多发性骨髓瘤的临床表现

Clinical Manifestation

MM的临床表现多样，如骨痛、贫血、反复感染、肾功能损害、淀粉样变等。

一、骨痛和病理性骨折

骨质损害是MM特征性的临床表现之一，约75%的MM患者在诊断时即有骨骼浸润，如骨痛，溶骨病变，弥漫性骨质疏松或病理性骨折，几乎所有的患者在临床病程中都会出现骨损害的表现。国内文献报告以骨痛为首发症状者，占55%～74%。骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增生、侵犯骨骼和骨膜，引起骨痛。骨痛常常是早期和主要症状，其中以腰骶痛最常见，其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性，因而易误诊为风湿病、类风湿关节炎、肋软骨炎、腰椎骨质增生、腰扭伤、腰椎间盘突出、脊椎结核等。数周或数月内渐变为持续性，后期疼痛较剧烈，常随活动、负重或咳嗽等情况而加重，休息及治疗后减轻。活动或扭伤后骤然剧痛者有自发性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎、上腰椎。多处肋骨或脊椎骨骨折可引起胸廓或脊柱畸形。约10%的患者因脊髓压迫而出现截瘫。

骨髓瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质、骨膜及邻近组织，引起骨骼局灶性隆起形成骨骼肿块，发生率可高达90%，好发于胸骨、肋骨、颅骨、锁骨、脊椎和四肢长骨远端。胸、肋、锁骨连接处发生串珠结节者为本病特征。肿块大小差别较大，可小至豌豆，大至核桃，肿块局部可有压痛，骨皮质可有波动感，甚至有声响，当肋骨骨骼肿块处按之有弹性或有声响时，常提示发生了病理性骨折。

将近40%的MM患者可能发生病理性骨折，磁共振技术显示出了更高的病理性骨折的实际发生率。病理性骨折的原因不仅是由于骨髓瘤细胞在骨内的直接沉积造成，同时由于骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用释放细胞因子所致。最近的荟萃分析得出结论：病理性骨折与恶性肿瘤生存期缩短相关。病理性骨折是骨髓瘤患者生存的独立不良预后因素，使MM患者生存期缩短、病死率增加；双磷酸盐的应用有可能改善预后。最常见的骨折部位是脊椎骨（55%～70%），特别是胸腰椎。椎骨压缩性骨折的发生率是健康人的3倍。Kado等报道发生椎骨骨折的妇女死亡风险较同龄妇女增加了32%。

MM骨病的发生是由于破骨细胞骨吸收活动增强而成骨细胞骨形成活动不足，二者之间平衡失调造成。骨髓瘤细胞通过3个主要的细胞因子群（RANKL／OPG、MIP1a和MIP-1b、SDF-1a）促进破骨细胞的活性增强，其中，NF-κB受体活化因子配体（RANKL）和护骨素（OPG）对破骨细胞形成和激活发挥关键性作用，在浆细胞周围不断上升的RANKL与OPG比率，促使破骨细胞的形成和激活。已经显示Wnt通路是成骨细胞的主要信号通路。Wnt拮抗药分为两大类，防止Wnt糖蛋白与他们的受体结合，一类是sFRP家族与Wnt蛋白结合，如sFRP-2和sFRP-3；另一类是DKK家族，与Wnt受体复合物LRP5／LRP6结合。这两种形式的结合均导致Wnt信号通路受抑制，使成骨细胞功能降低。骨髓瘤细胞过度表达DKK-1与SFRP2抑制成骨细胞的活动，而破骨细胞活动增强和成骨细胞活动受抑后又释放生长因子如IL-6等促进骨髓瘤细胞的生长和生存，从而在骨髓瘤细胞与破骨细胞、成骨细胞之间形成一个恶性循环。

