单基因遗传病（monogenic disease）是指主要受一对等位基因的控制而发生的遗传病，按照孟德尔定律遗传，故亦称孟德尔式遗传病或单基因病。单基因遗传病是人类目前发现的病种最多的一类疾病，涉及人类的各个组织、系统。目前发现的单基因遗传病及遗传性状已达到12 000种以上，在人群中有4%～5%的人为单基因遗传病所累。
根据致病基因所在染色体的不同，可将单基因病分为：①常染色体遗传（autosomal inheritance），单基因病绝大多数属于这种遗传方式，其中又分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传；②性连锁遗传（sex-linked inheritance），单基因病只有少数属于这种遗传方式，分为X连锁遗传和Y连锁遗传。
在临床上判断单基因病遗传方式最常用的方法是系谱分析（pedigree analysis）。所谓系谱（pedigree），是指在家系调查的基础上，把某种疾病患者与家族各成员之间的相互关系用国际上通用的格式和符号进行描述、绘制而成的图谱，一个系谱至少应有3代以上的人员组成（图5-3）。
绘制系谱时应从先证者（proband）入手，首先调查其直系、旁系各世代成员的数目及该病的患病情况，然后按照国际上通用的格式和符号将这些资料绘制成遗传学上特定的图解。先证者即一个家系中第一个被确诊的患者，其没有年龄大小及辈分的限制。系谱分析则是在已绘制成系谱的基础上进行的一种回顾性家系分析，以确定所发现的疾病的可能遗传方式、家系中每个成员的基因型和预测在某些情况下遗传病的复发风险，进而根据复发风险在诊断、治疗、预后、预防新遗传病患者出生等方面提出相应科学、合理的解决方案。
通过系谱分析，首先有助于判断该病是否是遗传病；如是遗传病则可以进一步确认所患遗传病属于哪一类（是单基因遗传病、多基因遗传病还是线粒体遗传病等）；如果所患的是单基因遗传病则可以进一步确定具体属于何种单基因遗传方式。其次，系谱分析还有助于区分由于遗传异质性所造成的表现型相同或相似但却属于不同遗传方式的情况。在家系调查和系谱分析中需要注意患者的发病年龄、病情轻重、死亡年龄和死亡原因、婚姻及生育状况等，对家系成员的调查要广泛、全面，所有调查信息一定要准确无误。因为遗传病具有发病率低的特点，有时仅依据一个系谱资料往往难以反映该遗传病的全部特性，所以对于同一疾病（或性状）往往需要综合分析多个同类系谱后，才能得出较为准确可靠的结论。
（一）常染色体显性遗传病
控制一种性状或疾病的基因位于常染色体上，该基因的性质为显性，这种遗传方式称为常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）。按照这种方式遗传的疾病称为常染色体显性遗传病。人类有很多性状和疾病符合这种遗传方式，例如有耳垂对无耳垂为显性、卷发对直发为显性、眼睛棕色对眼睛蓝色或灰色为显性、雀斑对非雀斑为显性，此外像前额发际成V字形、长睫毛、能卷舌等都是显性性状。人类也有很多疾病是按常染色体显性遗传方式遗传的，如家族性高胆固醇血症Ⅰa型、多囊肾（成年型）、Huntington舞蹈症、耳硬化症、多发性外生性骨疣等都是常见的常染色体显性遗传病（表5-1）。
图5-3 系谱中的常用符号
表5-1 一些常染色体显性遗传病及其发病率
目前发现的常染色体显性遗传性状或疾病约有7 000种左右。如果以A代表显性基因，a代表对应的隐性等位基因，那么杂合子Aa应该表现出来显性性状，但是由于内、外环境因素的复杂影响，杂合子实际上却有多种不同的复杂表现，因此常染色体显性遗传根据杂合子表现的不同又可分为以下几种不同的遗传方式。
1．完全显性 在常染色体显性遗传中，杂合子的表现型与显性纯合子的表现型完全相同，称为完全显性（complete dominance）。即在杂合子Aa中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用则完全被掩盖，从而使杂合子的表现型与显性纯合子完全相同。
图5-4是一个短指（趾）症的系谱。短指（趾）畸形A1型（brachydactyly，typeA1）是一种常染色体完全显性遗传病，患者因指（趾）骨短小或缺如，致使手指（趾）变短。
图5-4 一例短指（趾）症系谱
如果以B代表短指（趾）显性基因，b代表正常的隐性等位基因，则带有显性短指（趾）基因的基因型为Bb或BB，这两种基因型的表现型完全相同，均表现为短指（趾）。需注意的是，临床上见到的短指（趾）患者及其他显性遗传病患者的基因型大多为杂合子，而不是纯合子。原因在于致病基因非常稀少，其基因频率一般在0．01～0．001之间，显性纯合子患者在人群中出现的频率为该致病基因频率的平方，而杂合子患者出现的频率却是致病基因频率的2倍，杂合子患者出现的频率较显性纯合子患者出现的频率大得多，所以患者一般为杂合子。此外根据分离率，纯合子患者基因型中的2个致病基因必然有一个来自父方，一个来自母方，只有父母都是短指（趾）患者时，才有可能生出显性纯合的后代，而这种婚配方式在实际生活中是罕见的。因此在系谱分析中，常染色体显性遗传病患者一般被作为杂合子看待。
在图5-4系谱中，由于患者的子女并非全部是患者，因此患者都是杂合子，其父母的婚配方式均属于短指（趾）症患者（Bb）与正常人（bb）之间的婚配，在这种婚配方式下所生的子女中，短指（趾）患者与正常人出现的概率各占1／2，男女的发病机会均等（图5-5）。
通过上述分析可以看出，常染色体显性遗传的系谱具有以下系谱特点：①连续传递。系谱中可看到每代均有患者出现，呈现出一种垂直传递的方式。患者双亲中常有一方是患者，但绝大多数为杂合子。②系谱中男女患病机会均等。由于致病基因位于常染色体上，所以性状的遗传与性别无关。本例中男女患者比例正好为1∶1，但这一点在一些同胞数少的家系中不一定能反映出来，如将几个婚配方式相同的家系综合起来分析，就会得到接近正确的分离比例。③患者的每一个子女都有1／2的发病风险，也可以说患者子女及同胞中约1／2的个体将患病。④双亲无病时，子女一般不会患病，除非是新发生的基因突变。
图5-5 短指（趾）患者与正常人婚配致病基因传递图解
