药品的临床评价

药品临床评价是对已经上市的药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评论及估价工作，得出的结论可以指导临床用药安全、有效和经济。药品临床评价对合理用药具有重要意义。

一、药品临床评价的阶段与特点

（一）药品临床评价的阶段

1．药品临床评价的分期★★　根据《药品临床试验质量管理规范》（简称GCP）的规定：一个新药在上市前要经过三期临床试验；有的品种在批准上市后还要经过Ⅳ期临床试验。前三期的临床试验称为上市前药物临床评价阶段，上市后的临床试验称为药品临床再评价阶段。其临床试验分期内容如下。

（1）Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药动学，为制定给药方案提供依据。试验对象主要为健康志愿者；试验样本数一般为20～30例。

（2）Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性；为Ⅲ期临床试验研究的设计和给药剂量方案的确定提供依据。试验对象为目标适应证患者；试验样本数为多发病不少于300例，其中主要病种不少于100例，要求多中心即在3个及3个以上医院进行。

（3）Ⅲ期临床试验：新药得到批准试生产后进行的扩大的临床试验阶段。进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

（4）Ⅳ期临床试验：上市后药品临床再评价阶段。试验样本数常见病不少于2　000例。考察药品在广泛使用条件下的疗效和不良反应；评价药品在普通或特殊人群（包括小儿、妊娠及哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全患者）中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。此期可以不限定单一给药，考察各种给药方案下的疗效与适应证，观察单一给药和联合给药过程中的不良反应及药物相互作用。

对于从事临床工作的医师和药师来说，药品临床评价不仅包括上市后Ⅳ期临床试验的新药，还包括所有在市场上销售的药品。可见药品临床评价不分“新药”和“老药”。

2．上市前药物临床评价的局限性★★

（1）病例数目少：我国新药审批办法规定Ⅱ期临床试验病例数不少于300例，一些发生频率低于1%的不良反应在此期间很难被发现。

（2）观察时间短：一些需要长时间应用才能发生的或停药后迟发的药品不良反应在此期间不能被发现。

（3）对象有局限：Ⅱ期临床试验一般将老年人、孕妇、婴幼儿及18岁以下未成年人，以及肝、肾功能不全的人群排除在外，因此药品在特殊人群中使用会遇到的问题在此期间不能被发现。

（4）考察不全面：上市前临床试验观测的指标只限于实验设计所规定的内容，因此未被列入要求观测考察的一些临床指标在此期间容易被忽视。

（5）管理有漏洞：上市前临床试验可能会因管理不善，试验设计（随机、盲法、对照）不严谨，以致引入药物研制单位或研究人员的主观偏倚，可能对药物有效性和安全性评价失实，此虽属非正常现象，但在GCP实施不完善的情况下仍有可能发生，应引起注意。

3．上市后药品临床再评价的必要性　由于上市前药物临床评价存在诸多的局限性，因此药品批准上市并不意味着对其评价的结束，只表明该药品具备了在社会范围内使用的条件。所以在上市后除了再评价阶段外，还要对更广泛的人群、更复杂的用药条件、更长的用药时间、更多样的用药方案以及用药时及停药后的各项临床指标进行监察，从而在对药品的有效性和安全性研究逐步完善的同时，进行药物经济学研究，以保证广大低收入弱势群体也能得到有效治疗。

（二）药品临床评价的特点

1．药品临床评价的特点★★★

（1）先进性和长期性：药品临床评价的结论应该是建立在临床医学、临床药学、药理学、药剂学、药物治疗学、药物流行病学、药物经济学及药事管理学等多学科的新进展基础之上的。

（2）实用性和对比性：药品临床评价不重在理论研究，而重在临床实践，即重在实用性。随着药品的数量和种类不断增多，价格上涨，药物经济学也成了药品临床评价的重要内容之一。

（3）公正性和科学性：必须讲究科学性和诚信，实事求是，须强调公平与公正。评价结论不能受行政领导、制药公司和医药代表等各方面的干预与干扰。药品临床评价不能单凭少数人和单位的临床试验，而是强调采用循证医学的手段，要求以多中心、大样本、随机、双盲、对照的方法，运用正确数理统计得出结论。公正性和科学性的目的就是一切为了保证人民的合理用药。

