阿司匹林与氯吡格雷的不良反应及其发生机制有何不同

作为迄今为止唯一将阿司匹林和氯吡格雷直接比较的CAPRIE研究（Lancet, 1996, 348: 1329-1339）显示，325 mg/d阿司匹林和75 mg/d氯吡格雷相比，总不良反应无差异；出血并发症亦无差异（9.27% vs 9.28%），进一步亚组分析虽然阿司匹林组消化道出血发生率略高，但二者差异很小。883例患者服用1年氯吡格雷较阿司匹林组（325 mg/ d）消化道大出血减少1例，但增加的费用超过100万美元（AJM, 2006）。而严重皮疹和腹泻在氯吡格雷组较多见（P < 0.05）。二者引起胃肠道黏膜损伤和溃疡出血的机制不同（Circulation, 2008, 118;1894-1909）。

阿司匹林机制：阿司匹林和其他NSAIDs类一样，其对胃肠道的损伤是药物对黏膜的直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系统效应共同作用的结果。组织前列腺素的合成主要有两条途径：即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）途径。其中，COX-1途径是生理性前列腺素合成的主要途径；由此途径合成的前列腺素参与多种生理过程的调节，如保护胃十二指肠黏膜、维持肾脏灌注和血小板的活性等。而COX-2途径则不同，多由炎性刺激诱导，由此合成的前列腺素与炎症、疼痛和发热等病理过程相关。抑制COX-1介导的生理性前列腺素的合成将阻断后者增加胃黏膜血流、刺激黏液和碳酸氢盐合成的胃黏膜保护作用以及对内皮细胞增殖的促进作用，使胃黏膜更易被内源性损伤因子（如胃酸、胃蛋白酶及胆盐等）损伤（Gastroenterol Clin North Am, 1996, 25:279-298）。其后果是增加患者对消化道溃疡和其他严重胃肠道并发症的易感性。由于前列腺素发挥胃肠道黏膜保护作用的同时，还起着维持血小板活性的重要作用，使用非选择性NSAIDs药物如阿司匹林，可增加消化道溃疡合并出血的发生风险（Curr Med Res Opin, 2007,23:163–173）。

氯吡格雷：血小板聚集在损伤愈合的过程中发挥着重要作用，其机制主要是活化的血小板释放多种血小板依赖性生长因子，促进损伤部位新生血管形成。而血管新生对于胃肠道受损黏膜组织的修复有着至关重要的作用。血小板减少的动物模型，其溃疡处新生血管较少，同时溃疡不易愈合（Proc Natl Acad Sci USA, 2001,98:6470-6475）。ADP受体拮抗药延缓溃疡愈合的机制是其抑制了血小板释放促血管新生的细胞因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，后者可促进内皮细胞的增殖，加速溃疡的愈合。胃肠道（GI）出血是系统性使用VEGF单克隆抗体进行肿瘤化疗的一项严重并发症（J Clin Oncol, 2003, 21:60-65）。尽管氯吡格雷及其他此类药物对新生血管形成的抑制作用不是胃十二指肠溃疡形成的主要原因，但该作用可延缓黏膜糜烂或小溃疡的愈合过程，导致其他药物或幽门螺杆菌感染等损伤因素所致的溃疡加速进展，在胃酸的作用下，形成症状性溃疡或导致其他严重并发症。