总之，一种性状或疾病在系谱中连续传递且无男女性别分布上的差异，是常染色体显性遗传的典型特征。
根据常染色体完全显性遗传的系谱特点，在临床上可以对此类遗传病的再发风险进行估计，如夫妇双方一方为杂合子患者，那么他们子女的患病风险为50%；如夫妻双方皆为杂合子患者时，他们子女的患病风险为75%，如夫妻一方为纯合子患者时，他们子女的患病风险为100%。
2．不完全显性遗传 在常染色体显性遗传中，部分杂合子中的隐性基因也有一定程度的表达，使杂合子的表型与显性纯合子的表型并不完全一致，杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子的表型之间，其临床症状较显性纯合子轻，这种遗传方式称为不完全显性（incomplete dominance）或半显性（semidominance）遗传。以这种方式遗传的性状和疾病有PTC尝味能力、软骨发育不全、β-珠蛋白生成障碍性贫血、不稳定血红蛋白病和家族性高胆固醇血症等。
软骨发育不全（achondroplasia）是一种典型的常染色体不完全显性遗传病，致病基因（ACH）定位于4p16．3，病因是由于患者的扁骨发育正常而长骨发育异常所导致。该病表现为先天性侏儒畸形，显性纯合子（AA）患者病情严重，表现为骨骼严重畸形、胸廓小而呼吸窘迫及脑积水，多于胎儿或新生儿期死亡。
在临床上见到的该病患者多为杂合子（Aa），有典型的软骨发育不全表现，但一般具有正常寿命。软骨发育不全患儿的躯干长度相对正常，但手臂和腿较短，上臂和大腿比前臂和小腿更短。头颅较大、前额突出、马鞍形鼻梁、下额前突。身材极度矮小（男性平均身高131cm，女性平均身高124cm），O形腿，腰椎过度前突，腹部隆起，臀部后突。患儿由于头大、肢短、肌张力差和关节松弛，坐、躺和走路都较慢，但患者智力多数正常。该病约80%为新发生的个体，原因在于正常父母的精子或卵子形成时发生了基因突变。由于新突变病例较多，所以此病常见散发病例，在做该病系谱分析时应注意不要误判断为隐性遗传。该病可通过产前绒毛膜采样或抽羊水进行基因诊断或在怀孕中、晚期行超声检查进行产前诊断。
该病两个杂合子（Aa）患者婚配时，子代中1／2为杂合子（Aa）患者，1／4为正常人（aa），1／4为显性纯合子（AA）患者（图5-6）。后代中纯合子患者、杂合子患者和正常人的表型比例为1∶2∶1。而常染色体完全显性遗传在这种婚配情况下，子代中的患者与表现正常个体的表型比为3∶1。
图5-6 软骨发育不全患者之间婚配图解
3．不规则显性 一些常染色体显性遗传中，杂合子并不发病，可能是因为受到修饰基因或其他因素的影响使致病基因失去显性特点而不外显造成，结果使显性遗传的规律出现了不规则，这种遗传方式称为不规则显性（irregular dominance）或称外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。换言之，不规则显性是指在具有某一显性基因的群体中，只有部分个体能表现出该基因所控制的性状（或疾病），有一些个体携带有显性基因却没有任何显性表现的现象。常染色体不规则显性遗传与完全显性遗传中杂合子均表现为患者的特点不同。在不规则显性中，虽然一些带有显性基因的个体没有表现出显性性状，但却能将此显性基因遗传给子代，使该性状或疾病在子代中表达。
不规则显性遗传中，在杂合状态下的显性基因是否表达使用外显率来衡量。外显率指具有某一杂合状态下的显性基因或纯合隐性基因的群体中，这些基因能够表达出相应表型的个体数占群体总人数的百分率。例如成年型多囊肾，这是一种在临床上较常见的病症，发病多在40～60岁，患者肾皮质、髓质布满大小不等的液性囊肿。最早常表现有腰腹部不适，甚至疼痛。常并发显微镜血尿或肉眼血尿，若病情发展，可导致高血压，最后出现肾衰竭而死亡。在某一成年型多囊肾群体中，推测群体中携带有多囊肾致病基因的个体为60人，而实际有多囊肾表型的人数为58人，因此，该群体中多囊肾的外显率为：58／60×100%＝96．67%。外显率为100%时，称为完全外显，在低于100%时称为不完全外显或外显不全。在不规则显性中，外显率高者达70%～80%，低者只有20%～30%。
不规则显性遗传是一种常见的显性遗传方式，实际上多数显性遗传病的外显率都达不到100%，并且对于某一基因的外显率并不是绝对不变的，它会随着观察者所规定观察标准的不同而发生变化。由于外显不全现象，导致在一些外显率很低的显性遗传的系谱中，出现类似隐性遗传的隔代传递现象，对此类系谱进行分析时容易错误判断为隐性遗传，从而造成系谱分析错误，导致误诊的发生。
图5-7为1例多指（趾）畸形的系谱，先证者Ⅲ2是多指畸形患者，其下一代中长子Ⅳ1也是多指患者，但其余2个子女（Ⅳ2、Ⅳ3）表型正常，由此可推断出先证者Ⅲ2属于杂合子患者，其致病基因的来源可能是传递于其父母或由于基因突变造成。但是Ⅲ2的父亲（Ⅱ3）、母亲（Ⅱ4）均表现正常，好像他们并不携带致病基因，但Ⅱ3的哥哥（Ⅱ2）和父亲（Ⅰ1）却也是多指畸形的患者。由此判断，Ⅲ2的致病基因是由于基因突变而产生的可能性很小，最大的可能性是由Ⅱ3传递而来，即Ⅱ3是携带者，属于显性遗传病的未显者这种携带者类型。像Ⅱ3这样携带有显性基因但完全不能表达的个体又称为顿挫型（forme fruste）。虽然Ⅱ3由于内、外环境因素的影响，显性多指基因未能表达（表型正常），但是仍可以将该致病基因传给后代，这样使该病的系谱中出现了多指（趾）畸形隔代传递的现象。
图5-7 1例多指（趾）畸形的系谱
外显率衡量的是一个基因效应的表达与否的问题，实际上由于基因控制着性状的发育，不可能完全单独起作用，而是与其他基因有一定关系，所以在表达出基因效应的个体中，其表现程度往往有很大差异，在杂合状态下的显性基因表达程度情况用表现度（expressivity）来衡量，表现度是指一定基因型所形成表型缺陷的情况，用于描述基因表达的不同程度。
