细胞正常增殖的调控是受机体内复杂调控系统精密调控的。调控系统涉及细胞间通讯、细胞内信号转导、多种基因的表达及其调控。编码这些众多因子的基因是否正常，与细胞增殖能否受到正常调控密切相关。当这些基因异常时，可以导致细胞恶性增殖，即形成肿瘤。因为这些基因大多数是在研究肿瘤的过程中发现的，有的与细胞增殖有关，具有潜在的致癌能力，被称为原癌基因（proto-oncogene）；有的与细胞增殖负调控有关，具有抑制肿瘤形成的能力，被称为抑癌基因（anti-oncogene）。对这些基因的结构和功能的研究，不仅可以揭示细胞增殖的分子机制，而且将为多种疾病（如肿瘤和其他细胞增生性疾病）的发病机制和治疗研究奠定基础。
（一）癌基因
癌基因（oncogene）是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。在癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限制分裂。
1．癌基因的功能及其分类 癌基因最初是在以Rous肉瘤病毒（RSV）为代表的一些反转录病毒中发现的。提取这类病毒的核酸片段进行转化试验，能使正常细胞向癌细胞转变，因而将这类病毒的核酸片段即病毒所携带的致转化基因，称为病毒癌基因（virus oncogene，vonc）。病毒癌基因通常以反转录病毒株结合其所转化的宿主细胞命名，如abl癌基因是由Abelson鼠白血病病毒转化的小鼠中提出，故以3个字母符号代表。到目前为止，已发现几十种病毒癌基因，并发现相当一部分病毒癌基因具有癌基因产物。
正常细胞内也存在病毒癌基因的同源序列。在人正常细胞基因组中，这类基因不仅存在，而且是有表达的。这类基因被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）。因为这类基因是存在于正常细胞当中，并具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能，为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来，而将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因。目前已发现的细胞癌基因有100多种，它们与病毒癌基因在结构上十分相似，在序列上存在一定程度的同源性，基因产物也基本相似，表明癌基因具有进化上的保守性。
细胞癌基因种类繁多，但除少数基因尚未归于基因家族外，大部分癌基因依据其基因结构和功能的特点归于以下几个家族。
（1）src癌基因家族：包括abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、src、tkl和yes等基因。src细胞癌基因是最早发现的细胞癌基因，src癌基因家族也是了解最多的细胞癌基因家族，它们种类很多，功能多种多样，但其蛋白质产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性以及同细胞膜结合的性质，而且它们的蛋白质产物之间大部分氨基酸序列具有同源性。
（2）ras癌基因家族：包括3类密切相关的成员，即H-ras、K-ras及N-ras。其表达产物多属于G蛋白类信息传递分子。虽然它们核苷酸序列的同源性不是很高，但编码的蛋白质分子量均为21kD，即P21蛋白，各族间的氨基酸序列同源性高达80%以上，尤其是其氨基末端更为保守，这使它们都能与GTP结合，并可使GTP水解，完成一系列生物学功能。
（3）myc癌基因家族：包括c-myc、l-myc、m-myc、fos、myb和ski等基因。与ras癌基因家族相反，尽管myc癌基因家族成员的核苷酸序列的同源性很高，但其编码的蛋白质中的氨基酸序列却相差很远。此类基因所表达的蛋白质为核蛋白类，产物定位在细胞核内，属于DNA结合蛋白类，或是转录调控中的反式作用因子，对其他多种基因的转录有直接的调节作用。
（4）sis癌基因家族：包括sis等基因。基因产物大多为一些生长因子类的蛋白，它们可以模拟生长因子，同其受体结合，以自分泌的方式促进细胞的分裂、生长。
（5）erb癌基因家族：包括erb-A、erb-B、fms、mas、trk等基因，其表达产物是细胞骨架蛋白，为生长因子受体类蛋白。它们通过与生长因子结合，参与生长因子对细胞周期的调节。
（6）myb癌基因家族：包括myb和myb-ets复合物等基因。所表达的蛋白质产物也是核蛋白类，定位在细胞核内，是一类转录调节因子。