二、贫血及出血倾向

贫血是本病的常见临床表现。因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，故以贫血为首发症状就诊者仅占10%～30%，但其发生率在初诊病人中达70%以上。邱录贵等报道432例中MM贫血患者占322例（89．4%）。MM早期或无症状期血红蛋白浓度可在正常范围，但随着疾病的进展，患者常有不同程度的贫血。贫血通常为正细胞正色素性，有时血红蛋白浓度降低但红细胞容积常无改变，这种不协调的贫血是由于高浓度M蛋白使血容量增加引起血液稀释所致。引起MM患者贫血的因素很多：骨髓瘤内瘤细胞增生使红细生成相对受抑；肾衰竭所致内源性促红细胞生成素的产生缺乏；此外，反复感染、营养不良、红细胞自身寿命缩短、伴发自身免疫性溶血、失血及化疗引起的骨髓抑制；铁利用障碍等都可导致不同程度的贫血，贫血的程度与瘤细胞的负荷有直接相关。

出血倾向在本病也不少见。国内一组2　547例MM中以出血为首发症状者为171例，占13．8%。邱录贵等报道432例MM中90例（20．8%）以出血为首发症状而就医。出血程度一般不严重，多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤；疾病过程中尚可出现皮下血肿；晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因为骨髓造血功能受抑，主要是由于骨髓瘤细胞在骨髓中的恶性增殖，正常造血受到抑制，其中巨核细胞系统受抑后血小板生成减少，导致出血；此外化疗药物对骨髓有抑制作用，引起血小板数量减少。凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子（纤维蛋白原，凝血酶原，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等）表面，其中最常见的是妨碍纤维蛋白单体的聚合，引起血块回缩缺陷和凝血酶时间延长，造成凝血障碍；免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加以及淀粉样变性均可造成血流缓慢不畅，损害毛细血管，也可造成或加重出血。

三、感　染

感染是本病常见的初诊表现之一，也是治疗过程中的严重并发症之一，更是病人死亡的主要原因之一。国内一组2　547例MM报道中，以发热为首发症状者210例，占16．9%，而1　058例MM病人的各部位感染并发症占38．7%。北京协和医院218例病人首发感染者6例，占28．9%。

感染部位以呼吸系统如咽部、肺部最为多见，其次常见部位为泌尿系统、消化系统，亦可发生皮肤软组织感染，甚至败血症。早期感染的病原菌主要是肺炎链球菌、嗜血性流感杆菌、溶血性链球菌、单纯疱疹病毒等，随着病程进展，后期常伴发大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、棒状杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、带状疱疹病毒等感染，甚至真菌、军团菌、结核杆菌等感染。

本病易发生感染的原因是由于异常增生的单克隆浆细胞--骨髓瘤细胞产生了大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），其抗体效能范围极小，抗体活性极低；而正常多克隆浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制，使正常多克隆免疫球蛋白生成减少，呈现体液免疫缺陷；加之化疗药物和肾上腺皮质激素的应用，导致机体免疫功能进一步降低，病原微生物乘虚而入，引发感染。此外，T细胞和B细胞数量及功能异常、骨髓瘤细胞的骨髓浸润导致粒细胞系统受到抑制、粒细胞的生成减少，也增加了发生感染的机会。

感染也可能是多发性骨髓瘤的促发因素之一。在4　476例MM患者诊断前一年与16　727例对照组的研究中，发现MM患者中有207例有呼吸道感染史，而对照组为648例；发生1次、2次和3次以上的病例MM组分别占68%，18%，和14%；对照组分别占66%、20%、和14%。20世纪90年代的流行病学研究即显示出慢性丙型肝炎感染与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发展相伴随。据报道，9%和11．5%的NHL丙肝抗体阳性。Germanidis等研究了201例NHL患者，发现HCV的感染是健康人的2倍。文献报道，丙肝感染通常发生在NHL发病前数年。Gharagozloo等研究显示11%的MM患者可检出丙肝抗原，另一项研究显示MM患者丙肝感染率达到32%。HCV感染导致B细胞激活的机制尚不清楚。HIV感染的患者单克隆意义未明免疫球蛋白增多症（MGUS）的发生率为2．5%，是普通人群（0．15%）的16倍，而发生MM的风险较正常人增高4．5倍。发生MM的风险低于MGUS可能是由于HIV患者在最终进展为MM之前已死于其他原因。

