遗传异质性

有些疾病临床症状相似或者相同，但其病因不同或有不同的遗传基础，这种现象称之为遗传异质性（genetic heterogeneity）。例如视网膜色素变性（RP），这是一种常见的致盲单基因遗传眼病，多于幼年或青春期发现，以夜盲、视野日渐缩窄为特征，多为双眼发病，致盲率很高，预后不良。病因是由于视网膜外层组织特别是视细胞层的原发性进行性营养不良逐渐退变和消失，继而视网膜色素上皮细胞及神经胶质增生，视网膜血管发生闭塞性血管硬化，进而损伤神经细胞所导致。该病的遗传方式既有AD、AR、XR遗传，也可能有YL遗传。不同遗传方式RP的始发年龄、主要病情变化特征（如XR型常伴高度近视，AR和AD型多为低度近视）、病程进展（AD型快，AR型慢）、预后情况（AD型较轻，AR型致盲）也有差异。

遗传异质性是一种较普遍的遗传现象，也是医学遗传学中一个极为重要的概念。由于遗传异质性现象的存在，故一种表现型不一定是某一特定基因型的表征，因而准确识别遗传异质性是临床诊断、治疗、预后和遗传咨询的重要前提。随着水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，涉及遗传异质性的病例将会越来越多。引起遗传异质性的原因主要有以下几种：

（一）基因型模拟

几种疾病的表型相同，但其基因型不同的现象称为基因型模拟（genocopy）。例如糖原贮积病，原来只知道葡萄糖-6-磷酸酶缺失的Von Gierke病，目前至少已区分出13种糖原贮积病，分别由糖原降解过程中13种不同的酶或激酶的缺乏而引起。又如几种肌营养不良症，临床症状相似，但遗传方式不同。Duchenne肌营养不良为XR遗传，肢带型肌营养不良为AD遗传。

（二）表型模拟

在个体发育过程中，由于环境因素的作用，使个体所产生的表型与某一特定基因控制产生的表型相似或相同的现象，称为表型模拟（phenocopy），也称为拟表型。例如，妊娠前3个月中，母亲感染风疹病毒或由于使用药物（链霉素等）都可能造成先天性聋哑。在这种情况下，风疹病毒对发育中的胚胎细胞的影响类似于致病基因的作用，使其表型发生了改变。

（三）基因的上位效应

在两对非等位基因的相互作用中，一对等位基因的作用掩盖了另一对等位基因的作用，称为基因的上位效应（epistasis）。掩盖者为上位基因（epistatic genes），被掩盖者为下位基因（hupostatic genes）。

图5-22　1对白化病夫妇致病基因传递图

白化病的遗传就表现为上位效应，用上位效应可解释一对同患白化病的夫妇婚后却生出了一个表型正常孩子的现象。白化病根据在黑色素形成过程中所需不同酶的缺陷可分为酪氨酸酶缺乏型和多巴苯醌酶缺乏型。这对白化病夫妇生出表型正常孩子的原因是，女方缺乏酪氨酸酶（aa），因而不能使酪氨酸转变为3，4-2羟苯丙氨酸（多巴），从而不能转变为多巴苯醌；父亲缺乏多巴苯醌酶（bb），不能转变多巴苯醌为黑色素。故这两人都是白化病患者，而他们的孩子则从双亲各接受一个正常基因，为两种类型白化病致病基因的携带者，但具备该合成途径中所需的两种酶，表现正常（图5-22）。

由于遗传异质性在临床上并不罕见，因此在分析一种遗传病时如果遇见经典遗传学解释不了的问题，不妨多从几个方面进行考虑。在遗传咨询中，一些用经典遗传学原理难以解释的现象常常是因为遗传异质性造成的。