2．癌基因恶性激活的机制 正常细胞的分裂、增殖、生长、分化等过程需要细胞原癌基因发挥其正常功能，而这些原癌基因的异常又是导致肿瘤发生的重要原因。现在认为癌基因激活致癌的主要机制可分为下面几个方面。
（1）点突变：大量的研究资料表明，原癌基因在受到物理（如射线）、化学（如致癌剂）和生物（如DNA整合）等因素的作用后，其结构可发生相应的变化而转变为有活性的癌基因。
ras原癌基因的激活就是一个典型的例子。正常细胞中的H-ras原癌基因和肿瘤中的H-ras癌基因的结构是一样的，仅在其第一个外显子中有1个碱基（第35位碱基）不同，在正常细胞H-ras中为GGC（编码甘氨酸），而在肿瘤细胞的H-ras中变为GTC（编码缬氨酸）。由ras基因编码的p21蛋白的第12位氨基酸残基在正常细胞中是甘氨酸，而在肿瘤细胞中则转变为缬氨酸。此外还发现在各种ras基因编码的蛋白质中，除12位氨基酸外，有些在13、59或61位上有点突变。可见基因及其编码的蛋白质之间微小的结构差异能造成功能上极大的差别，原癌基因产物促进细胞的正常生长和增殖，而点突变后的产物却能引起细胞的恶性转化。
（2）外源启动子插入：与正常细胞相比，恶性细胞中某些原癌基因的转录活性会明显增强，例如在多种人源性肿瘤的细胞株中常见c-myb和c-myc基因转录出的mRNA显著增多。造成这一现象的原因之一是这些基因获得了强的启动子。如非急性转化病毒的本身并不含癌基因，而在它的前病毒中含有强启动能力的长末端重复序列（long terminal repeated sequence，LTR），若其插入到细胞癌基因附近，就会使该细胞癌基因增加表达，产生具有致癌活性的蛋白质。细胞癌基因不但因连接了病毒基因组的启动子而被激活，甚至还会因获得正常细胞的强启动子而激活。
（3）DNA甲基化程度降低：DNA分子中的甲基化（methylation）对于保持双螺旋结构的稳定，阻抑基因的转录具有重要作用。现已发现在结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中c-ras基因比其邻近的正常细胞的c-ras基因的DNA甲基化水平明显偏低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而被激活。
（4）癌基因扩增：细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，而表达过量的蛋白质，癌基因因此激活并导致肿瘤的发生。
在人类急性粒细胞白血病的HL60细胞株中证实有c-myc基因大量扩增后，又在许多人类肿瘤中发现有癌基因的扩增，如在人视网膜母细胞瘤、某些原发性神经母细胞瘤中都发现c-myc和n-myc相关序列的扩增；在小细胞肺癌细胞株中则有l-myc、n-myc和c-myc基因的扩增，其中尤以c-myc的扩增更为明显，拷贝数可增加几十倍甚至达200倍之多。
（5）基因易位或重排：在很多肿瘤中均存在染色体异常的现象，通过基因分部定位（gene walking）研究已证明在这些异常的染色体中某些部位发生了基因的易位或重排。
基因易位可使原来无活性的原癌基因转移到某些强的启动子或增强子附近而被激活，从而使原癌基因表达产物显著增加并进一步导致肿瘤的发生。例如，在人Burkitt淋巴瘤细胞中，位于8号染色体上的c-myc基因易位到14号染色体上免疫球蛋白重链基因的调控区附近，与该区的活性很高的启动子连接而被激活。
在CML细胞的c-abl基因可从9号染色体上易位到22号染色体上的bcr基因旁边，组成一个融合基因并表达由bcr基因编码N-末端、由abl基因编码C-末端的融合蛋白质。这个新的abl／bcr融合基因的mRNA增大为8．5kb，蛋白质分子量由12kD增至210kD，且具有较高的酪氨酸蛋白激酶活性，很可能与abl基因所具有的转化活性有关。
小资料 “睡美人”确定癌基因
明尼苏达州大学癌症中心和美国癌症研究所的研究人员发现了一种能够促进致癌基因寻找的新方法。这种方法将可能帮助人们更加精确地确定基因的身份。这项研究的结果公布在2005年7月14日的Nature杂志上。
这种在转基因小鼠中开发出来的基因鉴定方法叫做“睡美人”（Sleeping Beauty），它利用了跳跃DNA的一个片段。跳跃基因（转座子）能够将自己插入基因或基因之间，并因此能够活化或者失活一个基因的正常功能。转座子是人类、动物和鱼类的一类天然的遗传成分，但是经过亿万年的进化历程，大多数转座子变得没有了跳跃活性。1997年，明尼苏达州大学的另外一项研究从鱼中获得了一些非功能性的跳跃基因并让它们恢复了跳跃能力。这项研究再次激活了在千万年进化过程中处于沉睡的跳跃基因，因此被命名为“睡美人”。