例如多指（趾）畸形在表达出相应性状的个体中的表现程度存在很大差异。如有的人每只手和脚都长出1根或几根指或趾，有的人仅多长出1根手指或脚趾；赘生指有的生长在拇指侧，有的生长在小指侧；有的赘生指发育完好，有完整的指骨、关节和肌肉等，也有的发育不全而只有残迹，最轻者只有赘生的皮肤蒂。这些都说明此类患者体内的致病基因虽然得到了表达，但在不同个体内，由于遗传背景不同，致病基因的表达程度存在差别，使不同个体的表型缺陷严重程度出现了差异，即表现度出现差异。表现度不一致是不规则显性遗传中普遍存在的现象。
马方综合征（Marfan syndrome）是另一种较常见的不规则显性遗传病，致病基因定位于15q21．3，该病由于患者指（趾）特别细长，又称蜘蛛脚样指（趾）综合征。其病变机制是因为Ⅰ型胶原C端延长，胶原蛋白与弹性纤维的横向联结受损，导致出现临床症状。该综合征的突变在不同的病例中存在有明显的差异，概括起来有外显子的缺失、单个碱基的置换以及终止密码突变等。
马方综合征随年龄增长病变呈进行性发展，但在婴儿期已有明显表现。其病变累及多个器官系统，主要表现为骨骼、眼、心血管的受累。骨骼改变是马方综合征的主要改变，患者长骨细长，呈高、瘦型，胸扁平，身高多180cm以上，四肢细长（两臂伸开的长度大于身高），手指细长如蜘蛛脚（拇指屈入手掌，握拳后拇指尖端可自手的尺侧露出，称为Steinberg征），颅骨改变表现为头狭长、下颌长、腭弓高。关节活动过度，胸廓畸形（漏斗胸或鸡胸），脊柱侧凸或后凸畸形及扁平足等；眼改变主要为晶状体异位，约占86．8%，其他有视力模糊、高度近视、震颤性虹膜内障、虹膜裂、前房改变、瞳孔狭小、虹膜炎等；心血管改变主要为主动脉根部扩张伴主动脉瓣关闭不全，主动脉根部扩张形成主动脉瘤、主动脉夹层分离，血管病变的基础是动脉中层囊性坏死。心脏病变为二尖瓣脱垂、房间隔缺损、心脏肥大、心律失常。主动脉根部扩张可见于90%的患者。在妊娠或剧烈体育运动时，由于心输出量大致扩张严重（直径超过60mm），可导致患者因主动脉破裂而猝死。充血性心力衰竭或主动脉夹层瘤破裂为该病主要死因，因此对有主动脉夹层瘤者应尽早进行手术治疗。该病患者用雌激素治疗可阻止骨骼过度生长，对主动脉扩张的患者应避免剧烈活动。
马方综合征患者轻重表现差异很大，重型患者可有骨骼、眼和心血管系统的严重损害，轻型患者则只有各器官的不同程度的损害，或只有骨骼和眼部的异常，或只有骨骼和心血管系统的异常。一个家系中的不同患者也可能有不同器官不同程度的损害，其表现度差别很大，因此该病呈典型的不规则显性遗传（图5-8）。
图5-8 1例Marfan综合征患者的系谱
必须注意的是，不规则显性遗传中的外显率与表现度是两个不同的概念，不能混淆。其根本区别在于前者讲的是基因在群体中的表达与否，不管基因表达程度的高低，是属于“质”的问题；后者讲的是基因在个体内已经表达的前提下表现的程度如何，是属于“量”的问题。
小资料 林肯——Marfan综合征患者？
美国最杰出的总统之一的亚伯拉罕·林肯于1865年因遇刺身亡。但近年来有研究称，林肯总统可能患有Marfan综合征，遇刺之前病魔已经悄然吞噬着他的生命，即使不被暗杀，他也会不久于人世。
亚伯拉罕·林肯身材颀长、瘦削，高度超过6英尺，稍稍有些驼背，长长的胳膊上长着一双不成比例的大手。由于林肯过于高大和不太协调的体征，被后人怀疑为Marfan综合征的患者。Marfan综合征患者大多死于心血管病的并发病，常在30岁左右去世，平均寿命不及正常人的一半，骨骼异常是其中的一种表现。
1962年，一名7岁的洛杉矶男孩被诊断患有此病。医生开始在他的家族中寻找致病基因，结果发现小男孩是莫迪凯·林肯二世的第八代嫡孙，而莫迪凯二世正是林肯总统曾祖父的曾祖父。虽然这一发现并不能证明林肯身上携带有使那个男孩致病的那个基因的拷贝，但这是一个非常诱人的线索。
目前，对Marfan综合征的致病基因已可以进行基因诊断，使得对林肯的DNA进行检验成为可能。有人主张用林肯总统当年的遗物——血衣上的血迹进行现代医学检验。遗憾的是，由于种种原因，科学家并未得到大量适合实验的林肯的DNA。所以至今我们仍然不知道亚伯拉罕·林肯是否患有Marfan综合征。他死时已经56岁，并未看出马方综合征的明显特点，也许基因在他身上已经发生了突变，这种遗传病在林肯身上只有轻度表现而已。
被怀疑是Marfan综合征的名人并非只有林肯一个，根据资料描述被认为可能患有该病的名人还有：法国总统戴高乐、天才小提琴家帕格尼尼、篮球名星Chriss Patton、苏格兰的玛丽皇后、猝死在赛场上的“世界女排第一主攻手”——美国排球明星海曼和喀麦隆足球名星维安·福等，甚至怀疑“恐怖大亨”本·拉登也患有该病。
4．延迟显性 在常染色体显性遗传中，某些携带有显性致病基因的杂合子在出生后并不立即表现出来相应的症状，而要等到一定年龄后，致病基因控制的症状才会表现出来，这种显性遗传方式称为延迟显性（delayed dominance）。
慢性进行性舞蹈症（Huntington’s chorea，HD）是一种典型的延迟显性遗传病，又称亨廷顿舞蹈症、遗传性舞蹈症。该病是由于大脑皮质和基底神经节的变性所造成，致病基因定位于4P16．3。致病基因在HD杂合子的发育早期并不表达，发病通常在成年期以后，年龄多在35～45岁之间。对于该病的发生，年龄是一个及其重要的修饰因素，此病的外显率随着年龄的升高而呈上升趋势（表5-2），表现为延迟显性遗传。
表5-2 慢性进行性舞蹈症外显率在不同年龄的分布情况
小资料 亨廷顿舞蹈症的最新发现
美国科学家通过研究患有“亨廷顿舞蹈症”的实验鼠的神经元发现，此前一直被认为能导致这种疾病的亨廷顿蛋白包涵体，其实是机体进行自我保护的机制。导致人类亨廷顿舞蹈症的病因在于4号染色体上的“亨廷顿”基因出现变异，产生了变异的亨廷顿蛋白，该蛋白可抑制亨廷顿相关蛋白1（HAP1）向神经元或轴突提供营养，导致轴突不能生长，神经元退化。变异的亨廷顿蛋白在细胞内逐渐聚集，会形成被称为“包涵体”的大分子团。大部分人认为，包涵体会破坏神经元，因为健康人脑细胞中没有包涵体的存在；另外一些人则认为包涵体使变异的亨廷顿蛋白失去了攻击性，保护了机体。
