骨质疏松的预防和药物治疗

老年性骨质疏松患者，不论以前是否曾经诊断和治疗，在发生骨折后治疗期间均应做相应的治疗，并预防骨质疏松的进展。其治疗应是由内分泌科和骨科医师共同来承担。

骨质疏松症是一种进行性骨骼疾病，其特征是骨密度减低和骨组织微结构的改变，骨质疏松不是不治之症，尽管其发病因素有很多，但已确认其是骨重构过程失衡的结果。如果我们进行合理的膳食及身体锻炼、保持健康的生活方式并服用一定的药物，是可以预防和治疗骨质疏松症的。骨质疏松的治疗药物种类繁多，作用特点也各不相同，临床治疗选择与应用也各不相同。骨质疏松症治疗药物根据其主要作用机制可分为3大类：抑制骨吸收药物、骨形成促进药物和骨矿化促进药。

1.抑制骨吸收药物　这类药物主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失；但由于骨质疏松症患者通常都会存在钙离子吸收不足，若单独应用此类药物则可能造成低钙血症，因而通常都要求与钙剂及维生素D制剂，特别是活性维生素D制剂同时服用。

（1）激素类：雌激素缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要病因，目前已被大量临床观察和动物实验所证实，雌激素替代疗法是治疗绝经后骨质疏松症的有效治疗方案，即给绝经妇女补充适量雌激素以缓解雌激素缺乏造成的各种绝经后症状的一种疗法。雌激素的作用机制如下。①抑制骨转换，减少破骨细胞数量且抑制其活性；②直接作用于骨的雌激素受体，影响钙离子的调节激素和骨吸收因子的产生；③促进降钙素分泌而抑制骨吸收，促进肠对钙离子的吸收，抑制甲状旁腺激素分泌而减少骨吸收；④降低前列腺素E2，抑制白介素21、白介素26和肿瘤坏死因子的释放。但由于长期应用雌激素的不良反应有乳腺癌、子宫内膜癌、心血管意外及血栓栓塞等，故现在很少单独应用。

（2）选择性雌激素受体调节药：选择性雌激素受体调节药是一类人工合成的非激素制剂，其化学结构类似于雌激素，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。它们对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用，而对子宫和乳腺少或无刺激作用。

（3）依普拉酮：依普拉酮是一种异黄酮衍生物，属植物性雌激素类药物，其可直接作用于骨，抑制骨吸收；同时可促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素，兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用，但无二者的不良反应。国外在2年内完成的60多项依普拉酮安全性和顺应性临床研究显示，在2　769例服用依普拉酮加钙剂及363例服用安慰剂加钙剂的对照试验中，轻微胃肠道不良反应发生率分别为14.15%和16.11%，两组无显著性差异，即依普拉酮并未增加不良反应的发生率。说明长期服用依普拉酮的耐受性和顺应性良好。与降钙素、雌激素等比较，依普拉酮具有独特的药理作用，有不良反应少及适用范围广等优点。降钙素迄今为止无口服制剂，而依普拉酮为口服剂型，长期用药治疗，依普拉酮更经济，使用更方便。因此可作为防治骨质疏松症的新型有效药物。

（4）双膦酸盐：双膦酸盐是一类与含钙晶体有高度亲和力人工合成物。双膦酸盐与骨中羟磷灰石结合后，羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制。近年来，开展了许多此类药物防治骨质疏松症的大规模、多中心临床试验，结果证明其疗效确切。双膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收：①抑制破骨前体细胞的分化和募集，从而抑制破骨细胞的形成；②破骨细胞吞噬双膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；③附着于骨表面，影响破骨细胞活性；④干扰破骨细胞从基质接收骨吸收信号；⑤通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。迄今为止，临床应用的双膦酸盐药物已有三代产品：第一代为羟乙膦酸盐或依替磷酸盐，在治疗剂量时会引起骨矿化障碍，现多采用间歇周期性给药方法；第二代药物有氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐和替鲁膦酸盐，都能抑制骨吸收，对骨矿化的影响很小；第三代药物有阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和卓能屈膦酸盐，均为高效的骨吸收抑制药，而且治疗剂量不引起骨矿化障碍。其中阿仑膦酸盐已被美国FDA批准用于预防绝经后骨质疏松症，以及治疗糖皮质激素引起的男性和女性骨质疏松症。双膦酸盐在肠道的吸收率仅1%～5%，所以强调空腹、单独使用，且于服药2h左右再进食。双膦酸盐类药物的不良反应主要是胃灼热、恶心呕吐、食管炎、食管溃疡以及其他胃肠道不适的反应。