在两项新的研究中，专门设计的“睡美人”转座子被引入了小鼠的DNA中，并使它们在小鼠细胞核中发生跳跃。最终，这种转座子跳进了致癌基因中并导致肿瘤的形成。通过分析和研究肿瘤中含有“睡美人”的这些基因，研究人员能够有效地根据“睡美人”是否开启或者关闭它们来确定出与癌症有关的基因。
David Largaespade博士领导的研究组主要利用转座子技术对固体肿瘤中的癌基因进行了研究。他们利用一种高活动性的“睡美人”转座子系统研究了淋巴瘤。
研究人员表示，虽然这些发现是在实验室的小鼠中获得，但是这种“睡美人”转座子系统将会揭示出人类癌症的更多新的信息并且有潜力用于临床。这项研究的发现将加速淋巴瘤新药的研制并改善已有的治疗各种类型癌症的基因靶向药物。
这种新“睡美人”方法获得的结果将是人类了解癌症弱点并更好地进行治疗的一个重要的飞跃。此外，这种“睡美人”技术还能提供有关一些用目前方法无法研究的基因的重要信息，例如共同导致癌症发生的不同基因的特定联合等。
（二）抑癌基因
抑癌基因（anti-oncogene）又称抗癌基因（tumor suppressor gene），是指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，当这类基因发生异常（失活）时，可引起细胞恶性转化并导致肿瘤的发生。抑癌基因失活的主要方式有：缺失、点突变和甲基化。
抑癌基因在调控细胞增殖和分化方面与癌基因同等重要，涉及许多不同的调控细胞分裂和分化的过程，可能同样与生长因子、某些蛋白激酶类密切相关，只是抑癌基因所给予细胞的信号与癌基因所给予的信号正好相反。正常细胞中抑癌基因对细胞增殖起负调节作用，当它们失活时往往会促使细胞呈恶性生长。
抑癌基因表达的产物主要包括跨膜受体、胞质调节因子或结构蛋白、转录因子和转录调节因子、细胞周期因子、DNA损伤修复因子以及其他一些功能蛋白。目前已知的一些抑癌基因，见表11-2。
表11-2 抑癌基因与相关肿瘤
虽然抑癌基因对细胞分裂分化过程的调控和癌变机制，对肿瘤的治疗，特别是基因治疗将具有十分重要的作用，但由于抑癌基因在细胞分化、调节细胞生长、维持基因稳定性等方面有着非常复杂的生物学机制，且基因间及与其他相关细胞因子间的调节机制、作用通路等方面还远未阐述清楚，故现仅以研究的较为清楚的几个抑癌基因为例，说明抑癌基因的失活与肿瘤发生的关系。
1．RB基因 视网膜母细胞瘤基因（RB）是第一个分离到的抑癌基因。因为首先在视网膜母细胞瘤中发现，故称为RB基因。RB基因位于人染色体13q14，至少有200kb大小，该基因共含有27个外显子，可转录出4．7kb的mRNA，RB基因编码含有928个氨基酸、分子量为105kD蛋白质。它是一种存在于核内的蛋白质，有磷酸化和非磷酸化两种形式。RB蛋白的主要作用是调节细胞周期，调节的能力与其磷酸化状态有关，在S期，磷酸化程度最高；而在细胞有丝分裂后进入G1期的时候磷酸化程度最低。未磷酸化的RB蛋白能抑制细胞的增殖。有丝分裂原的刺激可以促进静止细胞中RB蛋白的磷酸化，使细胞进入分裂期。相反，细胞分化能够促进RB蛋白的低磷酸化，抑制细胞的增殖。
RB基因的异常主要表现为基因缺失和突变。RB基因失去正常功能，则细胞不受RB基因的负调控，使细胞表型发生变化，细胞周期被破坏，细胞生长失控致瘤。应用限制性片段长度多态性（RFLP）方法分析等位基因的杂合性缺失，发现不仅在视网膜母细胞瘤中存在RB基因的高频率缺失，在骨肉瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肝癌等肿瘤中也有RB基因的缺失。RB基因的突变也在多种人体肿瘤中存在，其中以肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤出现率较高，从15%～50%不等，主要集中于外显子13～17上。
2．p53基因 p53基因定位于人染色体17p13，长约20kb，含有11个外显子。它转录出一个大小约为2．5kb的mRNA，其产物是一个分子量约为53kD的蛋白质，故称为p53基因。p53蛋白的一级结构已基本清楚，含有4个主要功能区：①N端酸性转录激活区，可激活转录，介导蛋白间相互作用。这一区域还可以与MDM2蛋白-p53的负调控因子结合；②序列特异性结合区（核心区），这一区域具有特异性结合DNA的功能，而且是肿瘤细胞中最常检出突变的区域，含有6个突变热点，占已知p53错义突变的40%；③寡聚区，介导p53蛋白自身聚合形成四聚体；④羧基端，可与DNA非特异性结合，参与核心区与DNA结合的错构调节。