美国加利福尼亚大学通过转基因技术，培育出亨廷顿舞蹈症基因变异的实验鼠，然后将转基因鼠大脑中的大量神经元转移到培养液中进行观察。结果发现，神经元中变异的亨廷顿蛋白越多，细胞就越容易死亡；而包涵体越多，细胞的寿命就越长。研究人员得出结论说，变异蛋白的聚集也许是造成病情加剧的原因；然而，变异蛋白聚集到足够大而形成包涵体的现象可能是神经系统抵抗疾病的信号，是机体自我保护的一种机制。不过，也可能神经元在大脑中对包涵体的反应与在培养液中的不同。
此项实验不但改变了人们对包涵体的认识，可能也会改变亨廷顿舞蹈症的治疗方法。按照此项研究推断，目前很多医药厂家都在研制的阻止变异亨廷顿蛋白聚集成包涵体的药物不仅不会遏制病情，反而会加速该病的发展。
本病主要临床表现为随年龄的增大而慢性进行性加剧的舞蹈样动作并伴随进行性痴呆，患者有大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶，头颅CT检查可发现脑萎缩。患者有进行性不自主的舞蹈样动作，舞蹈样运动的特点是动作较快，面肌、躯干肌和四肢肌都有受累，以面部和上肢最明显，在每一阵舞蹈动作后有一较长间歇期。具体病症表现为表情变化多端，出现诸如挤眉弄眼、撅嘴、间歇性耸肩等怪相。步态不稳易摔倒，手脚活动不能随意控制，不能执行精细动作，最明显的是在进行饮食时，因头部不由自主地扭动及手舞动幅度过大，致使食物反复多次无法送入口中。患者的精神症状在病初表现为神经衰弱、易焦虑、智能或记忆减退、感情脆弱、易受环境刺激且耐受能力差。随着病情进一步发展到晚期，可出现语言不清甚至发音困难，行为荒唐似醉汉，失去自制能力而攻击他人，智能衰退严重成为痴呆，部分患者有癫
发作。在发病10～20年后，患者一般由于痴呆、卧床不起、并发感染而死亡。
除了慢性进行性舞蹈病以外，其他许多疾病的遗传也都有延迟显性的现象，如遗传性痉挛性共济失调症、家族性结肠息肉综合征、老年性痴呆、成年型多囊肾、视网膜母细胞瘤、腓骨肌萎缩症、视网膜色素变性AD型、遗传性出血性毛细血管扩张症等。
5．共显性 一些位于常染色体上的等位基因，彼此之间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时2种基因的作用都能完全表达出来，各自独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传（codominant inheritance），也称为等显性遗传。MN血型系统、ABO血型系统和人类白细胞抗原系统的遗传方式都属于共显性遗传。
（1）MN血型的遗传：人类红细胞膜表面存在有M抗原和N抗原，由一对等位基因M及 N所决定，基因M决定红细胞膜上产生M抗原，基因N决定红细胞膜上产生N抗原，基因定位于4q28-q31。
等位基因M、N在人群中构成了3种基因型：MM、MN、NN，其中基因型MM的个体红细胞膜上具有M抗原，表现为M血型；基因型NN的个体红细胞膜上具有N抗原，表现为N血型；MN是杂合子的基因型，在MN血型的遗传系统中M、N基因之间并没有显隐的关系，在杂合状态时都完全进行了表达，结果MN血型个体的红细胞膜上同时具备M抗原和N抗原，表现为MN血型，为共显性遗传。关于MN血型遗传的不同婚配形式，子代的表型分布见表5-3。
表5-3 双亲和子代的MN血型的遗传关系
（2）ABO血型的遗传：人类的ABO血型系统是临床上最常用的血型系统，ABO血型抗原不仅见于红细胞内，而且见于人体多种组织和细胞（如白细胞、淋巴细胞、表皮细胞等）内。ABO血型的遗传由一组复等位基因（multiple allele）所决定，复等位基因的概念指在一个群体中，一对基因座位上有3种以上的成员，但是对每一个体来说具有的基因只能是其中的2种或1种。复等位基因的产生是由于基因发生多向性突变的结果。
ABO血型基因定位于9q34，由I A、I B、和i 3种复等位基因组成，在这3种基因中，I A、I B对i为显性，I A、I B之间表现为共显关系。由于I A基因编码α-N-乙酰半乳糖胺转移酶决定了红细胞表面的A抗原，I B基因编码α-D-半乳糖转移酶决定了红细胞表面的B抗原，所以基因型I AI A和I Ai的个体红细胞膜上具有A抗原，血型表现为A型；基因型I BI B和I Bi的个体红细胞膜上具有B抗原，血型表现为B型；基因型I AI B的个体内由于基因I A和I B之间无显隐差别，结果这2种基因都完全得到了表达，红细胞膜上具有A、B 2种抗原，血型表现为AB型；基因型ii的个体不产生相应的酶，因此红细胞膜上不含有抗原A和抗原B，血型表现为O型。由于ABO血型系统这种复杂的基因决定方式，其共有6种基因型和4种表现型（表5-4）。
表5-4 ABO血型的表现型与基因型
如果纯合A血型的人（I AI A）与纯合B血型的人（I BI B）结婚，其后代血型将全部为AB型（I AI B）；如果2个AB血型的个体婚配，后代将出现1（I AI A）∶2（I AI B）∶1（I BI B）的性状分离比。常染色体完全显性遗传的分离比3∶1被1∶2∶1所代替，这是由于I A和I B基因共显性的结果。
根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型（表5-5），这在法医学的亲子鉴定中有一定意义。
表5-5 双亲和子女之间血型遗传的关系
6．从性显性 有一些位于常染色体上的显性基因控制的性状或疾病，其基因的表达受到性别的影响，在某一性别表达出相应表型，在另一性别则不表达出相应的性状或表达程度很低，这种遗传方式称之为从性显性（sex-influenced dominance）。
早秃（alopecia prematura）就是从性遗传的一个例子。这是一个由常染色体显性基因控制的性状，研究发现该病与患者体内的雄激素含量水平有关。患者表现为从额角部向上或头顶中心向周围进行性对称性地脱发，最后因头顶部的头发全部脱落，额部和头顶连成一无发的光亮区。该病的男性杂合子患者一般在35岁出现秃顶，而女性由于体内雄激素含量水平较男性低，故杂合子不出现脱发，只有纯合子才出现较轻的脱发症状，但也仅表现为头顶部少量脱发或毛发稀疏、细软等。对于这类疾病虽然有男女表现上的差异，但实质上其致病基因位于常染色体上，应注意不要与性连锁遗传相混淆。