2．药品临床评价的意义

（1）保证用药安全：现代药物治疗学的发展不仅要求治愈疾病，还要求防止可能或潜在的药品不良反应及药源性疾病的发生。开展药品临床评价，可以为临床提供及时、准确、广泛的药物信息，发现问题药品及时引起重视，必须时停止使用，保证用药安全。

（2）促进合理用药：药品临床评价的目的就是要促进合理用药，执业药师要为医师和患者提供咨询和指导。

（3）扩展使用范围：药品临床评价不仅解决了新药临床前研究的局限性，也解决了上市前临床研究的局限性，还可以发现更多的药理活性和其他的治疗作用，从而开发出新的适应证，使药品的使用范围进一步扩大（表9-1）。

表9-1　药品上市后临床实践中开发的新适应证★★★

二、药物利用研究在药品临床评价研究中的作用

药物利用研究包括对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，其研究重点是药物利用所引起的医药的、社会的和经济的后果，以及各种药物和非药物的因素对药物利用的影响。

（一）药物利用研究

1．药物利用研究的目的　药物利用研究的目的是力求实现用药的合理化，即不仅要从医疗方面评价防病治病的效果，还要从社会、经济等方评价其合理性，以获得最大的社会效益和经济效益。

药物利用研究可以通过区域性地大样本随机抽样调查所提供的资料（包括年龄、性别、社会阶层、疾病发病率及其他特征），应用统计学的方法，对有关的药物利用研究数据进行分析，以测算人群的药物利用，比较药物利用率的地区差异，对药物利用的临床结果、药品的销售价格和消费结构及其社会、经济效益做出评价。

2．药物利用研究的应用范围

（1）作为计算药物不良反应发生率的额定数据。

（2）提示药物应用的模式，通过对给药方式、给药剂量、使用频率、使用成本、治疗进展的研究，确定药物治疗的安全性、有效性和经济性。

（3）提示药物消费分布与疾病谱的关系，预测药品的需求量和需求结构，为制定药品的生产、引进、销售计划提供依据。

（4）监测某些药物的滥用情况。

（5）提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费，促进形成适合我国国情的药物消费结构。

（二）药物利用研究的常用方法

1．日规定剂量（DDD）

（1）概念★★：日规定剂量，是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量。是根据临床药品应用情况人为制定的每日用药剂量，但DDD本身并不是一种用药剂量，而只是一种测量药物利用的单位。

（2）分析方法：用DDD作为标准的剂量单位。使用时必须保证“四特”，即特定药物、特定适应证、特指用于成人、特指日平均剂量。

根据药物的总用量估计用药人数：用药人数（DDDs）＝药物的总用量÷DDD值

（3）DDD方法的局限性：大样本的研究中，患者依从性不易保证，可能造成结果的不准确。

不同区域的人群用药情况不尽相同，即DDD值可能会存在差异。

不适用儿童的药物利用的研究，如未能将儿童用药从总量中剔除，会造成用药人数预测结果偏低。

只考虑主要适应证的用药剂量，当病程不同时期的用药剂量变异大，或合并用药时要对药物剂量进行增减，再或一种药物有多种适应证（如阿司匹林）时，使用DDD法受限，如上述情况混入样本中，会对研究结果造成偏差。

2．药物利用指数（DUI）

（1）概念★★：药物利用指数即用总DDD数除以患者总用药天数用来测量医师使用某药的日处方量，对医师用药的合理性进行分析。

（2）分析方法：分析医师对特定药物的处方用量，了解医师的用药习惯，发现用药的流行趋势，监测用药的合理性，防止药物的滥用或误用。本法在资料收集时要尽可能考虑到影响用药的各种因素，包括患者的性别、年龄、用药品种数、各药的总剂量、日剂量、总使用天数以及药物的使用方式等相关信息，保证资料的完整性。DUI＞1．0，说明医师的日处方剂量大于DDD；DUI＜1．0，说明医师的日处方剂量小于DDD。