正常p53蛋白功能受其总含量及是否磷酸化的影响。在细胞有丝分裂后，p53的水平很低，到G1期时才开始升高，而到S期时由Cdc激酶和酪氨酸激酶Ⅱ催化p53不同部位发生磷酸化反应而转变为磷酸化型。p53磷酸化以后，其抑制DNA复制的作用增强。
p53抑制细胞生长的机制可能是多方面的：①p53蛋白可抑制细胞周期蛋白A（cyclin A）的表达，故p53基因的缺失和突变，可使cyclin A过量表达而促进细胞在DNA复制不完全时即进入M期而致癌，大约60%的肿瘤有p53的突变或缺失。②p53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合而抑制DNA复制的启动，进而阻止DNA的复制。③p53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用，它能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖。在肿瘤组织中，常因p53的第135位和第215位氨基酸发生突变而失去该调节转录的活性。可见p53既影响到正常的DNA复制，又影响到DNA的转录，从而抑制细胞的增殖。④正常的p53还能抑制c-myc、ras基因或腺病毒E1A对细胞的转化作用。一旦p53发生组成或结构改变时可能会失去上述一方面以致各方面的作用，最终失去抑制肿瘤发生的作用。
p53基因异常与肿瘤发生关系的研究较多，p53基因的缺失或突变是许多肿瘤发生的原因之一。大约50%的人类各种肿瘤都存在p53基因的突变，表明p53基因在抑制肿瘤的发生、发展过程中具有重要的作用。p53基因的突变形式可表现为点突变、缺失突变、移码突变、基因重排等。其突变位点大部分集中于第5～8外显子，这几个外显子是p53基因的突变热点，少数突变存在于其他外显子或内含子的剪切位点上。存在p53基因突变的肿瘤包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胶质细胞瘤、软组织肉瘤、淋巴造血系统肿瘤等。
由于p53基因在肿瘤的发生发展以及诊断治疗中的重要作用，目前科学家正致力于寻找和发现其相关基因以及应用于基因治疗的有效方法。
3．p16基因 p16基因又称为多种肿瘤抑制基因（multiple tumor suppressor 1，MTS1）。p16基因位于9p21，全长约8．5kb，由3个外显子和2个内含子组成，其中外显子1含126bp，外显子2含307bp，外显子3含11bp。p16基因编码一个分子量约为16kD的蛋白质，故称为p16基因。
p16蛋白由148个氨基酸残基组成，是细胞周期蛋白依赖性激酶4（Cdk4）的抑制因子，可与Cdk4以1∶1的比例结合成二聚体。p16蛋白既是细胞周期的有效调控者，又是抑制肿瘤细胞生长的关键因子。p16蛋白与细胞周期蛋白D（cyclin D）竞争与Cdk4结合，当p16与Cdk4结合后，能特异的抑制Cdk4的活性。视网膜母细胞瘤RB蛋白在控制真核细胞周期中起重要作用，低磷酸化或非磷酸化的RB可阻止细胞由G1期进入S期，而Cdk4可使RB磷酸化，Cdk4受抑制，则不能解除RB蛋白对转录因子的抑制，从而抑制细胞增殖，阻止细胞生长。当cyclin D与Cdk4结合时，刺激细胞生长分裂。正常情况下，cyclin D和p16对Cdk4的作用处于平衡状态。当p16基因异常而不能正常表达，cyclin D则与Cdk4优势结合，使细胞生长失去控制，细胞表型产生变化。
p16蛋白的正常表达控制G1→S期的进展，因此，如果p16基因发生了异常，或者p16蛋白发生了质与量的改变，则必然引起细胞的无限增殖，导致肿瘤的发生。目前已经证明p16基因异常的肿瘤包括了人类肿瘤的大部分类型。p16基因异常以基因缺失为主，且多为纯合性缺失。p16基因的纯合缺失和点突变异常与星形细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、神经胶质瘤、肺癌、白血病、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、食管癌、胰腺癌等多种肿瘤的发生有关，其异常的频率从23%～87%不等。在同一肿瘤中，细胞株的p16基因异常频率高于实体瘤的，恶化程度高的肿瘤基因异常率也高。