7．限性遗传 控制一种遗传性状或疾病的致病基因，由于性别的限制，只能在一种性别得以表现，而在另一性别却完全不能表现，这种遗传方式称为限性遗传（sex-limited inheritance）。限性遗传的基因可在常染色体或性染色体上，但仅在一种性别中表达，限性遗传与男女身体结构上的差异或性激素分泌水平的差异密切相关。如女性的子宫阴道积水，该病的致病基因位于常染色体上，是一隐性基因，女性在隐性纯合子时会发生此病。而男性由于解剖结构上的不同，即使是这种基因的隐性纯合子，也不会表现出这种病症，但是他所携带的致病基因可以向下一代传递。另如睾丸女性化，致病基因定位于X染色体上，但也只在男性中出现这种症状，男性的前列腺癌也是这类遗传方式。在临床上应注意的是此类疾病与X连锁遗传的区别。
（二）常染色体隐性遗传病
控制一种性状或疾病的基因位于常染色体上，该基因的性质为隐性，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR），简称常隐遗传。如果这种隐性性状是一种疾病则称为常染色体隐性遗传病。此类性状或疾病目前约有2 000种左右。绝大多数遗传性代谢缺陷的遗传方式都是常染色体隐性遗传，常见的常染色体隐性遗传病有高度近视、先天性聋哑（AR型）、苯丙酮尿症、胱氨酸尿症、半乳糖血症、肝豆状核变性和白化病等（表5-6）。
表5-6 一些常染色体隐性遗传病及发病率
1．常染色体隐性遗传病的特征 由于常染色体隐性遗传中的致病基因为隐性基因，所以患者的基因型为隐性纯合子（bb）。在等位基因杂合时，由于正常的显性基因B抑制了隐性致病基因b的作用，故杂合子（Bb）表型正常，但可将致病基因传递给下一代，这样的个体称为致病基因的携带者（carrier）。由于致病基因b的频率多在0．01～0．001之间，根据遗传平衡定律计算，人群中携带者频率为1／50～1／500，所以携带者的数量并不少，实际上临床上见到的常染色体隐性遗传病患儿多为2个携带者婚配所生。
图5-9是2个常染色体隐性遗传病携带者婚配时致病基因传递的图解（图中仅绘出患者是男性的情况，患者为女性时发病概率与男性相同），从中可看出其子代的基因型有3种：BB、Bb、bb，分离比为1∶2∶l。由于基因型Bb与BB的表型均为正常，所以子代中有3／4的个体表现正常，1／4表现为常隐遗传病患者，表型正常的个体与患者呈3∶1的分离比例。在表型正常的个体中基因型是Bb的可能性为2／3，即在患者双亲表型正常的情况下，患者表型正常的同胞是携带者的概率为2／3。
白化病（albinism）是一种常染色体隐性遗传病。该病是由于机体内形成黑色素的生化反应链中，酪氨酸酶或多巴苯醌酶的缺乏导致黑色素不能产生，全身黑色素细胞均缺乏黑色素造成。患者毛发淡黄或白色，皮肤呈白色或淡红，容易被日晒灼伤且易患皮肤癌。虹膜和瞳孔浅红色，眼睛畏光，部分患者有屈光不正、斜视和眼球震颤。本病患者只有当隐性致病基因纯合时才发病，所以患者的基因型全部是隐性纯合子（bb）。如果一个患者的双亲表现均正常，则根据图5-9可以推断出患者的双亲都应该是致病基因的肯定携带者（Bb）。
图5-10是1例白化病的系谱，分析该系谱可以看出此病为散发，系谱中堂兄妹Ⅲ4与Ⅲ5在近亲结婚的情况下，生下一名患者Ⅳ4。由于Ⅳ4的双亲（Ⅲ4与Ⅲ5）表现正常，因此他们都是致病基因的肯定携带者。Ⅳ4的同胞Ⅳ2、Ⅳ3、Ⅳ5表型正常，但他们是携带者的可能性都是2／3。由该系谱可以看出常染色体隐性遗传有下列系谱特点。
（1）患者的双亲表型正常，但均为致病基因的肯定携带者。在这种情况下，患者同胞中约1／4的个体发病，表型正常同胞是致病基因携带者的可能性为2／3。
图5-9 AR携带者与携带者婚配致病基因传递图解
图5-10 1例白化病系谱
（2）系谱中看不到连续传递，常常为散发，出现隔代遗传现象，有的系谱中仅能见到先证者一人。
（3）男女发病机会均等。原因在于致病基因位于常染色体上，与性染色体的传递无关。
（4）近亲结婚的后代发病率显著增高。
总之，在常染色体隐性遗传中，某种性状或疾病在系谱中无性别分布上的差异且以散发形式出现是其典型特征。而在常染色体显性遗传的系谱中性状或疾病是连续传递的，这是二者的主要差别。常染色体显性遗传与常染色体隐性遗传二者也有共同点，就是一般情况下这2种遗传方式的性状或疾病都没有男女性别分布上的差异。在系谱分析中经常使用这点把常染色体遗传与X连锁遗传区分开来。
图5-11 姨表兄妹婚配系谱
2．近亲结婚后代的发病风险 近亲结婚（consanguineous marriage）是指在前几代中有共同祖先的2个个体之间的婚配。近亲结婚后代发病风险较高的原因在于近婚双方容易从共同的祖先继承到相同的隐性致病基因，这些基因在传递给下一代时容易纯合而致病。事实上一些发病率极低的遗传病仅能见于近新结婚所生的子女中。对于具有共同祖先的个体之间的亲缘关系可以用亲缘系数来衡量。亲缘系数（coefficient of relationship）是指具有共同祖先的2个个体在同一个基因座位上具有相同等位基因的概率。按照亲缘系数的远近，一个家系中的亲属可分为一级亲属、二级亲属、三级亲属等。一级亲属指双亲和子女之间，同胞之间，亲缘系数为1／2；一个人和他的叔、伯、姑、姨、舅、祖父母、外祖父母之间为二级亲属，亦即一个人和其双亲的父母及兄弟姐妹之间为二级亲属，亲缘系数为1／4；表亲、曾祖（外曾祖）与曾孙（外曾孙）之间为三级亲属，亲缘系数为1／8。不同亲属之间的亲缘系数是怎样计算的，现以图5-11为例加以说明。
为何一级亲属的亲缘系数是1／2？按照基因的分离律，Ⅰ1、Ⅰ2把自己某一基因座位上的基因传给子代Ⅱ2、Ⅱ3的概率为1／2，所以亲子之间在同一个基因座位上有一个相同等位基因的概率为1／2，即亲缘系数为1／2；Ⅱ2与Ⅱ3之间是属于同胞关系的一级亲属，如果他们在同一个基因座位上具有一个相同的等位基因，那么这个基因不是来源于父亲就是来源于母亲。由于Ⅱ2与Ⅱ3从父亲或母亲得到某个基因的概率都是1／2，所以二者同时从父亲得到这个基因的概率为1／2×1／2＝1／4，同时从母亲得到该基因的概率为1／2×1／2＝1／4，按照概率的加法定律，Ⅱ2与Ⅱ3最终得到同一基因的总概率为1／4＋1／4＝1／2，所以同胞之间的亲缘系数也为1／2。