3．用药频度分析

（1）概念★★：用药频度分析是近年来用于评价药物在临床上的地位的一种新方法。可以了解每日用药费用、购药金额与用药人次的关系、剂型与用药人次和购药金额的关系、药物使用频度与疗效的关系等，可以估计药费可接受的水平，评估地区用药水平，分析药品消费结构和市场分布。

（2）分析方法★：确定DDD值；以药品的总购入量除以相应的DDD值，求得该药的DDD数，即用药人次；分别计算与购入量对应的总金额数；以总金额数除以DDD数求得每天的治疗费用；对总购药金额、总购入量、DDD值、DDD数进行数据处理，求得购药金额序号和用药人次序号。求得购药金额序号与用药人次序号的比值。此比值是反映购药金额与用药人次是否同步的指标。比值越接近于1．0，表明同步越好，反之，则差。

三、药物流行病学在药品临床评价中的作用

（一）药物流行病

1．药物流行病学的作用★　在药品临床评价中，上市药品的安全性评价主要依靠药物流行病学研究。药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用学科。

很多药品在上市后出现了药品不良反应（ADR），更严重的是药源性疾病的产生，可使成千上万的用药者罹难，这些药源性危害就是“药害”。这些药害产生的原因多种多样，都是在药品上市后由于用药人群的多样性和复杂性造成的。不仅表现在性别、年龄、职业和不同的病理、生理和心理因素的差异，而且还和环境、经济、文化等背景因素有关。因此，必须用流行病学的方法进行探讨和研究，以了解药害发生的规律，从而减少和杜绝药害，保证用药安全。

2．药物流行病学的研究范畴★　药物流行病学不仅是流行病学的一个分支学科，同时也是社会药学的一项内容。

药物流行病学的主要内容如下：

（1）流行病学方法科学地发现用药人群中的药品不良反应，保证用药安全。

（2）通过研究为药品临床评价提供科学的依据，促进合理用药。

（3）建立用药人群的数据库，使药品上市后的管理监测规范和实用，提高药物警戒（PV）工作的质量，有助于减少药物不良事件（ADE）。

（4）通过对ADR因果关系的了解和判断，有助于改进医师的处方决策，提高处方质量。

（二）药物警戒

1．药物警戒的概念★★★　药物警戒（PV）是为有关不良作用或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动。目的是保障广大人民群众的用药安全。除了开展药品不良反应监测（ADRM），上报ADR外，对一切药物不良事件（adverse drug events， ADE）也要上报。这些药物不良反应事件包括：用药差错（ME）、治疗失败（TF）和某些已知的ADR发生率上升。不论药品质量、用法、用量正确与否，只要发现疑点就要上报。

2．药物警戒的背景★

（1）全球药害形势严峻：2002年10月WHO宣布欧洲住院患者中有15%是因为选药不当、剂量不当、药品质量低劣等ADE而入院。我国聋哑儿中有50%左右是抗生素中毒引起的。

（2）假劣药品滋生蔓延：假劣药品占全球药品市场的15%，在药政管理部门管理力度不足的发展中国家此问题更为突出。PV就是要对这种社会毒瘤提出挑战。

（3）药品价格不断攀升：医疗卫生价格上涨是全球现象，尤其是药品价格，特别是新药价格不断增加。PV评价用药的风险效益比，防止公共资源的浪费和不合理用药的现象。

（4）自我药疗亟待宣传：药品分类管理的目的之一是减少政府的卫生行政开支。然而OTC上市之后，某些虚假广告和流医宣传的所谓“纯中药制剂，绝无毒副作用”与“药物警戒”的理念相悖。几千年前中医就有“是药三分毒”的说法，这是对“药物警戒”最早的认识和最朴实的描写。在文化程度普遍不高的发展中国家必须加强对公众的培训和宣传，减少药害。