四、肾脏损害

50%的患者早期即出现蛋白尿、血尿、管型尿。约20%的骨髓瘤患者仅有本-周蛋白尿。在所有的MM中，近50%的患者可发展为肾衰竭，25%的病人死于肾衰竭，是仅次于感染的第2大死亡原因。患者往往因水肿、多尿、腰痛就诊，查尿常规和血生化发现蛋白尿和（或）血尿、管型尿，血尿素氮增高，血肌酐增高，因而有些病例开始往往被误诊为慢性肾炎、肾病综合征、间质性肾炎、肾小管酸中毒及肾衰竭等。

发生肾脏损害的原因是多方面的。其中最主要的原因是骨髓瘤细胞合成的异常免疫球蛋白的重链比例失调，过多的轻链生成。轻链的分子质量约为23　000，它可自肾小球滤过，通过近曲肾小管重吸收，吸收后沉积在肾小管上皮细胞的胞质内，导致肾小管内蛋白包涵体累积，细胞变性，功能受损，造成肾小管损害。临床上以λ轻链引起的肾脏损害更为多见。此外，高钙血症引起的多尿脱水、M蛋白与游离钙在肾小管内结合、沉淀及肾小管毛细血管中蛋白淤积而引起肾单位的破坏及肾功能减退，均可出现蛋白尿、管型尿及血尿；尿酸过多，沉积在肾小管导致尿酸性肾病；淀粉样变性、高黏滞综合征、骨髓瘤细胞浸润以及IL-6的作用等均可引起肾脏损害。

值得注意的是，有些病人原本无肾病表现，但在化疗过程中，因骨髓瘤细胞大量破坏，产生大量的尿酸，尿酸结晶如阻塞远端肾小管，即可引起急性肾衰竭。此外，脱水、严重感染、静脉肾盂造影、使用某些对肾脏有毒性的药物等，均可诱发急性肾衰竭。

游离轻链通过肾脏管状上皮细胞滤过、吸收和分解代谢，这一过程可引起不可逆的细胞损害，导致尿浓缩功能降低。发生电解质和其他滤过物质丢失增加，终末期患者是以肾小球滤过率进行性下降为特征。但不是所有伴本-周蛋白尿的患者均发展为肾功能不全。分泌κ轻链的患者发展为肾衰竭的可能性低于分泌λ轻链者，这可部分解释κ轻链型MM患者生存期比λ轻链型生存期长的原因。一些患者肾脏虽然持续分泌大量本-周蛋白，但肾功能损害较轻。在临床上也有患者分泌本-周蛋白少而引起肾衰竭。伴有本-周蛋白分泌的MM患者发生肾衰竭的病理生理机制主要与轻链的物理化学因素有关，而与本-周蛋白量的关系较小。MM患者肾功能不全的原因见表2-1。

表2-1　MM患者肾功能不全的原因

五、高黏滞综合征

骨髓瘤细胞产生的大量异常免疫球蛋白（M蛋白），其本身在血液循环中既使血液黏滞度增加，同时又包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集，更增加了血液黏滞度。血清中的免疫球蛋白水平明显升高，使血浆相对于水的黏度升高，正常血浆相对黏度不＞1．8，当血液黏滞度达正常的1．5～3倍时，就会发生血流缓慢，影响正常的血液循环，特别是引起微循环障碍，导致组织淤血和缺氧，毛细血管通透性增加；同时损伤毛细血管壁，引起一系列临床症状与体征称为高黏滞综合征。最易受累的部位为视网膜、脑、肾脏、肢端等。