为何二级亲属的亲缘系数是1／4？以Ⅱ3与Ⅲ2这对二级亲属（姨甥关系）为例，Ⅱ3与Ⅲ2在同一基因座位上相同的基因来自于其共同祖先Ⅰ1、Ⅰ2。由于Ⅰ1与Ⅱ2、Ⅱ2与Ⅲ2之间为一级亲属，他们之间基因相同的可能性均为一级亲属的亲缘系数1／2，某一基因从Ⅰ1经过Ⅱ2传递给Ⅲ2的概率为1／2×1／2＝1／4，1／4实际上也是二级亲属Ⅰ1与Ⅲ2（祖孙关系）的亲缘系数。另外Ⅰ1把这一基因传递给Ⅱ3的概率是1／2，故Ⅲ2与Ⅱ3从Ⅰ1得到同一基因的概率是1／4× 1／2＝1／8，同理Ⅲ2与Ⅱ3从Ⅰ2得到同一基因的概率也是1／8，由于Ⅲ2与Ⅱ3在同一基因座位得到的同一基因，这个基因不是从Ⅰ1传来就是从Ⅰ2传来，所以Ⅲ2与Ⅱ3得到同一基因的总概率为1／8＋1／8＝1／4，这1／4即Ⅲ2与Ⅱ3（甥、姨之间）在同一个基因座位上有一个相同等位基因的概率，也就是他们的亲缘系数，其余如叔侄之间、甥舅等二级亲属之间的亲缘系数同理亦为1／4。
为何三级亲属的亲缘系数是1／8？以Ⅲ2与Ⅲ3这对姨表兄妹为例，他们在同一基因座位上相同的基因来也来自于共同祖先Ⅰ1、Ⅰ2。Ⅲ2从Ⅰ1得到某一基因的概率是1／4，Ⅰ1把这个基因传递给Ⅲ3的概率也是1／4，Ⅲ2与Ⅲ3同时从Ⅰ1得到一个相同基因的概率为1／4×1／4＝1／16，同理Ⅲ2与Ⅲ3也可以从Ⅰ2得到相同的等位基因，其概率亦为1／16，故Ⅲ2与Ⅲ3在同一个基因座位上基因相同的总概率为1／16＋1／16＝1／8，这1／8就是Ⅲ2与Ⅲ3（姨表兄妹）的亲缘系数，其余如堂兄妹之间等三级亲属的亲缘系数同理亦为1／8。
亲缘系数可以用于进行近亲结婚中常染色体隐性遗传病发病风险的计算。例如在图5-12所示1例苯丙酮尿症系谱中，问Ⅲ2和Ⅲ3及Ⅲ4和Ⅲ5两对夫妇生下患儿的可能性各是多少？在进行单基因病的发病风险估算时，首先要做的是根据系谱中已有的患者对其他与计算有关的个体进行相关基因型可能性的推断。苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，在常染色体隐性遗传方式下如果双亲表型正常，那么二者必须同为携带者（杂合子）才可能生出常隐遗传病的患儿。因此计算Ⅲ2和Ⅲ3及Ⅲ4和Ⅲ5后代的PKU发病风险时，首先要考虑的是这两对夫妇同时是携带者的可能性各有多大。
图5-12 1例苯丙酮尿症系谱
在Ⅲ2和Ⅲ3婚配情况下，由于Ⅱ2是患者，如以a代表隐性致病基因，Ⅱ2的基因型应是aa。由于Ⅱ2的基因型是aa，Ⅲ2的表型正常，Ⅱ2与Ⅲ2之间是亲子关系，Ⅱ2的2个隐性基因必有一个传递给Ⅲ2，故Ⅲ2的基因型可以推断出是Aa，是肯定的携带者，按照概率论原理，在这种情况下Ⅲ2是携带者的概率为1。由于Ⅱ2的2个基因aa来自于她的父亲Ⅰ1和母亲Ⅰ2，Ⅰ1、Ⅰ2的表型又都正常，故可以推断出Ⅰ1和Ⅰ2均为致病基因的肯定携带者（Aa），Ⅱ3与Ⅱ2是同胞且Ⅱ3的表型正常，在这种情况下Ⅱ3是携带者的概率为2／3。Ⅱ3与Ⅲ3的亲缘系数是1／2，故Ⅲ3是携带者（Aa）的可能性就是Ⅱ3是携带者的概率乘以他们的亲缘系数即2／3×1／2＝1／3。由于Ⅲ2和Ⅲ3这对夫妇必须同为携带者才可能有常染色体隐性遗传病患儿的出生，所以Ⅲ2和Ⅲ3同是携带者的总概率即为1／3×1＝1／3。由于Ⅲ2和Ⅲ3同是携带者的情况下其下一代患病的风险为1／4，所以Ⅲ2和Ⅲ3这对表兄妹近亲结婚后下一代苯丙酮尿症的再发风险为1／3×1／4＝1／12。
Ⅲ4和Ⅲ5这对夫妇属于非近亲结婚的婚配方式，不过由于Ⅲ4的家系中已有患者的出现，很多情况下这样的夫妇会到医院去进行遗传咨询。Ⅲ4和Ⅲ5这两对夫妇也必须同为携带者的情况下后代才可能有常染色体隐性遗传病的发生，由于Ⅲ4和Ⅱ3是一级亲属，Ⅱ3是携带者的概率为2／3，所以Ⅲ4是携带者的概率为2／3×1／2＝1／3。Ⅲ5与Ⅲ4无血缘关系，她是携带者的概率就是人群中携带者的概率。已知苯丙酮尿症人群中的携带者概率是1／65（这个概率可以根据人群中的发病率按照遗传平衡定律算出，该计算方法将于群体遗传学中了解到，这里计算略），那么Ⅲ4和Ⅲ5这两对夫妇同是携带者的总概率即为1／3×1／65＝1／195。由于Ⅲ4和Ⅲ5同为携带者的情况下其下一代患病的风险是1／4，所以Ⅲ4和Ⅲ5的下一代苯丙酮尿症的再发风险为1／4×1／195＝1／780。这个风险比Ⅲ3与其表哥Ⅲ2近亲结婚后代的再发风险1／12低65倍，而Ⅲ3与Ⅲ4是PKU携带者的可能性是相同的，由此可以看出近亲结婚的危害。
以上讨论的是在家系中有患者存在的情况下发病风险的估计，如果图5-12的家系中在没有任何患者（即Ⅱ2表型也正常）存在的情况下，问Ⅲ2和Ⅲ3、Ⅲ4和Ⅲ5这两对夫妇生下苯丙酮尿症患儿的可能性各是多少？这里就要用到群体中携带者的概率及亲缘系数。由于家系中没有患者的存在，Ⅲ2和Ⅲ3分别是携带者的概率都是群体中携带者的概率，但由于二者的关系属于三级亲属，他们在同一基因座位上基因相同的可能性为三级亲属的亲缘系数1／8，所以Ⅲ2和Ⅲ3同为携带者的概率是1／65×1／8＝1／520。加之双亲同为携带者时其子女发病的可能性为1／4，所以Ⅲ2和Ⅲ3这对表兄妹结婚后生下苯丙酮尿症患儿的可能性是1／520×1／4＝1／2 080。在Ⅲ4和Ⅲ5婚配时，由于Ⅲ4的家系中无患者存在且Ⅲ4和Ⅲ5之间的结合属于随机婚配，故他们各自是携带者的概率都是群体中携带者的概率，所以Ⅲ4和Ⅲ5婚后生下苯丙酮尿症患儿的可能性是1／65×1／65×1／4＝1／16 900，等于人群中的发病率。在家系中无患者的情况下表兄妹婚配时苯丙酮尿症的发病风险比随机婚配高了8．13倍。
通过上面的计算可以看出，不论家系中有无患者，近亲结婚都会导致常染色体隐性遗传病发病风险的升高。因此，我国《婚姻法》中，关于三代之中有血缘关系的亲属不能结婚的规定是有充分科学依据的。另外，在上述苯丙酮尿症的系谱中计算Ⅲ3是携带者的概率时，在已知Ⅲ2是携带者的概率是1，Ⅲ2和Ⅲ3之间属于三级亲属的情况下，为何不用Ⅲ2是携带者的概率乘以三级亲属的亲缘系数这种简便的方法？通过计算可以发现，按照该算法计算出的Ⅲ3是携带者的概率为1×1／8＝1／8，远低于我们按照致病基因在家系中的传递规律推导出的Ⅲ3是携带者的概率1／3。从家系中患者分布的实际情况看，在发病风险的估计上Ⅲ3的携带者概率使用1／3较1／8更为合理。此外还可以看出，三级亲属的亲缘系数的应用是有条件的，即只有在系谱中没有患者时才能使用。
