冠状动脉造影显示右冠状动脉狭窄

MCE还可指导心脏停跳液的输入途径及评价停跳液的分布。CABG时，需夹闭主动脉，将停跳液注入主动脉根部，让其通过冠状动脉进入心肌，使心肌麻痹，停止做功。多支冠状动脉有严重病变时，停跳液无法到达所有心肌，致体外循环建立后部分心肌仍在无氧条件下做功，造成心肌缺氧以至坏死。将声学造影剂加入停跳液中，通过经食管或心外膜超声技术，可显示停跳液的输入过程。一旦出现部分心肌显像差时，说明该部分心肌未得到充分灌注，需改用其他途径灌注停跳液，如逆行性灌注法，即经冠状静脉窦输入停跳液逆行灌注心肌组织，从而达到保护心肌、降低围手术期心肌梗死发病率的目的。

（七）在肥厚室间隔化学消融术中的应用

梗阻性肥厚型心肌病患者可通过向供应肥厚室间隔处的冠状动脉内注射无水乙醇的方式造成该处的心肌梗死，从而缓解左室流出道梗阻。部分患者的冠状动脉室间隔支同时也供应二尖瓣乳头肌、左室后壁等处。若消融了此室间隔支可能也造成乳头肌梗死，产生大量二尖瓣反流，引起急性左心衰竭等并发症。消融此室间隔支前向该冠状动脉内注入声学造影剂，可显示该室间隔支的供应范围，从而避免上述并发症的发生。

（一）限制

1．声场能量分布不均匀 在二维超声的扇形扫描区内，近场能量大于远场，中心大于两侧，使得超声对微气泡的破坏不均匀，在同一切面内难以对比不同节段的心肌灌注。如短轴和四腔切面侧壁的信号强度较其他节段弱。

2．声场衰减 心腔内声学造影剂回声强度远大于室壁，短轴切面左室后壁处回声由于心腔内微气泡的影响而明显减弱，可出现假阳性。应用低机械指数减少微气泡破坏后这种情况明显好转。

3．心肌声学造影的图像处理 目前的分析软件，尚不能完全满足MCE的分析要求，尚不能得到精确的定量信息，估测精确的心肌灌注。

（二）MCE的应用新进展

新的经静脉注射声学造影剂的问世，以及超声显像技术的不断创新，为MCE最终走向临床开拓了广阔的空间。安全性及有效性的研究也不断深入。心肌灌注的三维重建可对缺血及梗死心肌进行准确评价。MCE有望代替核素技术成为心肌灌注显影的更佳选择。

目前的研究显示，通过MCE可以判断冠状动脉内皮细胞功能，通过测定微泡的血管黏附性可判定冠脉内皮细胞功能及血管损伤程度；此外，MCE所采用的微泡可用于血管的特殊病理条件如血栓的影像检查。此原理还用于内皮细胞表面蛋白的异常表达，如恶性肿瘤、早期动脉粥样硬化、血管损伤以及与感染有关的血管病变的评价。

现在已研制携带药物的声学造影剂，还广泛应用于局部药物和基因的传递。通过对携带目的基因的微泡施行靶部位的超声照射，使微泡定向释放所携带的基因；同时微泡破裂时产生的冲击波作为一种驱动力量，促使释放出来的目的基因进入宿主细胞，当造影剂到达所需治疗的区域时，通过放置于体外的超声探头发射超声波击碎微气泡，从而定向释放药物，达到治疗目的，使MCE从单纯的诊断工具走向一种治疗的手段，使MCE具有更广阔的临床应用前景。

（王 浩　吴伟春）