（5）降钙素：降钙素是甲状腺C细胞分泌的由32个氨基酸组成的单链多肽激素。目前能够人工合成的有4种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素和猪降钙素，前2种较为常用。常用的有密钙息注射剂及鼻腔喷雾剂、益钙宁注射剂。降钙素通过与破骨细胞上的降钙素受体相结合，抑制破骨细胞的活性，一方面减少破骨细胞的数量；另一方面减慢其成熟速度，从而发挥抑制骨吸收的作用，以减少骨量的丢失。同时降钙素还能促进成骨细胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。降钙素还有较强的止痛作用，尤其是骨痛。降钙素可作用于神经中枢特异性受体，升高β2内啡肽水平，还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛递质前列腺素的合成，在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果明显。降钙素抑制骨吸收的作用并不持久，长期应用易发生脱逸现象，即随着用量的增加和疗程的延长，降钙素的作用会逐渐减弱甚至消失，其发生原因可能主要与降钙素受体活性改变有关。另外，长期使用降钙素会引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进症，应配伍使用钙剂和维生素D。

2.骨形成促进剂　此类药物能刺激成骨细胞的活性，使新生骨组织及时矿化成骨，能降低骨脆性，增加骨密度及骨量。但骨形成需要大量的钙、磷等矿物质，故服用此类药物时最好加用钙剂及维生素D制剂。

（1）氟化物：氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一，氟化物能有效地刺激成骨细胞的有丝分裂，促进成骨细胞增殖，进而促进新骨的形成。氟化物对骨组织的影响取决于它的剂量。低剂量（＜30mg／d）时能促进骨形成及成骨细胞的有丝分裂，提高骨密度；但较高剂量时对成骨细胞有毒性作用，会导致骨的矿化延迟，甚至骨软化症。因此，应用氟化物治疗时，要尽可能使用低剂量、缓释制剂，以提高疗效。一般氟化物治疗骨质疏松症的时间约3年，用药期间应监测血氟浓度及血清碱性磷酸酶水平，以保证用药的安全性及对氟化物治疗的反应性。氟化钠是用于治疗绝经后骨质疏松症的第一个骨形成剂，使用后能显著提高骨密度，用于治疗骨质疏松症的历史已长达40年，但现已不再使用。原因是大剂量使用后虽然可以增加骨密度，但骨折的发生率也随之增加，同时还有一些胃肠不适的不良反应。目前用于临床的氟化物有：单氟膦酸盐、磷酸氟二钠等。

（2）甲状旁腺激素：甲状旁腺激素是由甲状旁腺细胞分泌的由84个氨基酸组成的单链多肽激素，它的主要生理功能是维持血清钙平衡，调节机体钙、磷代谢。对于骨骼，甲状旁腺激素既有成骨作用，又有破骨作用。动物实验已证实，间歇性小剂量应用甲状旁腺激素可以促进骨形成，使骨量增加；而持续性大剂量应用甲状旁腺激素可促进骨吸收，引起骨量丢失。这两种使用方式导致相反结果的原因可能与间歇性注射更接近于甲状旁腺激素的生理性脉冲分泌形式有关。

（3）他汀类药物：他汀类药物，即甲基羟戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶）抑制药，是临床上用于降低血清胆固醇的药物，但近期研究发现他汀类药物可刺激成骨细胞增加特异性荧光素酶的活性，这种荧光素酶活性增加可被甲基羟戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶）的下游代谢产物2甲羟戊酸阻断，提示对骨形成的作用与此酶的抑制有关。他汀类药物有刺激骨形成、恢复骨骼细微结构、增加骨强度及减少骨折发生率的作用其中洛伐他汀较有效，新产品西立伐他汀因其剂量仅为洛伐他汀的1%，故更适宜骨质疏松的治疗。一项回顾性研究显示，老年妇女服用他汀类药物在降低胆固醇的同时，髋骨骨密度明显增加，且髋骨骨折的危险性降低，因而成为骨质疏松症药物治疗研究的热点。但目前上市的他汀类药物被用作全身骨刺激剂是不理想的，因其主要作用于肝细胞的甲基羟戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶），和肝组织相比，他汀类药物在其他组织中的分布浓度非常低，而如果要用于骨质疏松的治疗，则需作用于骨骼。能找到一种作用于骨骼的他汀类药物或开发新的制剂以解决药物在肝中的代谢问题，作为一种骨合成代谢药，他汀类药物值得进一步研究。

（4）雄激素及同化类固醇：动物试验发现雄激素治疗后的骨骼变化与氟化物治疗相似，提示为成骨作用。临床观察已证实雄激素降低（缺乏）的骨质疏松患者，给以雄激素替代治疗是有效的。但研究证明老年男性骨质疏松应用激素替代治疗，有发生心血管系统并发症与前列腺癌的风险，因此，选用时应慎重。此外，同化类固醇可增加肌肉量进一步刺激骨形成，适用于瘦弱妇女。目前常用制剂有睾酮、双氢睾酮、司坦唑醇（康力龙）、癸酸诺龙。该类药物的不良反应包括肝毒性反应、男性化、血清脂蛋白异常等。