小资料 直系血亲和旁系血亲
血亲是指有血缘关系的亲属。血亲又分为直系血亲和旁系血亲2种。直系血亲是指有着直接血缘关系的亲属，即生育自己的和自己所生育的上下各代亲属，包括长辈直系血亲和晚辈直系血亲。如父母与子女、祖父母与孙子女、外祖父母与外孙子女等。从自身往上数的亲生父母、祖父母（外祖父母）等均为长辈直系血亲。从自身往下数的亲生子女、孙子女、外孙子女均为晚辈直系血亲，是与自己同一血缘的亲属。旁系血亲是指有着间接血缘关系的亲属，即非直系血亲而在血缘上和自己同出一源的亲属，包括在辈分上同自己相当的旁系同辈血亲、在辈分上高于自己的旁系长辈血亲以及在辈分上低于自己的旁系晚辈血亲。如兄弟姐妹、伯伯、叔叔、姨母和侄、甥等这些平辈、长辈、晚辈，都是旁系血亲。
所谓三代内的旁系血亲，是指同源于祖父母、外祖父母的旁系血亲。无论辈分是否相同，只要同源于祖父母、外祖父母，都是三代以内的旁系血亲。三代以内的旁系血亲中，同辈分的旁系血亲有兄弟姐妹、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹；不同辈分的旁系血亲有伯、叔、姑、舅、姨与侄子和外甥子女。由于直系血亲和三代以内旁系血亲之间携带相同隐性致病基因的概率非常之高，故我国《婚姻法》第七条规定直系血亲和三代以内旁系血亲禁止结婚。按此规定，凡兄弟姐妹、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹，以及姑侄舅甥女等均属三代以内旁系血亲，均禁止结婚。
（三）性连锁遗传病
控制一种性状或疾病的基因位于性染色体上，那么该基因的传递就与性别相关，其遗传方式称为性连锁遗传，又称为伴性遗传。性连锁遗传按照传递基因所在性染色体的不同可分为X连锁遗传（X-linked inheritance）和Y连锁遗传（Y-linked inheritance）2种遗传方式。X连锁遗传又根据基因显隐性的不同分为X连锁隐性遗传和X连锁显性遗传2种。目前发现的X连锁遗传病约近600种，而Y连锁遗传的单基因病数目仅有几十种，比X连锁遗传病少很多，故X连锁遗传是性连锁遗传中的主要遗传方式。常见的X连锁遗传病有红绿色盲、遗传性肾炎（XD型）、家族性低磷酸血症佝偻病、血友病、进行性假肥大性肌营养不良等（表5-7）。
表5-7 一些常见的X连锁遗传病及其发病率
由于男性和女性的性染色体组成不同，男性的性染色体组成为XY，女性的性染色体组成为XX。男性只有一条X染色体，Y染色体的长度较X染色体短很多且缺少与X染色体配对的同源区段，故细胞中只有成对的等位基因中的一个，所以在X连锁遗传中，男性又称为半合子（hemizygote）。在性染色体由亲代向子代传递时，由于父亲只能把其X染色体传递给女儿，Y染色体传递给儿子，而母亲的X染色体既能传递给女儿，又能传递给儿子，所以男性的X连锁基因只能从其母亲传过来，将来只能传递给自己的女儿，不能传递给自己的儿子，不存在致病基因由男性向男性的传递，这种现象称为交叉遗传（criss-cross inheritance）。因此，在进行系谱分析时如果发现了致病基因出现了由男性向男性的传递，那么就可以推断该基因定位不在X染色体上，这个系谱的遗传方式不会是X连锁遗传，而可能是常染色体遗传或Y连锁遗传的遗传方式。
1．X连锁隐性遗传 控制一种性状或疾病的基因位于X染色体上，其性质为隐性，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance，XR）。符合此种遗传方式的疾病称为X连锁隐性遗传病。大部分的X连锁遗传病都属于X连锁隐性遗传病，如红绿色盲、血友病A、进行性假肥大性肌营养不良、肾性尿崩症、莱施-奈恩综合征等。
图5-13为1例红绿色盲的系谱。由系谱可以看出患者都是男性，患者Ⅲ1、Ⅳ1的母亲表现均正常，但均为隐性致病基因的携带者。
在X连锁隐性遗传中，患者的基因型一般只有2种：XaXa（女性患者）、XaY（男性患者）。女性杂合子（XAXa）携带有隐性致病基因a，但表型正常，是致病基因的携带者。由于男性细胞中只有成对的等位基因中的一个，故男性中不存在携带者，除了基因型为XaY的患者外，基因型XAY的男性表现正常。由于在X连锁隐性遗传中，男性具有1个隐性致病基因即可致病，而女性却必须在2条X染色体上都具备隐性致病基因时才会患病，所以在X连锁隐性遗传病中男性患者远多于女性患者。
图5-13 1例红绿色盲系谱
图5-14是1例Duchenne型肌营养不良系谱，该系谱中患者都是男性，患者母亲（Ⅰ2、Ⅱ2、Ⅱ5、Ⅲ4）都表现正常，因此可以推断她们均为携带者，致病基因都是由其传递而来。由于本系谱中患者的父母表现均正常，所以患者的双亲都是女性携带者和正常男性之间的婚配，这种婚配方式是X连锁隐性遗传病的家系中最常见到的类型。在本系谱中所见到的女性携带者和正常男性婚配的子代中，男性后代共9人，其中有5名患病，男性患者约占男性同胞总数的1／2，因此这种婚配方式下儿子约有1／2的个体患病，1／2表现正常。另外还可观察到在这种婚配方式下女儿表型都正常，但其中只有1／2是完全正常，另外1／2是携带者（图5-15）。
图5-14 1例Duchenne型肌营养不良系谱
如果是男性患者和正常女性婚配，其后代中所有女儿都表现正常，但由于父亲X染色体上的致病基因一定会传递给女儿，因此她们都是致病基因的携带者，并且可能再将致病基因传递给下一代；同时由于交叉遗传现象，XR中不存在致病基因从男性向男性的传递，所以儿子不会带有致病基因，表现全部正常（图5-16）。
图5-15 XR女性携带者与正常男性婚配致病基因传递图解
图5-16 XR正常女性与男性患者婚配致病基因传递图解
