高胆固醇血症的病因

（一）临界高胆固醇血症的病因

人类临界高胆固醇血症的原因除了其基础值偏高外，主要是饮食因素，即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重，其次包括年龄效应和女性的更年期影响。

1．基础血浆LDL-C水平高　这种较高的基础LDL-C是人类临界高胆固醇血症的主要原因之一。人类的基础胆固醇相对较高的原因，可能是人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓，肝内胆固醇含量升高，继而LDL受体活性受到抑制。

2．饮食摄入胆固醇高　一般西方国家的人群摄入胆固醇量为400mg／d，而低胆固醇人群的摄入量为200mg／d左右。胆固醇摄入量从200mg／d增加为400mg／d，可升高血胆固醇0．13mmol／L（5mg／dl）。其机制可能与肝脏胆固醇含量增加，LDL受体合成减少有关。

3．饮食饱和脂肪酸高　临界胆固醇升高的一个主要原因是较高的饱和脂肪酸饮食摄入。典型的西方人所摄入的饱和脂肪酸大约为每日总热卡的14%，而理想的量应为7%。一般认为，饱和脂肪酸摄入量占总热卡的14%（即＞7%），可致血胆固醇增高大约0．52mmol／L（20mg／dl），其中多数为LDL-C。有资料表明，饱和脂肪酸抑制LDL受体活性。虽然，其确切的机制尚不清楚，但可能与下列5个方面有关：①抑制胆固醇酯在肝内合成；②促进无活性的非酯化胆固醇转入活性池；③促进调节性氧化类固醇形成；④降低细胞表面LDL受体活性；⑤降低LDL与LDL受体的亲和性。

4．体重增加　有研究提示血浆胆固醇升高可因体重增加所致。一般认为体重增加可使人体血胆固醇升高约0．65mmol／L（25mg／dl）。至少有2种代谢机制可解释这种胆固醇升高：①肥胖促进肝脏输出含载脂蛋白B的脂蛋白，继而使LDL生成增加；②肥胖使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成。

有研究结果表明，肥胖是血浆胆固醇升高的一个重要因素，其作用尚被低估。依照体重指数（BMI）将受试者分为6组：A组BMI≤21．0；B组BMI　21．1～23．0；C组BMI　23．1～25．0；D组BMI　25．1～27．0；E组BMI　27．1～30．0；F组BMI＞30．0。结果发现，E组的平均血浆胆固醇水平较B组高0．46mmol／L（18mg／dl）。这种体重增高伴随血浆胆固醇水平升高不仅见于男性，也见于女性（包括青年和更年期的女性）。

5．年龄效应　随着年龄的增加，体重也会增加。但是，依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDL受体活性减退，LDL分解代谢率降低，也是年龄效应的原因。老年人LDL受体活性减退的机制尚不清楚，可能是由于随着年龄的增加，胆汁酸合成减少，使肝内胆固醇含量增加，进一步抑制LDL受体的活性。现有资料表明，除体重因素外，年龄本身可使血浆胆固醇增加0．78mmol／L（30mg／dl）左右。

6．绝经后妇女　在45-50岁前，女性的血胆固醇低于男性，随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物，雌激素能增加LDL受体的活性。美国妇女绝经后总胆固醇可增高大约0．52mmol／L（20mg／dl）。

7．其他因素　除上述引起临界高胆固醇血症的因素之外，尚有一些其他的因素也可造成在某些相同的环境下，部分个体的血浆胆固醇水平偏高。这些因素包括个体的胆固醇吸收率、合成率、肝脏胆汁分泌率以及体内LDL分解代谢率差异等。这可能与个体间某些遗传基因变异有关。已知载脂蛋白E的基因型和载脂蛋白AⅣ多态性等均可影响个体间对食物胆固醇吸收率不同。

（二）轻度高胆固醇血症的病因

轻度高胆固醇血症是指血浆胆固醇浓度为6．21～7．49mmol／L（240～289mg／dl）或LDL-C　4．15～5．41mmol／L（160～209mg／dl）。大多数轻度高胆固醇血症的病人，可能是由于上述临界高胆固醇血症的原因所致，同时合并有遗传基因的异常。由于异常基因的存在，体内LDL分解代谢速率降低，LDL合成增加或LDL结构改变。但是，大多数情况下，尚未能在分子水平上完全认识这些异常的遗传基因。基于脂蛋白动力学研究结果，已知有几种异常能引起轻度高胆固醇血症。