北京协和医院218例MM病人中7例发生此综合征，占3．2%。国外报道MM病人发生此综合征者＜10%。高黏滞综合征的临床表现有头晕、头痛、耳鸣、耳聋、眼花、视力障碍、皮肤紫癜、鼻出血、手足麻木、下肢有不易愈合的溃疡、倦怠迟钝、记忆力减退、共济失调、肾脏稀释及浓缩功能不全等，严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫样发作，甚至昏迷。此时检查眼底可发现视网膜静脉呈阶段性扩张（香肠样改变）、视盘水肿、眼底渗出、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影响其功能，加之血流缓慢损伤毛细血管壁，故常有出血倾向，尤以黏膜渗血（鼻腔、口腔、胃肠道黏膜）多见。在老年患者中，血液黏滞度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭的发生。

除了免疫球蛋白含量之外，M蛋白的类别也与是否出现症状有关，IgM、IgA、IgG　3类M蛋白较容易出现症状。IgM相对分子质量大，约为955　000，形状不对称，并有聚集倾向；而IgA和IgG型也易形成多聚体，故易发生高黏滞综合征。

此外，高黏滞综合征还可引起雷诺现象，它是由于少数患者的M蛋白属冷球蛋白，后者可引起肢端小动脉痉挛或功能性闭塞，导致局部（指、趾）缺血现象。临床表现为发作时肢端皮肤阵发性、对称性苍白、继而发绀，常常从指尖开始，以后累及整个手指甚至整个手掌。常伴有局部冷、麻、针刺样疼痛或其他异常感觉。发作持续数分钟后可自行缓解，皮肤转为潮红并伴有烧灼、刺痛感，然后转为正常色泽。小指和无名指常常最先受累，然后波及其他手指，拇指因血液供应较为丰富多不受累，下肢受累者少见。

六、高尿酸血症和高钙血症

血钙升高的原因主要是骨髓瘤细胞分泌的M蛋白与钙结合的结果；其次，MM产生多种细胞因子引起广泛的骨质破坏，导致大量的血钙进入到血液循环；另外，肾小管对钙的外分泌不足也是引起血钙升高的另一原因。增多的血钙主要是结合钙而非离子钙。血钙＞2．58mmol／L，即为高钙血症。高钙血症的发生率报道不一，欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%～30%，当病情进展时可达30%～60%。北京协和医院218例MM病人中有26例发生了高钙血症，占11．9%，低于西方国家，一旦发现往往提示其病情为进展性。高钙血症可引起头痛、呕吐、厌食、烦渴、多尿、便秘，脱水、思维混乱（神志模糊），重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。由于MM患者肾功能损害发生较多，并且脱水进一步损害肾排泄钙离子，使高钙血症加重，另一方面，该沉积在肾脏造成肾脏损害，重者可引起急性肾衰竭，威胁生命，故需紧急处理。

血尿酸升高是由于瘤细胞裂解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显的临床症状，但严重者可并发尿路结石，影响肾功能，应与预防和处理。

七、淀粉样变性

发生率约10%，MM伴发的淀粉样变主要是由于大量的M蛋白的轻链可变区片断或整个单克隆的轻链在组织中沉淀，可引起相应器官的功能障碍。尽管在MM患者的M蛋白中κ轻链占多数，但是λ轻链更容易引起淀粉样变。文献报道，IgD骨髓瘤伴发淀粉样变的概率最大，为20%，而IgG、IgA和轻链型骨髓瘤伴发淀粉样变的概率分别为5%、2%和13%。淀粉样物质聚集于体内各器官和组织的血管壁中，故受累的组织器官常常较为广泛，可产生多器官病变。表现为舌肿大、腮腺肿大、皮肤苔藓病变、心脏扩大、腹泻或便秘、肾功能受损、外周神经病变和肝脾增大等。