总结图5-13及图5-14的系谱和分析上述两种常见的XR婚配方式，X连锁隐性遗传的系谱具有如下特点：①系谱中男性患者远多于女性患者，特别在一些发病率低的疾病中往往仅有男性患者的出现。②系谱中看不到连续传递，常为散发，出现隔代遗传的现象。③患者双亲无病时，儿子有1／2患病风险，女儿全部表型正常，但有1／2的可能性是携带者。男性患者的致病基因都是从其携带者母亲传来。④男性患者的兄弟、姨表兄弟、外甥、舅舅、外孙等均有患病的可能，即与男性患者的母亲有血缘关系的男性都有可能患病（有时表现为患者的外祖父发病，在这种情况下患者的舅舅表型一般正常）。这一点可以从XR具有交叉遗传现象获得解释。
小资料 Duchenne型肌营养不良
Duchenne型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD），又称为进行性假肥大性肌营养不良，致病基因定位于Xp21．2-p21．3，长约2 300kb。此病在我国的发病率约为1／3 500，病因是由于DMD基因的突变，使肌细胞中正常的抗肌营养不良蛋白不能合成，而抗肌营养不良蛋白具有调节细胞内钙离子浓度的作用，它的缺乏使肌细胞内钙离子浓度升高，肌肉中蛋白质的降解加速，最终导致肌肉变性引发该病。研究发现约2／3的DMD杂合子血清中，磷酸肌酸激酶（CPK）水平升高，因此检查血清中CPK的活性程度对该病携带者的检出及防止患儿的出生具有一定实际意义。
DMD多发生于男性，患儿一般在4～5岁开始有症状出现，表现为行走开始较晚，上楼梯、蹲下后站起困难，走路左右摇摆易跌倒，动作笨拙，不能如同龄小孩一样跑和跳。随病程的进展，逐步表现为站立时腰椎前凸，腹部隆起，臀中肌无力导致走路时呈特殊的鸭行步态。最明显的是患儿从仰卧姿势起立时，必须先翻身变为俯卧姿势，再以双手支撑地面以帮助下肢站立，最后以手扶膝盖逐步撑起躯干才能站直，这种患儿从卧位到站位所表现出的体征称为Gower征。后期由于脂肪组织浸润肌肉造成患儿双侧腓肠肌假性肥大，心肌亦有受损。患儿往往于12岁前因下肢瘫痪而卧床不起，一般在20岁前由于呼吸道感染及心脏衰竭而死亡。患者约30%有不同程度的非进行性智力低下，有生育能力，但因死亡过早，故极少能留下后代。
2．X连锁显性遗传 控制一种性状或疾病的基因位于X染色体上，其性质又是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD），符合此种遗传方式的疾病称为X连锁显性遗传病。目前所知的X连锁显性遗传病有几十种，如家族性低磷酸血症佝偻病、遗传性肾炎、色素失调症、局部皮肤发育不全症、口面指综合征Ⅰ型等都是此类疾病。
在X连锁显性遗传中，由于致病基因的性质是显性，只要在任何一条X染色体上携带有一个致病基因都将产生相应的疾病。由于女性有2条X染色体，因此在X连锁显性遗传中，女性的发病率要高于男性的发病率，等于男性的发病率的2倍。但在病理表现上，由于女性患者往往是杂合子，还有一个正常基因的存在，而男性患者仅仅具有一个致病基因，所以男性患者病情往往较女性患者为重。
遗传性肾炎（hereditary nephritis）XD型是X连锁显性遗传的典型例子，又称为Alport综合征（AS），是一种临床表现类似慢性肾小球肾炎的疾病，病因可能是合成肾小球和肾小管基膜的成分有缺陷所致，致病基因定位于Xq22。该病患儿常在10岁左右发病，女性患者较男性多，但男性发病较女性早且病情严重。
本病在儿童期时多为无症状蛋白尿或间断性血尿，随着病程的持续缓慢发展，蛋白尿逐渐加重，到后期可发展到重度蛋白尿和持续性血尿，病情严重时由于输尿管内形成血块而引起阻塞，进而引发肾绞痛。男性患者一般于青壮年时期出现肾衰竭，大部分在40岁以前死亡。女性患者病情较轻，一般可活到老年，偶尔有尿毒症患者。此外，该病患者常并发有肾盂肾炎，50%～70%的个体有神经性耳聋（以男性多见），10%～15%的个体有白内障、近视等眼部异常，因此该病又称为眼、耳、肾综合征。可以借助该病的这个特点把其与一般性肾炎区别开来。该病目前已可进行产前诊断。
图5-17为1例遗传性肾炎的系谱，在此系谱中，Ⅰ1和Ⅰ2、Ⅱ5和Ⅱ6、Ⅲ1和Ⅲ2属于正常男性与杂合子女性患者的婚配，这是XD遗传家系中常见的婚配方式。他们的后代共有5名男性和5名女性，其中各有2名男性患者和2名女性患者，男性及女性中患者与正常个体的比例接近1∶1。其致病基因传递机制可用图5-18说明。
图5-17 1例遗传性肾炎的系谱
图5-18 XD女性患者与正常男性婚配致病基因传递图解
XD遗传家系中另一种常见的婚配方式是男性患者与正常女性之间的婚配，如图5-17系谱中Ⅱ1和Ⅱ2的婚配。Ⅱ1是一位已经因肾衰竭而死亡的男性患者，其有5个子女，系谱中其女儿全部表现为同一种病的患者，儿子全部正常，这是X连锁显性遗传的系谱区别于其他系谱的一个显著特点。该特点也是因为交叉遗传造成，其致病基因传递机制，见图5-19。故临床上针对XD中这种婚配形式进行遗传咨询时，选择生男孩是正确的决策。
图5-19 XD男性患者与正常女性婚配致病基因传递图解
总结遗传性肾炎的系谱和分析上述2种常见的XD婚配方式，X连锁显性遗传的系谱具有如下特点：①人群中女性患者远多于男性，约是男性患者的2倍，但病情男性患者较女性患者为重；②患者双亲中，往往有一方是患者，系谱中可看到连续传递；③女性患者都是杂合子，其子、女患病的可能性各有1／2；④男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常。
图5-20 外耳道多毛症系谱
3．Y连锁遗传 控制一种性状或疾病的基因位于Y染色体上，该基因随着Y染色体的传递而传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传。Y连锁遗传的遗传方式比较简单，全部表现为男性向男性的传递，即父传子、子传孙，系谱之中仅有男性患者，所以又称为全男性遗传。
图5-20是1例外耳道多毛症系谱，外耳道多毛症是一典型的Y连锁遗传病，该病患者外耳道中长有一丛约2～3cm长，伸出耳孔之外的黑色硬毛，多在青春期后出现。本病家系中致病基因由Ⅰ1传来，Ⅰ1的2个儿子Ⅱ1、Ⅱ2，Ⅱ2的儿子Ⅲ3均为本病患者，患者全部为男性，见不到女性患者，出现典型的全男性遗传现象。
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