1．LDL清除率低下　LDL体内更新代谢研究揭示，某些原发性轻度高胆固醇血症的病人，与临界性高胆固醇血症相比较，有LDL清除异常性低下。其可能的原因有2种：①LDL受体活性受抑制，即较临界性高胆固醇血症患者更低下；②另一部分病人，则可能有LDL颗粒与其受体结合能力差。

家族性ApoB100缺陷是目前已知引起LDL在体内分解代谢缓慢的原因之一。而在家族性ApoB100缺陷中，现已鉴定的异常有ApoB3　500，是该载脂蛋白的第3　500位上的谷胺酰氨被精氨酸所替代，引起所谓的“B3　500缺陷”。其他ApoB缺陷尚待澄清。

2．LDL输出增加　轻度高胆固醇血症的另一个原因是LDL产生过多，即VLDL转变成LDL增加。有3种可能的机制与其有关：①LDL受体活性下降：当LDL受体活性下降时，VLDL颗粒经LDL受体分解代谢减少，因而过多的VLDL转化为LDL。②肝产生过多含ApoB脂蛋白：在这种情况下，LDL的分解代谢率并无显著下降，属基本正常或轻度下降。③VLDL颗粒自身的缺陷：这可使VLDL颗粒（或其残核）经肝直接清除减少。在这种情况下，LDL受体清除LDL是增高的，这是由于LDL受体因VLDL负荷减少，LDL分解代谢率相对较高。虽然如此，由于VLDL颗粒的缺陷，仍能引起LDL浓度增加。因为在正常情况下，VLDL颗粒与LDL颗粒相比较，VLDL与受体的亲和力大于LDL。所以，经受体途径分解代谢LDL颗粒的速度相对较VLDL缓慢。

已有报道，在家族性混合型高脂血症时，LDL-ApoB产生过多，这种情况可称为“高载脂蛋白B症”（HyperApoB）。其特征为LDL颗粒中胆固醇与ApoB的比例低下（＜1．25）。

3．LDL富含胆固醇酯　LDL-C水平从临界状态上升为轻度升高的最后一个原因是LDL颗粒富含胆固醇酯。这种情况则会伴有LDL胆固醇与ApoB比例增加。多数轻度高胆固醇血症者，其LDL-C／ApoB比例（1．62）均高于临界高胆固醇血症者（1．42）。引起LDL颗粒富含胆醇酯的机制尚不清楚，很可能与下列影响LDL胆固醇酯含量诸因素有关：①卵磷脂胆固醇酰基转移酶；②胆固醇酯转移蛋白的活性；③LDL在血循环中生存时间；④新分泌的脂蛋白胆固醇的含量。在大多数情况下，LDL颗粒虽富含胆固醇酯，但LDL-ApoB水平则正常。所以，LDL颗粒富含胆固醇酯可能是因胆固醇代谢的某一阶段有障碍所致。以往对于LDL颗粒富含胆固醇酯所致的轻度高胆固醇血症尚未引起重视。然而这种情况在西方人群的轻度高胆固醇血症者中又是较常见的原因。

（三）重度高胆固醇血症的原因

重度高胆固醇血症是指血浆胆固醇浓度超过7．51mmol／L（290mg／dl）或LDL-C＞5．44mmol／L（210mg／dl）。重度高胆固醇血症的最好例子是杂合子型家族性高胆固醇血症（FH）。在一般人群中，杂合子型FH的发病率为1／500，而重度高胆固醇血症在成人中则为5／100。显然，许多重度高胆固醇血症是由于其他基因异常所致。

在绝大多数情况下，重度高胆固醇血症是下列多种因素共同所致：LDL分解代谢减低，LDL产生增加，LDL-ApoB代谢缺陷，LDL颗粒富含胆固醇酯。另外还有上述引起临界高胆固醇血症的原因。由此可见，大多数重度高胆固醇血症很可能是多基因缺陷与环境因素的相互作用所致。