（5）胰岛素样生长因子21及其他骨生长因子：胰岛素样生长因子21是包括成骨细胞在内的多种细胞的促有丝分裂剂，而且破骨细胞的增殖和分化也需要胰岛素样生长因子21的参与，胰岛素样生长因子21还可通过不依赖促有丝分裂的途径促进骨基质的合成和矿化，它以自分泌和旁分泌的形式调节骨骼细胞的功能，影响骨代谢。目前，针对胰岛素样生长因子21进行的大多是小样本短期治疗观察，鉴于其潜在的不良反应，胰岛素样生长因子21的广泛应用须进一步的试验和评估。随着分子生物学的发展，人们还发现许多骨生长因子，如β转化因子、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、表皮细胞生长因子、骨形态形成蛋白和骨折愈合刺激素等，且大部分已通过基因工程合成，其疗效及不良反应等尚待进一步研究。

3.骨矿化促进剂　主要为钙剂和活性维生素D，是防治骨质疏松症的基础用药。钙制剂即人们常称的补钙剂，它常和维生素D联合应用，若单独补钙，则不利于吸收。

（1）维生素D及其活性代谢物：维生素D是促进人体钙离子吸收的主要元素。维生素D对骨质疏松的作用有：①增加钙离子在胃肠道的吸收；②促进肾脏对钙离子的再吸收；③直接抑制甲状旁腺激素的分泌；④促进骨细胞分化；⑤调节神经与肌肉组织的协调性，有预防跌倒、减少骨折的作用。临床常用的制剂有维生素D、骨化三醇及α－骨化醇等。维生素D　400U／d为安全剂量。其不良反应是高钙血症及高钙尿症，消化系统、神经系统症状和过敏等。应定期监测血清钙和血清肌酐水平，以防中毒。

（2）钙制剂：钙是骨骼形成所必需的一种微量元素。补充足够钙剂的目的不仅在于纠正骨吸收和骨形成过程中的负钙平衡，还是保证骨量提高的物质基础。补钙可以短暂升高血清钙浓度，减少骨更新，减少甲状旁腺激素的生成并增加骨重构部位的活化。钙摄入推荐剂量：老年人为1g／d，绝经期妇女为1.5g／d，青少年为1.2g／d。但并非补钙越多越好，钙摄入量超过2g／d可能增大肾结石患者的结石发生率，会发生高钙血症及影响维生素D的代谢。常用钙剂分为无机钙、有机钙和天然生物钙剂三大类。钙剂常与维生素D等药物联用，联用时钙剂量应限制在800mg／d以下。由于人体不能吸收和储存过量的钙离子，而且钙离子在夜间停止吸收，而排出仍在继续，此时须从骨骼中取钙补充，保持血中钙离子的平衡。所以补钙应每日均衡，最好能分次进行，并且在临睡前服用意义更大。

4.其他

（1）锶是一种化学性质类似于钙的元素，低剂量的锶对成骨细胞有促进作用和对破骨细胞有抑制作用。

（2）锌、铜是酶的重要成分，骨基质的合成需要这种酶。老年人除补钙外，尚需补锌、铜。

（3）组织蛋白酶为人体组织中一类重要的半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶K、L抑制药能有效地抑制骨吸收，从而治疗骨质疏松症。该类药现仍处于临床研究中，发展前景乐观，其临床研究将是今后几年重点研究课题。骨保护素（护骨素）具有抑制破骨细胞分化及增加骨密度的生物学作用，为一种诱饵受体，其作用是结合或中和破骨细胞分化因子，减少前体破骨细胞的分化及成熟破骨细胞的活性，抑制骨吸收。此外，骨保护素还可拮抗各种促骨吸收因子引起的骨吸收。用重组骨保护素可防止骨质疏松和及逆转骨质疏松。

（4）中医药：现有资料表明，中药在治疗骨质疏松方面取得了很大成绩，如黄芪、淫羊藿、杜仲、骨碎补等，但在骨质疏松治疗上，更多的是采用复方制剂。中医药对骨质疏松症理论的不断深入研究，提出了补肾壮骨、健脾益气、活血通络的三个基本原则，这三个基本原则对骨质疏松的中医治疗具有重要指导意义。

上述这些药物如何选择应用，应根据患者的年龄、性别、骨质疏松的程度、女性患者测定的雌激素的水平、既往的病史，个体化的，中医还需通过辨证论治来由医师选择。