四、循证医学在药品临床评价中的应用

（一）循证医学

1．循证医学的定义与核心内容★★★　循证医学（EBM）又称有据医学、求证医学、实证医学，即遵循证据的医学，其核心思想是医务人员应该谨慎、正确、明智地运用在临床研究中得到的最新的、最有力的科学研究信息来诊治患者。循证医学是研究证据与医师的临床实践及患者价值三者之间的最佳组合，提倡医师将个人的临床实践和经验与外部得到的最好的临床证据结合起来，为患者的诊治做出最佳决策。这也是一个医师必须具备的基本条件。

2．循证药物信息的主体★　循证药物信息（EBDI）是以多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验为主体，以计算机／数据库技术实现高效准确数据统计为手段，对药物疗效做出客观评估，而得到充分证据的药物信息。

由此可见，循证药物信息的主体是：多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验。

美国药典信息开发部（USP-DID）从1996年起对药物适应证或禁忌证的信息开始注明其证据等级，共分五类三级。

A类有良好的证据支持；B类有较好的证据支持；C类缺乏证据支持；D类有较充实的证据反对；E类有充分的证据反对。

证据1级来自至少1个适当的随机对照试验；证据2级来自至少1个未随机化，但设计完善的试验；证据3级来自权威的临床经验为基础的意见、描述性研究或专家委员会的报告。

（二）循证医学的要素与证据分类

1．循证医学的三个要素　EBM是建立在证据、医务人员技能、患者价值三个要素结合的基础之上的。只有这三个方面的恰当结合，才能使患者获得最佳的临床预后和生活质量。

（1）最佳证据：证据是循证医学的基石。主要是指临床研究证据，特别是以患者为中心的关于诊断、预后、治疗、预防及康复等各方面的高质量临床研究证据。临床研究者和应用者应尽可能提供和应用当前最可靠的临床研究证据。

（2）临床经验：是医师（或药师）长期实践积累的对个体患者的诊治经验。如果忽视医师个人的临床专业技能和经验，临床实践将有被外在证据左右的危险，因为再好的证据也不一定适合或适用于某一具体患者，应该对研究对象、研究方案、研究结果进行辨证的分析和评价，结合具体病例采用有效、合理、实用和经济可承受的证据。

（3）患者选择：是指患者对诊治方案的特殊选择和需要。临床决策时理应考虑患者的要求和价值，制定出最佳的治疗方案。

2．循证医学的证据五级分类★　循证医学中的证据：主要指临床人体研究的证据，包括病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等方面的研究。治疗依据按质量和可靠程度大体可分为五级。

（1）一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验（RCT）后所作的系统评述（SR）。SR包括Meta分析（汇总分析、荟萃分析）。这是国际公认的为某种疾病的防治提供的最有效、最安全、最可靠的依据。

（2）二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果。

（3）三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究。

（4）四级：无对照组的系列病例观察，其可靠性较上述二、三级为低。

（5）五级：根据专家个人多年的临床经验提出的诊治方案。

（三）循证医学实践

主要应用范围如下：

1．用于疾病的诊断和治疗　循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治的习惯和行为。

2．用于学校的教学和科研　循证医学作为一门实用课程已被多国医学院校开设。

3．用于行政的参考和决策　各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防治指南、国家基本药物、非处方药目录、医疗保险目录等以及药品淘汰时都要参考循证医学的研究结果，根据CSR进行决策。

4．用于新药开发和药品临床评价　新药开发必须有科学严谨的论证，国际上的制药企业为了摆脱无序竞争和低水平重复，都要根据CSR掌握市场信息，提高新药报批的成功率。在科学评价药物疗效方面，循证医学和循证药物信息起着重要作用。

五、药物经济学方法在药品临床评价中的应用

（一）药物经济学

1．成本的种类与计算★★　成本是指社会在实施某一药物治疗方案或其他治疗方案的整个过程中所投入的全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗。

从整个社会的角度来看，药物经济学研究中所讲的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。

（1）直接成本：是指用于药物治疗或其他治疗所花费的代价或资源的消耗，它由两部分组成。一是直接医疗费用，包括提供的药品与服务、医师的诊断和治疗、护理、检验、住院等消耗的一切费用；二是非医疗费用，包括家属陪护、食宿和交通等费用。一般情况下只计算直接医疗费用，而非医疗费用因条件差别大，并且一般情况下所占比例小，多数研究未计算，应在分析中加以说明。