临床表现取决于淀粉样物质沉积的部位。心脏受累可致心肌肥厚，心脏扩大，心律失常，传导阻滞，可呈缩窄性心肌病表现，少有以心包受累为首发临床表现的报道。疾病晚期常常导致心力衰竭而死亡；胃肠道受累可致便秘、腹泻、吸收不良；舌、腮腺、肝、脾、淋巴结等受累分别可致舌体肥大，甚至巨舌，腮腺肿大，肝、脾、淋巴结肿大（多为轻度肿大）；周围神经受累可致周围神经炎，表现为疼痛、感觉异常及肌力减退；淀粉样物质沉积在腕部屈肌的肌腱附近，围困住正中神经可引起“腕管综合征”。肾脏受累可出现蛋白尿，甚至表现为肾病综合征，但血压往往不增高。蛋白尿的严重程度不一定与肾小球内淀粉样蛋白的沉积范围成比例，多为选择性蛋白尿，偶有镜下血尿，倘若出现肉眼血尿可能为膀胱受累所致。X线或B超显示肾脏轮廓增大或不缩小。病变继续发展可导致慢性肾衰竭。若尿蛋白突然增多或发生急性肾衰竭，可能为肾静脉血栓形成。肾脏受累亦可出现肾小管功能异常，如肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、成人型Fanconi综合征（糖尿、氨基酸尿、蛋白尿和高碳酸盐尿）；皮肤受累可致搔痒，并可出现瘀斑、瘀点、色素沉着、皮肤增厚、皮肤苔藓样病变，甚至皮肤肿块等。

轻链沉积可引起组织损伤甚至器官衰竭，如果患者不治疗，生存期只有1～1．5年。决定预后的最重要因素是早期诊断，因为严重的淀粉样器官病变可能会将有效的治疗排除在外。淀粉样心肌病变可能迅速导致心脏舒张功能障碍，心力衰竭和心律失常从而使化疗药和类固醇激素的应用变得更为复杂；淀粉样肾脏病变能改变药物清除率，使肾脏对有肾毒性的药物高度敏感；淀粉样物质浸润肝脏会引起胆固醇肝病，改变药物代谢；浸润胃肠道可能导致吸收障碍引起营养不良。淀粉样变也会出现类似类风湿关节炎（RA）的症状和体征：皮肤沉积类似硬皮病，引起皮肤增厚；淀粉样物质浸润关节周围和滑膜组织能产生类似RA的晨僵和多发关节肿胀；淀粉样物质沉积在腮腺引起口腔干燥，可能误诊为干燥综合征；这些系统性症状和体征可能会让患者到风湿科医生那里就诊，必须与自身免疫性疾病相鉴别。

Tatiana等分析191例淀粉样变患者的临床特点，其中15例为MM伴发。其结果如下：82例（42．9%）患者伴有软组织和骨骼的浸润。最常见的受累部位是颌下腺肿大，占31．9%（61／191），质地硬；其次是巨舌，占23．0%（44／191），从轻度的舌头增厚伴齿痕到舌体巨大，影响吃饭、吞咽、说话和呼吸；腕管综合征13．1%（25／191）；淀粉样物质皮下组织沉积包括乳房、眼睑、下唇和皮肤结节者2．6%（5／191）；骨骼肌假性肥厚1．6%（3／191）；只有2例（1．0%）由于淀粉样物质沉积引起的宫颈淋巴结病；淀粉样关节病变发生率3．7%（7／191），累及各种关节，均伴对称性的关节滑膜增厚，表现为疼痛，僵硬和活动受限而无侵蚀性改变。最常受累的关节是肩关节，然后依次是骨关节、臀部、膝关节、掌骨关节、腕关节和眉骨。2例（1．0%）患者淀粉样物质沉积在胸椎引起胸椎前移。191例患者的中位生存时间为35个月，伴有软组织和骨骼受累者为70个月，而无受累者为30个月。

