珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者

血红蛋白病（hemoglobinopathy）是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构异常或合成速率异常而引起的疾病。该病是医学遗传学中研究的最为深入的一种遗传病。一般可分为异常血红蛋白病和珠蛋白生成障碍性贫血2大类。

据WHO估计，全世界至少有1亿多人携带血红蛋白病的基因，血红蛋白病在我国较常见，发生率为3．63%；南方发病率比较高，尤其是珠蛋白生成障碍性贫血的发生率在广西高达14．9%，广东达4．11%；已构成我国南方地区一个严重的地区性疾病。因此，血红蛋白病是较常见的遗传病之一。

（一）血红蛋白的分子结构和基因控制

1．血红蛋白的分子结构　血红蛋白（Hb）分子由珠蛋白和血红素辅基组成。每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体，每个亚单位由1条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。构成血红蛋白的珠蛋白肽链有6种：α、β、δ、γ、ε、ζ。γ链有2种亚型：在第136位上的氨基酸为甘氨酸者成为Gγ，为丙氨酸者成为Aγ。每个珠蛋白分子包括2条α链和2条非α链。

在人的不同发育阶段，组成Hb的珠蛋白是不同的（表7-1），共有6种。

表7-1　正常血红蛋白分子组成

2．珠蛋白基因及遗传控制　人类珠蛋白基因分为2类：一类是α珠蛋白基因簇（α-like globin gene cluster），包括α和ξ基因；另一类是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster），包括ε、γ（Gγ和Aγ）、δ和β基因。

（1）α珠蛋白基因簇：人类α珠蛋白基因簇位于16号染色体的短臂上（16p13．3），每条16号染色体上有2个α基因，因此，二倍体细胞中共有4个α基因，每个α基因几乎产生等量的α珠蛋白链。此外，在类α珠蛋白基因簇中，还包括2个ξ基因和1个假基因ψα（图7-1）。

（2）β珠蛋白基因簇：人类β珠蛋白基因簇分布于11号染色体短臂上（11p15．5），每条11号染色体上有1个β珠蛋白基因，基因簇内各成员也都紧密连锁，其排列顺序，见图7-1。类β珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中的表达次序完全一致。

正常的α、β基因分别用αA、βA表示，如果基因发生突变，则可用特定的符号代替α和β右上角的A，如βS、β0等分别表示Hbs和β-珠蛋白生成障碍性贫血的突变基因。

图7-1　人类α和非α链珠蛋白基因组成

Ψα、Ψβ1、Ψβ2分别为假基因

组成珠蛋白的基因表达是按特定的质量、数量和时空有规律地进行。任何一个环节的缺陷（结构基因或调节基因的突变）都可能产生过多或过少的、结构上缺陷的或“不适时”的珠蛋白，由它组成的血红蛋白不能实现正常血红蛋白的功能，从而导致血红蛋白病的发生。

（二）血红蛋白病的分子基础

血红蛋白病产生的原因，从分子水平上可归纳为以下几种。

1．点突变导致单个氨基酸替代　如Hbs是由于HbA的β基因第6位密码子由GAG突变为GTG，即发生了A→T的颠换，结果使蛋白质中的谷氨酸被缬氨酸所替代。

2．点突变导致mRNA前体拼接加工障碍　点突变使内含子的拼接接头或其邻近的几个核苷酸改变，将使mRNA拼接功能完全丧失或部分丧失，不能形成正常的mRNA。

3．点突变形成终止密码子导致肽链缩短　如Hb mckees Rock，β链145位的酪氨酸密码UAU突变为UAA，所以肽链合成到第144个氨基酸便终止。

4．点突变使终止密码变成有义密码导致肽链延长　如Hb constant Spring，HbCS的α链一直合成到173位第二个终止密码为止，使它的α链有172个氨基酸。

5．点突变形成启动子突变型影响转录　如中国人β-珠蛋白生成障碍性贫血的突变型中有一28位A→G和一29位A→G，这2类都属TATA框突变，突变后所产生的β链的mRNA量是正常量的20%～30%。

6．移码突变　最常见的一类是β基因第41位和第42位密码子处有TCTT共4个核苷酸的缺失，二是第71位和72位密码子间有1个A的插入，结果导致很快出现终止密码，而使肽链合成提前终止，不能合成β链，而形成β-珠蛋白生成障碍性贫血。