近年来的研究认为5′端启动子区域CpG岛异常甲基化导致p16基因转录受阻，可能是p16基因失活的更重要的机制。一些实验表明，在乳腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、膀胱癌中有着较高的p16基因启动子区域异常甲基化存在，异常甲基化频率从23%～92%不等。
由于p16基因的作用机制为直接抑制细胞周期，且基因较小，编码的蛋白质只有148个氨基酸残基，用p16基因做靶分子进行基因操作或蛋白修饰，均比较容易。因此，进一步研究p16基因失活与肿瘤发生发展的关系以及p16基因的失活机制，对肿瘤的临床早期诊断、基因治疗和预后等方面有着重要的意义。
（三）肿瘤转移抑制基因
转移是恶性肿瘤的重要特征，是肿瘤细胞、宿主细胞及细胞外基质之间一系列复杂、多步骤相互作用的结果。肿瘤的转移涉及多种基因及其产物的作用。按其作用性质可分为2大类：一类是诱发或促进肿瘤转移的基因，称为转移基因（metastasis genes）；一类是抑制肿瘤转移的基因，称为转移抑制基因（metastasis suppressor genes）。
在肿瘤转移过程中包含着多次ECM及基底膜的降解，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是降解ECM的所有酶类中最重要的一类蛋白水解酶。MMPs家族成员至少有20种，具有以下特点：①酶活性部位含有一个Zn离子，去除Zn离子会明显抑制酶活性；②各种MMPs之间有同源序列；③均以无活性的酶原形式产生，经有限的蛋白水解而被激活；④可被特异性金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）抑制。在乳腺癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌中，MMPs的表达和酶活性水平随肿瘤恶性程度增加而显著增强。此外，ras癌基因、突变型p53基因等也可诱发肿瘤的转移。
体细胞融合、DNA转染、RFLPs分析和递减杂交（subtractive hybridization）等实验都显示肿瘤转移过程中存在着转移抑制基因。目前研究最多的主要有2类，即nm23和TIMPs。
1．nm23基因 nm23基因是1988年Steeg等在K1735鼠黑色素瘤细胞株中用递减杂交法分离出的一种与肿瘤转移有关的基因。人nm23基因定位于17q22，有2个主要成员：nm23-H1和nm23-H2，两者虽具有88%的同源氨基酸序列，但蛋白质的功能和作用部位却完全不同。nm23-H1编码具二磷酸核苷激酶（NDPK）活性的蛋白，抑制转移的功能主要与nm23-H1有关，一些实验表明恶性程度高的黑色素瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌和胃癌中，nm23-H1的表达水平低。而nm23-H2编码的是一种转录因子PuF（purine binding factor），能激活c-myc癌基因。
nm23基因的作用机制目前尚未完全阐明，已知它的功能包括：①nm23-H2蛋白的序列与转录因子PuF 99%同源，可体外始动c-myc基因的转录；②nm23蛋白具有细胞因子样活性，可影响免疫细胞的分化；③nm23基因产物表达于细胞表面，并具有整合素结合基序（integrin binding motif）的功能，其数量变化影响瘤细胞的黏附能力，从而与肿瘤转移有关。
2．金属蛋白酶组织抑制因子基因 金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）可特异性抑制MMPs的蛋白水解活性。已知TIMPs有2种，TIMP-1是一种分子量为28．5kD的糖蛋白，由184个氨基酸组成，可与活化的间质胶原酶、基质溶解素和Ⅳ型胶原酶以1∶1比例结合，其编码基因位于Xp11。TIMP-2是一种分子量为21kD的非糖蛋白，编码基因位于17q25，其氨基酸序列与TIMP-1有37%一致和65．6%同源，但两者在免疫学上是独立的，基因转录模式也不同。TIMP-2比TIMP-1更易与Ⅳ型胶原酶结合。