（2）间接成本：是指由于伤病或死亡所造成的工资损失，它包括休学、休工、过早死亡所造成的工资损失等。由于评价困难，多数研究也未包括在内，例如在同一组病例中农民的误工费与经理的误工费差别很大，难以估算，因此在研究中可不同时包括在内。也可以以当地政府公布的人均收入作为参考，加以计算。但应在分析中加以说明。

（3）隐性成本：一般是指因疾病引起的疼痛，精神上的痛苦、紧张和不安，生活与行动的某些不便，或因诊断治疗过程中带来的担忧、痛苦等，难以确定，无法用货币确切表示的费用。主要用于生命质量的考核，在成本效用分析中使用。在其他几种分析方法中多数也未计算在内，也应在分析中加以说明。

2．用药结果的评价★★　用药结果指特定的药物作用、产出和结局。药物经济学评价的用药结果主要有以下三种形式：

（1）效果：以客观指标表示的用药结果，如发病率、治愈率不良反应发生率等。

（2）效益：转化为货币值的用药结果。

（3）效用：以主观指标表示的用药结果，如患者对治疗结果的满意程度、舒适程度和与保健相关的生活质量等。

（二）药物经济学研究方法

1．药物经济学研究方法的分类★　药物经济学研究的常用方法如下：

（1）最小成本分析（CMA）：又称成本分析。它是在几种药物治疗方案所得的临床效果完全相同的情况下，比较何种干预方案的成本最小。故必须首先证明药物治疗方案所得结果之间的差异无统计学意义（P＞0．05）。这一方法的应用范围较局限。

（2）成本效果分析（CEA）：其特点是治疗结果不用货币作单位，而采用临床指标作单位，如抢救的患者人数、延长生命的时间单位（年）、治愈率（%）和降低血压的单位（mmHg）等。

成本效果分析的比值通常采用两种表示方法：成本与效果比值法、增量成本与增量效果比值法。

成本效果分析虽然受到其效果单位的限制，不能进行不同临床效果之间的比较，但其结果易被临床医务人员和公众接受，是药物经济学较为完备的评价方法和常用手段。

（3）成本效益分析（CBA）：是比较单个或多个药物治疗方案或其他干预之间所消耗的成本和结果值（效益）的一种方法，其成本和效益均用货币作单位来表示。

成本效益分析不仅直观易懂，还具有普遍性：既可以比较不同药物对同一疾病的治疗效益，也可以进行不同疾病治疗措施间的比较，还适用于全面的卫生以及公共投资决策。然而，许多中、短期临床效果变化（例如患病率、死亡率、残疾状态）难以用货币单位衡量，有关长期效果的数据资料很少或者很不全面，而且公众很难接受以货币单位衡量生命、健康的价值。所以，成本效益分析在卫生经济学以及药物经济学研究中的应用远远少于成本效果分析。

（4）成本效用分析（CUA）：在结合考虑用药者意愿、偏好和生活质量的基础上，比较不同治疗方案的经济合理性。

成本效用分析中的结果则与生活质量密切相关，其常用单位是生活质量调整年（QALY），该方法可进行不同疾病药物治疗措施的比较，是近年来受到推崇的药物经济学研究方法。然而，不同疾病影响患者生活的不同方面通用的生活质量指标各学者的意见不一，更不能反映疾病的特殊性。故成本效用分析的合理性尚有争议。