以往采取皮肤、肌肉、齿龈、直肠、肾脏、骨髓等病变处组织活检，进行形态学、刚果红染色和免疫荧光等病理学检查诊断。虽然受累器官（如心、肾等）的组织活检阳性率几乎可达100%，但不易获得；直肠组织活检应深达肌层，否则阳性率不高；牙龈活检与皮下脂肪（腹部脂肪）穿刺吸引活检可得到80%以上的阳性率，不失为安全、简便、有效的诊断手段。

八、神经系统损害

MM的神经损害的病因涉及多个方面，包括：肿瘤直接压迫、浸润、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样，神经损害很多时候表现为神经根痛，常在咳嗽、喷嚏或伸腰时加重，应给予重视。晚期表现出感觉和运动缺失，并进展到括约肌功能障碍或截瘫。脊髓压迫是典型的也是较为严重的神经受损表现，胸髓累及较常见，常造成截瘫。累及脑神经以及分支是很罕见的骨髓瘤并发症，最常见于疾病进展时。骨髓瘤浸润颅底时可引起脑神经受压而产生脑神经麻痹，脑膜受累时脑脊液蛋白增加，含M蛋白成分。磁共振成像（MRI）对于确定病变部位具有很大的帮助。5%～15%患者出现系统性周围神经炎，10%伴原因不明的周围神经炎，往往与M蛋白作用于神经鞘膜成分有关，临床特征为非对称性运动和感觉神经病变，导致肌肉无力、肢体麻木和痛性感觉迟钝。

九、肝、脾、淋巴结肿大

骨髓瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝、脾增大。肝增大见于50%以上患者，脾增大见于约20%患者，一般为肝、脾轻度增大。淋巴结肿大少见。偶有以巨大肝增大为首发临床表现的报道。肝、脾、淋巴结肿大的原因多是由于骨髓瘤细胞浸润或淀粉样变性所致。

十、关节症状

少数患者可有关节疼痛，甚至出现关节肿胀、类风湿结节，系骨关节发生淀粉样变性的表现。

淀粉样变性是MM的重要并发症。淀粉样物质可沉积在胃肠道、心脏、肝、肾和皮肤。然而，淀粉样物质在滑膜液中的沉积尚未得到很好的认识。淀粉样物质在关节中大量沉积引起多发性关节炎称为淀粉样关节病（AmyA），临床病变的照片类似类风湿关节炎。多发性骨髓瘤相关的淀粉样关节病已有很多病例报道。6%～15%的MM患者会伴发淀粉样变性。淀粉样物质在关节的浸润非常少见，在MM患者中发生率不到5%。AmyA在各种类型的MM中均有发生。AmyA常常误诊为类风湿关节炎（RA），因为疼痛，晨僵和多关节对称性肿胀这些RA的典型临床表现也常常在AmyA患者中观察到。两者的鉴别要点主要在于：AmyA常常不发热，血沉不是非常快，严重的关节活动受限伴相对较轻的滑膜炎和其他器官的淀粉样沉积。特别值得注意的是，AmyA可能伴随肩膀显著扩大，即“shoulder-pad sign”。Katz等强调这一症状对诊断AmyA非常重要。RA患者通常应用非甾体类消炎药、抗风湿药和（或）小剂量类固醇激素后，临床症状会逐渐改善。然而，尽管同样应用这类药物，AmyA患者的病情可能会迅速恶化并进展，有效的化疗才能起到缓解症状的作用。

十一、髓外浆细胞瘤

多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤，这种异常的浆细胞大多局限于骨髓中，只有在少数情况下会转移进软组织中，被称为髓外浆细胞瘤（EMP）。EMP有两种类型，即没有骨髓浸润的原发型和伴有骨髓浸润的继发型。70%以上的原发和继发EMP发生在上呼吸道（鼻、咽、喉、食管）。在MM中，EMP发生率达65%，但大多数病例为脊柱旁肿瘤，仅有1／3患者是真正的远处转移。

