家族性载脂蛋白缺陷症

家族性载脂蛋白B100缺陷症（familial defective Apolipoprotein B100，FDB）于1986年首次发现。是由于ApoB100中3　500位上的精氨酸（Arg）被谷酰胺（Gln）所置换（Arg　3　500→Gln），造成含有这种缺陷ApoB100的LDL与受体结合障碍。由于ApoB100分子中其他部位的氨基酸也可发生置换而影响ApoB100与LDL受体结合的功能，所以，有人建议采用FDB3　500这一术语来描述Vega等人发现的家族性载脂蛋白B100缺陷症。后来Pullinger等发现一例FDB患者，其缺陷是在ApoB100的3　531位上的氨基酸被置换，因而称为FDB3　531。此外，Gaffeny等发现一例FDB3　500患者，其3　500位上在氨基酸不是被Gln置换，而是被色氨酸置换。因此，有人建议采用FDB3　500Q来表示早期发现的FDB，而对新近发现的病例采用FDB3　500W。虽然，FDB和家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）都是由于LDL分解代谢障碍而引起的高胆固醇血症，然而两者所致高胆固醇血症的病理生理机制不同。FDB是因ApoB遗传缺陷即配体的缺陷所致，而FH则是LDL受体的遗传缺陷所致。

【发病机制】　人类血浆中LDL颗粒仅含有一个分子ApoB100。杂合子FDB者体内则应存在两种LDL颗粒，即一种LDL颗粒含有正常的ApoB100；另一种LDL颗粒则含有突变的ApoB100。从FBD杂合子者血浆中分离出富含缺陷ApoB100的LDL与受体的亲和力仅为正常的10%。有可能ApoB100中3　500位精氨酸被谷酰胺置换后，改变了位于突变部位附近赖氨酸残基的pK值，因而影响ApoB100的受体结合功能域。推测位点突变很可能使ApoB100的受体结合功能域二级结构的构型发生变化，产生其与受体结合障碍，继而影响血浆中LDL的分解代谢。

【临床表现】　现有资料尚不能确定FDB在一般人群中的发生频率，因为已报道的FDB病例绝大多数是在对高胆固醇血症患者进行研究时被发现的。在一般人群中FDB的发生率估计为1／（500～700）。

FDB患者的血脂异常改变似乎与杂合子FH者相类同，主要是血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度中等或重度升高。

根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论，一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH患者。也就是说，与FH相比较，FDB多引起中等度高胆固醇血症，而较少伴有重度高胆固醇血症。例如，FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较，LDL-C水平高出3．0mmol／L（116mg／dl），而FH患者则高出4．7mmol／L（181mg／dl）。纯合子FDB者（仅1例报道）的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8．8mmol／L（340mg／dl）和7．1mmol／L（274mg／dl），也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低。这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白（IDL）颗粒可经ApoE作为配体与LDL受体结合而进行正常的代谢。体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的。所以，FDB者血浆中LDL前体和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者。人体内20%LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢，估计FDB者体内两种LDL颗粒（正常和异常的LDL颗粒）经由该途径的代谢速率则不相同。正常LDL颗粒（其ApoB100中的3　500位含精氨酸）经由LDL受体代谢的速率正常，而异常LDL颗粒（其ApoB100中的3　500位含谷酰胺）则代谢缓慢，因而引起血浆胆固醇水平升高。

FDB患者合并冠心病的危险性与FH者相类似。60岁以前发生冠心病者大约占1／3。肌腱黄色瘤发现率38%，脂质角膜弓占28%，颈动脉粥样硬化斑块占48%。大多数FDB者若伴周围血管疾病则常合并有高血压。

【治疗】　上调肝LDL受体表达的药物如三羟三甲基戊二酸-辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药和胆酸螯合药对于治疗FDB所致的高胆固醇血症有良好的效果。FDB患者体内LDL受体功能正常，LDL受体表达上调可促进VLDL和IDL的清除，因而使LDL的前体减少。同样，LDL受体的活性增加也促进正常LDL颗粒（其ApoB100中的3　500位氨基酸为精氨酸）清除。此外，HMG-CoA还原酶抑制药可通过直接抑制VLDL合成而减少LDL的产生。初步临床观察证实这类药物对FDB患者具有良好的降脂效果。此外，亦有报道消胆胺可使FDB者LDL-C浓度降低14%～44%。联合应用HMG-CoA还原酶抑制药和胆酸螯合药可使FBD患者的血浆LDL-C浓度下降50%以上。由于发现FDB患者体内LDL易被氧化，所以抗氧化药丙丁酚对FDB可能有潜在的治疗作用。