7．密码子缺失或插入　如Hb Gardy是在α链基因上插入3个编码氨基酸的密码子。

8．整个基因缺失　绝大多数α-珠蛋白生成障碍性贫血是由于α基因的缺失，基因的缺失往往是缺失了包含α1和α2基因在内的一段DNA区段。

9．融合突变　如Hb Lepore的非α链是由δ链的N端部分和β链的C端部分融合而成，形成δβ链，这是由于减数分裂时同源染色体错误联会和不等交换形成了δβ融合基因，因为δ和β基因都有缺陷，δ和β链的合成都受抑制，表现为δβ-珠蛋白生成障碍性贫血。

（三）常见血红蛋白病

小资料　　特殊的贫血症

镰刀形细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年，一个黑人青年到医院看病，他的症状是发热和肌肉疼痛，经过检查发现，他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症，他的红细胞不是正常的圆饼状，而是弯曲的镰刀状。后来，人们就把这种病称为镰刀形细胞贫血症。镰刀形细胞贫血症主要发生在黑色人种中，在非洲黑人中的发病率最高，在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地的发病人数也不少，在我国的南方地区也发现有这类病例。而在非洲和地中海地区流行一种恶性疟疾，这种疟疾由蚊子传播。蚊子吸血时，把一种寄生虫（疟原虫）注入人体，这种寄生虫攻击红细胞，就导致了疟疾。但是，镰刀形红细胞面对寄生虫的攻击，却比正常红细胞更具抵抗能力，例如人类的镰刀形血红蛋白杂合体（HbA／HbS）的红细胞中同时存在着2种血红蛋白：成人血红蛋白（HbA）和镰刀形细胞血红蛋白（HbS）。杂合体既不是贫血症患者，又较不易为疟原虫感染，因而在疟疾流行的地区更有利于生存。这样，在疟疾流行时，杂合体要比正常人更易获得生存，虽然在平时，他们的生存能力不如正常人。

1．异常血红蛋白病　异常血红蛋白是一类由于珠蛋白基因突变而导致的珠蛋白肽链结构异常。异常的珠蛋白肽链可以是α链，也可以是β、δ、γ链等；可以是单个氨基酸替代，也可以是氨基酸的缺失或肽链的延长等。到1990年5月为止，全世界已发现并完成化学结构鉴定的异常血红蛋白已达612种，在我国已发现157种。异常血红蛋白的命名，最早用英文字母表示，如HbC、HbD……等，一直排至HbQ（HbF和HbS分别用来表示胎儿和镰形细胞贫血的血红蛋白）。1960年起改用发现各该异常血红蛋白的地名来命名。原以字母命名，后又发现是不同的变异体者，则在字母后面再加地名。

在已发现的结构异常血红蛋白中仅约40%表现出一定的功能障碍，异常血红蛋白有临床表现者才称为异常血红蛋白病（或综合征），主要有2类：

（1）镰形细胞贫血，又称HbS病：是最早阐明发病机制的分子病。这是因为β链珠蛋白基因结构改变所致的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者的红细胞在缺氧的情况下变成镰刀形，因而得名。发病的分子基础是β链基因的1个碱基对GAG变为GTG（A→T）致使血红蛋白的β链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸取代形成HbS，谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸；而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种位于血红蛋白表面的氨基酸的电荷改变，可使血红蛋白的溶解度大大降低，当氧分压低时（如血液流至毛细血管处），HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞的变形性降低可引起溶血。另一方面，红细胞的镰形病变使血黏度增高，阻塞毛细血管，引起组织器官缺血缺氧，导致脾大和一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛，即镰形细胞痛性危象）；急性大面积组织损伤可发生在心、脑、肺、股骨头和视网膜等处，导致这些器官永久性功能丧失，HbS纯合体为镰形细胞贫血；杂合体表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但偶有表现为轻度慢性贫血。

HbS病到目前为止尚无有效治疗，患者多在成年前死亡。因此检出杂合子，避免杂合子结婚是杜绝患儿出生的关键。近年来，各种DNA诊断手段几乎都是在HbS的研究中首先取得突破。如限制酶法、寡核苷酸探针分子杂交法、斑点杂交法和PCR技术等。

