血浆蛋白病

血浆蛋白病是由于血浆中非酶性蛋白质的结构异常或缺失所引起的一类疾病。血浆蛋白包括白蛋白、球蛋白、补体、凝血因子等，已发现有100多种人体血浆蛋白的遗传变异型和遗传缺陷。

（一）肝豆状核变性

肝豆状核变性又称Wilson病，本病是由于基因突变，使肝脏中铜蓝蛋白合成障碍，患者血清铜蓝蛋白明显减少或铜蓝蛋白异常，致使铜在各种组织器官中贮积，在肝中贮积导致肝硬化，在角膜上贮积形成角膜色素环（K-F环）；在神经系统中贮积导致神经精神系统症状，脑部尤其是基底节变性，并有肾损伤。本病发病年龄多在青少年期，大多在6～20岁，起病方式很不一致，40%以肝损害为主，40%以神经症状为主，20%病人出现精神症状；也有兼有神经损害和肝病表现。Wilson病是目前早期诊断、早期治疗效果最好的一种遗传病。治疗原则是促进体内铜排泄及减少铜的吸收，本病为常染色体隐性遗传。

（二）血友病（hemophilia）

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，除Ca2＋与凝血活素外，所有凝血因子都有遗传性缺乏的报告，其中血友病，特别是A型血友病较为多见。血友病除A、B、C　3型外，加上后来又发现的1种vWF因子（vonwillibrand factor）缺乏的血管性假血友病，构成血友病的4种类型。

1．血友病A　本病是遗传性凝血障碍中最常见的一种出血性疾病，又称为第Ⅷ因子缺乏症或抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin，AHG）缺乏症，患者血浆中AHG即第Ⅷ因子活性减少，主要表现为出血倾向，以持续而缓慢的迟发性出血、广泛性出血为特征，多数1岁左右开始有出血，轻伤及小手术后出血不止，以皮肤、肌肉、关节腔出血为主；常反复发生出血，可形成血肿、关节变形。

本病为X连锁隐性遗传，AHG基因定位于Xq28，基因总长度为186kb，由26个外显子和25个内含子组成，编码235个氨基酸。目前已发现缺失型、点突变、插入、倒位等300多种突变类型。临床上所见本病约70%有家族史，女性携带者的第Ⅷ因子活性也较低，为20%～70%（正常人为50%～150%），偶见女性携带者第Ⅷ因子活性极低，发生轻度出血。

携带者检出对开展本病的遗传咨询非常重要，现已能成功地应用DNA分子杂交技术进行携带者检出和产前诊断，这对防止该病患儿的出生十分有效。本病目前尚无根治疗法，治疗可使用AHG制剂，但需进行终身替代补充治疗，且体内易产生抗Ⅷ因子抗体。目前，正在研究的基因治疗可望成为本病的根治方法，此外治疗出血和预防畸形也非常重要。

小资料　　血友病——“皇家病”

血友病还有一个颇为尊贵的称号叫做“皇家病”，这是因为它曾在欧洲好多国家的皇族中长期流传之故。皇族的家谱当然是完整而详细的，这就给医学遗传学家留下了不可多得的珍贵资料。19世纪英国维多利亚女王家族就是一个著名的血友病家族。在这个大家族中，维多利亚一世是血友病基因的携带者，也是引起血友病在这个家族内流传的肇端者。由于皇族间联姻之故，致病基因又从英国皇族传到了包括普鲁士、俄罗斯和西班牙在内的欧洲某些皇族，由此出现了一系列的血友病患者和血友病基因携带者。整个家族中患者都限于男性，这完全符合X连锁隐性遗传病的特点。

人类对于血友病的遗传规律很早就有了比较清楚的认识。犹太人有给男孩做包皮环切术的风俗，但公元二世纪的犹太教法典中却规定，已有2个儿子因出血而死的妇女，接着所生的儿子可以免做包皮环切术，其姐妹的儿子也可免做。但死于出血的男孩的同父异母兄弟，却仍需依常规做包皮环切术。这说明早在距今1　700年前，犹太人已经知道出血倾向的病因是由母传子的规律了。

2．血友病B　本病是由于血浆中缺乏凝血酶活性成分（PTC，即第Ⅸ因子），又名PTC缺乏症或第Ⅸ因子缺乏症，本病不易与血友病A区分，唯出血较轻，有的患儿平时无出血，只有外伤和手术后出血不止，血友病B的发病率较血友病A低。

本病亦为X连锁隐性遗传，该病基因定位于Xq27．1，基因长度约为34kb，由8个外显子和7个内含子组成，已发现的突变有100多种，本病多采用输血或浓缩血浆治疗，将第Ⅸ因子活性提高到25%以上即有疗效。近年，复旦大学薛京伦等在该病基因治疗方面取得了进展，有望在临床上取得长期稳定疗效。

3．血友病C　本病是由于血浆中缺乏凝血活酶前质（PTA，即第Ⅺ因子）所致，又名PTA缺乏症，为常染色体隐性遗传，男女均可患病，此病症状较A、B型轻，多见于土耳其南部犹太人后裔。该病基因定位于15q11，基因长度为23kb，由15个外显子和14个内含子组成，已发现3种点突变。

4．血管性假血友病　本病是一种比较常见的与第Ⅷ因子有关的遗传性出血性疾病，为常染色体显性遗传，基本缺陷是血浆中缺乏一种使正常血小板发生黏附的因子，称为vW因子。本病患者有明显出血倾向，最常见的是反复鼻出血，一般压迫或填塞后即可止血，血中AGH活性降低，但不如血友病A严重。本病基因定位于13pter→P12，基因总长度为180kb，有52个外显子（mRNA总长度为9kb左右），已发现的突变有20多种。本病可通过RFLP连锁分析和PCR法进行产前诊断。重症患者可输新鲜全血、血浆或冰冻血浆治疗。

临床上常见的血浆蛋白病还有：α1-抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性无运铁蛋白血症等。