许多实验证实TIMPs表达改变与肿瘤细胞转移能力相关。例如加入重组TIMP-2或引入TIMP-2基因并使其高度表达，可使多种体外培养的恶性肿瘤细胞的转移能力降低；而用反义TIMP-1RNA转染鼠3T3细胞使TIMP-1表达下降，可导致转染细胞体外侵袭能力增强，并在裸鼠体内形成转移。这些实验从不同方面证明TIMP mRNA含量与肿瘤细胞的转移能力呈负相关，TIMPs基因可能是一种转移抑制基因。最近有实验表明，TIMPs还具有抑制血管生成的作用。目前，一些类似TIMPs的药物已经开发成功并进入临床实验阶段，随着研究的深入，将为肿瘤的治疗提供一种新的方法。
（四）肿瘤发生的一般机制
1．肿瘤的单克隆起源假说 致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素的作用下，发展成为肿瘤细胞。按照这个学说的观点，肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群，这称为肿瘤的单克隆起源学说。肿瘤的细胞遗传学研究结果证实，所有的肿瘤几乎都是单克隆起源，也就是说病人的所有肿瘤细胞都起源于一个前体细胞。最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤细胞的转化，随后产生不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。有许多证据证明肿瘤的克隆特性，如白血病和淋巴瘤的分子水平分析表明所有的淋巴瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，提示它们来源于单一起源的B细胞或T细胞。
同时，肿瘤细胞遗传学研究发现同一肿瘤中所有肿瘤细胞都具有相同的标记染色体，再次证明恶性细胞的单克隆起源。近年来，通过FISH方法对癌组织中突变的癌基因或抑癌基因进行直接分析，也证实了肿瘤的克隆特性。
2．二次突变假说 20世纪70年代Knudson通过研究遗传型视网膜母细胞瘤的发病机制，提出了二次突变假说，认为需要两次或两次以上的基因突变才能形成恶性肿瘤，而两次突变所发生的时期或阶段就决定了是否是遗传型。遗传型肿瘤是由于第一次突变发生在生殖细胞或由于父母遗传而来，所以该个体的所有体细胞实质都是潜在的前癌细胞，任何体细胞如果发生第二次突变就会转化为肿瘤细胞，因此这种肿瘤的发生具有家族性、多发性、双侧性和早发性的特点。而散发型（非遗传型）肿瘤则是由于第一次突变发生在某个个体的体细胞中，只影响到来自这个体细胞增殖的细胞克隆，成为前癌细胞，如果在这个体细胞及其克隆发生第二次突变即可形成肿瘤。因此，散发型肿瘤发病迟，并具有散发性、单发性和单侧性等特点。这一学说除了被用于分析视网膜母细胞瘤外，还包括解释Wilms瘤等儿童肿瘤的发病原因和规律，而后被广泛应用于分析各种肿瘤的发生。但该学说对于肿瘤发生中的各种遗传因素和环境因素的影响解释粗浅，不能具体分析，这是该学说的弱点。
3．肿瘤的多步骤损伤学说 目前的研究证明肿瘤的发生是多步骤的，涉及多种相关基因包括癌基因和抑癌基因的变异。细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。这就是目前人们普遍认同的多步骤致癌（multistep carcinogenesis）假说，也称为多步骤损伤学说。
人直肠结肠癌的发生发展过程可分为6个阶段：上皮细胞过度增生、早期腺瘤、中期腺瘤、晚期腺瘤、腺癌和转移癌，每一阶段的变化都涉及不同的肿瘤相关基因。在人类其他肿瘤如胃癌、卵巢癌等的研究中也得到了类似的结果。
大量研究证明，单个基因的突变难以使正常细胞获得癌变所必需的全部性状，多个基因突变的累积效应（这种累积并非简单无序的，而是有一定的顺序及相互间的协同，且表现出一定的组织特异性）才是肿瘤发生的根本原因。这一认识对指导肿瘤的预防和治疗有重要意义。人们完全可在彻底弄清肿瘤发生机制之前，根据已掌握的肿瘤相关基因改变情况对肿瘤进行有针对性的基因预防和基因治疗，为人类最终控制和征服肿瘤奠定基础。
（张子波 杨康鹃 杨保胜）
【思考题】
1．线粒体DNA与核DNA相比有哪些特征？
2．为什么说线粒体是一个半自主的细胞器？
3．什么是线粒体病？线粒体病约有几种类型？
4．肿瘤的遗传易感性与哪些因素有关？举例说明。
5．什么是癌基因？它分为哪几类？癌基因的激活机制有哪些？
6．什么是抑癌基因？它有哪些主要的成员？举例说明抑癌基因的作用机制及其失活的主要方式。
7．简述肿瘤发病机制的主要学说。
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