2．药物经济学研究方法的比较★★★　见表9-2。

表9-2　药物经济学研究方法比较

（三）药物经济学研究的应用范围

1．指导新药研制生产。

2．有利于制定《国家基本医疗保险药品目录》。

3．有利于医院制定用药目录。

真题模拟与解析

一、A型题（最佳选择题）

1．药品临床评价分几期

A．一期　　　　　B．二期

C．三期　D．四期

E．不需要

答案［D］

2．对于药品研发工作者来说，一个新药按GCP管理要求使必须经过的临床试验有几期

A．一期　B．二期

C．三期　D．四期

E．不需要

答案［D］

二、B型题（配伍选择题）

［3-7］

A．ADE B．ADRM

C．ME D．TF

E．DID

3．药物不良事件

4．药品不良反应监测

5．用药差错

6．治疗失败

7．药源性疾病

答案［ABCDE］

［8-12］

A．EBM B．EBDI

C．RCT D．QALY

E．CMA

8．循证医学

9．循证药物信息

10．随机对照试验

11．生活质量调整年

12．最小成本分析

答案［ABCDE］

［13-16］

A．Ⅰ期临床试验　B．Ⅱ期临床试验

C．Ⅲ期临床试验　D．Ⅳ期临床试验

E．全选

13．初步的临床药理学及人体安全性评价试验阶段

14．治疗作用的初步评价阶段

15．到批准试生产后进行的扩大的临床试验阶段

16．药品临床再评价阶段

答案［ABCD］

［17-20］

A．一般为20～30例

B．不少于300例

C．不少于100例

D．3个及3个以上

E．不少于2　000例

17．Ⅰ期临床试验实验，试验样本数

18．Ⅱ期临床试验实验，多发病试验样本数

19．Ⅱ期临床试验实验，多发病试验样本数，其中主要病试验样本数

20．Ⅳ期临床试验，常见病试验样本数

答案［ABCE］

［21-25］　美国药典信息开发部对药物适应证或禁忌证的信息开始证明其证据等级，共分五类

A．A类　B．B类

C．C类　D．D类

E．E类

21．有良好的证据支持

22．有较好的证据支持

23．缺乏证据支持

24．有较充实的证据反对

25．有充分证据反对

答案［ABCDE］

［26-28］　美国药典信息开发部对药物适应证或禁忌证的信息开始证明其证据等级

A．证据1级　B．证据2级

C．证据3级　D．证据4级

E．证据5级

26．来自至少1个适当的随机对照试验

27．来自至少1个未随机化，但设计完善的实验

28．来自权威的临床经验为基础的意见、描述性研究或专家委员会的报告

答案［ABC］

三、X型题（多项选择题）

29．药品临床评价是对已上市的药品在哪些方面的评论及评价工作

A．治疗效果　B．不良反应

C．用药方案　D．贮存稳定性

E．药品经济学

答案［ABCDE］

30．Ⅳ期临床试验主要的内容

A．考察药品在广泛使用条件下的疗效和不良反应

B．评价药品在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量

C．此期间，可以不限定单一给药，考察各种给药方案下的疗效与适应证

D．改进给药剂量

E．观察单一给药和联合给药过程中的不良反应与药物相互作用

答案［ABCDE］

31．上市前药物临床评价的局限性有哪些

A．病例数目少　B．观察时间短

C．对象有局限　D．观察不完全

E．管理有漏洞

答案［ABCDE］

32．Ⅱ期临床试验一般将下列哪人群排除在外，因此在特殊人群中使用会遇到的问题在此期间不能发现

A．老年人

B．孕妇

C．婴幼儿

D．18岁以下未成年人

E．肝、肾功能不全的人

答案［ABCDE］

33．循证医学的三个要素

A．最佳证据　B．临床经验

C．患者选择　D．成本

E．效果

答案［ABC］

34．循证医学中的证据包括哪些方面的研究

A．病因　B．治疗

C．预防　D．诊断

E．康复和预后

答案［ABCDE］

35．可应用于疾病间比较的药物经济学研究方法是

A．最小成本分析　B．成本效果分析

C．成本效益分析　D．成本效用分析

E．以上均不可

答案［CD］

36．能够与非医疗开支比较的药物经济学研究方法是

A．最小成本分析　B．成本效果分析

C．成本效益分析　D．成本效用分析

E．以上均不可

答案［CD］

37．《国家基本医疗保险药品目录》要考虑的内容

A．临床需要

B．药物治疗过程中的其他费用

C．药物的成本—效益比

D．检查费、化验费

E．住院费

答案［ABCDE］