（2）不稳定血红蛋白病：已发现的不稳定血红蛋白在80种以上，由于珠蛋白基因突变，使血红蛋白不稳定，容易自发（或在氧化性药物或感染诱因下）变性，形成变性珠蛋白体（heinz小体），并黏附于红细胞膜上，使膜的阳离子通透性增加；红细胞变形性降低，易被脾脏破坏，引起溶血性贫血。

（3）血红蛋白M病（HbM）：HbM是因肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，从而影响了正常的带氧功能，使组织供氧不足，导致临床上出现发绀和继发性红细胞增多。本病呈常染色体显性遗传，杂合子HbM含量一般在30%以内，可引起发绀症状。

（4）氧亲和力改变的血红蛋白病：这类血红蛋白病是指由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。如引起Hb与氧亲和力增高，输送给组织的氧量减少，导致红细胞增多症；如引起Hb与氧亲和力降低，则使动脉血的氧饱和度下降，严重者可引起发绀症状。

2．珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）　珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使某种珠蛋白肽链的合成受到抑制所引起的溶血性贫血症。根据受影响的珠蛋白的不同，主要可分为α-珠蛋白生成障碍性贫血（简称α-地贫）和β-珠蛋白生成障碍性贫血（简称β-地贫）。

（1）α-珠蛋白生成障碍性贫血：主要是由于α-珠蛋白基因的缺失，使α-珠蛋白肽链合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果在1条16号染色体上的2个α基因缺失称为α-珠蛋白生成障碍性贫血1（简称α-地贫1）；如果只有1个α基因缺失称为α-珠蛋白生成障碍性贫血2（简称α-地贫2）。临床上根据α基因缺失的数目不同，可分为4种类型：①Hb Bart胎儿水肿综合征。4个α基因全部缺失，胎儿α链完全不能合成，导致γ链聚合成γ4。由于γ4首次发现于St Bartholomew医院，故命名为Hb Bart。γ4对氧的亲和力高，造成组织缺氧，故胎儿在子宫内常因发生严重水肿而死亡。本病在α贫血高发区时有发生。据广西壮族自治区人民医院报道，该院妇产科围产期（围生期）死亡胎儿总数的26．3%是Hb Bart胎儿水肿综合征。②HbH病。4个α基因中有3个缺失，只有少量α链合成，β链相对过剩而自行聚合成β4，即HbH。HbH具有较高的氧亲和力，使组织供氧不足。另外HbH不稳定，容易解聚沉淀而破坏红细胞，导致轻度至中度贫血。③轻型（标准型）。4个α基因有2个缺失，本型症状较轻，基因型为α-地贫1／αA或α-地贫2／α-地贫2，如双亲均为标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血的α-地贫1／αA，则其子女中将有1／4可能患Hb Bart胎儿水肿综合征。④静止型。4个α基因中只有1个基因缺失，本型无症状。

HbCS是一种α基因终止密码子突变而产生的异常Hb，其结果与缺失1个α基因相似。如一个体的基因型为α／αCS时，也可引起HbH病。

上述标准型（可具不同基因型）、静止型或HbCS间相互通婚时，后代根据缺失α基因不同，可有Hb Bart、HbH、标准型、静止型和HbCS等不同的情况。

（2）β-珠蛋白生成障碍性贫血：与α-地贫不同，大多数β-珠蛋白生成障碍性贫血的β链珠蛋白的合成不足不是因为β基因的缺失，而是β链合成受阻导致完全不能合成β链，称为β0；部分不能合成链的称β＋。

β-地贫在临床上可分为4种类型：①重型。β链几乎不能合成或合成量很少，过剩的α链沉积在红细胞内膜上使膜的通透性改变，引起溶血。患者HbF升高，可达50%～90%，HbA2也升高。一般在出生后1年内夭折。②轻型。患者能合成一定量的β链，有轻度贫血或无症状，HbA2增高，可达3．5%～8．0%。③中间型。症状介于重型和轻型之间。④遗传性胎儿血红蛋白持续增多症。患者HbF在成年后仍持续较高水平，无明显症状。