髓外浆细胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）是一种少见肿瘤，在浆细胞恶性肿瘤中不足4%。1905年Schridde首次报道并描述。英国血液学标准化委员会／英国骨髓瘤协会指南工作组推荐的髓外孤立性浆细胞瘤的诊断标准为：①浆细胞克隆性增殖造成的髓外单一肿块；②骨髓细胞形态学检查和骨髓活检正常；③骨骼检查包括长骨的X线检查正常；④没有因浆细胞病造成的贫血、高血钙和肾衰竭；⑤血清或尿液单克隆免疫球蛋白缺乏或水平低下。

孤立性EMP多发于男性，男∶女为3∶1。平均发病年龄60岁。中位生存期为68个月，5年生存率为58．9%。80%以上发生于头颈部，尤以上呼吸道受累多见，常见部位包括鼻腔、鼻旁窦、鼻咽部、扁桃体等；其次多发生在胃肠道，其他部位，如睾丸、膀胱、尿道、乳房、卵巢、肺、胸膜、甲状腺、眼眶、脑和皮肤等，也可发生但较罕见。无论发生于何处，浆细胞瘤均为占位性病变。76%发生于上呼吸道的EMP和26%发生于其他部位的EMP，病灶引流区淋巴结可受累。12%的病例可致邻近骨组织的破坏。腹膜后髓外浆细胞瘤非常罕见，国内外文献多为个案报道。临床可表现为阻塞性黄疸，血淀粉酶升高，侧腹及下腹疼痛，腹胀，体力下降，恶心，呕吐，肾静脉肿瘤栓塞及非特异性症状。腹部和盆腔EMP的CT描述多为密度均匀的对照增强的肿块。Monill等总结了11例腹部浆细胞瘤的CT表现，10例表现为信号增强的团块影，其中腹膜后浸润肿块影1例，表现类似淋巴瘤。

颅内浆细胞瘤的临床表现依赖于病变的部位，报道非常有限。Clarke于1954年首先报道了头颅和颅内浆细胞瘤浸润的病例，最常见的脑神经损害60%是第6对神经。他将颅内和眶内表现分为3类：①脑神经麻痹的症状；②颅内肿瘤综合征；③眶内肿瘤综合征。MM眶内浸润引起的多发脑神经损害也有报道，但同样非常罕见，在一个465例眶内肿瘤回顾性文献复习中，仅有2例为多发性骨髓瘤患者。

十二、骨硬化骨髓瘤（POEMS综合征）

POEMS综合征临床主要表现为慢性进行性多神经病变伴有明显的运动性残疾。首字母缩略词POEMS分别代表了综合征的不同的显著特点：多发性神经病变（Polyneuropathy）、器官肿大（Organomegaly）、内分泌病变（Endocrinopathy）、M蛋白（Monoclonal protein）和皮肤改变（Skin change），然而尚有些其他特征未包括在内，如硬化性骨损害、Castleman病、视盘水肿、血小板增多、外周水肿、腹水、渗出、红细胞增多、疲劳、杵状指（趾）。该综合征尚有其他命名，包括骨硬化性骨髓瘤，Crow-Fukase综合征或Takatsuk综合征。

POEMS综合征发病高峰年龄在50-69岁。外周神经病变是POEMS综合征的主要特征，几乎所有患者均有神经病变。症状可从足部开始，包括麻木、感觉异常及怕冷。运动神经受累继感觉神经受累之后，二者为远端、对称、进行性逐渐向近端扩展，也可快速进展，有些病人可有明显的疼痛。也可见到神经肌肉的亚临床表现渐进展为有症状的呼吸系统疾病。POEMS综合征的神经病变与慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）相似，但主要以运动神经改变为主，伴有远端潜伏期延长的传导速度的明显减慢，伴有运动神经刺激的混合肌肉动作电位进行性向远端扩散。总之神经活检证实同时存在轴突蜕变与原发性脱髓鞘病变。也可见到中度神经内膜水肿及髓质层疏松而无免疫球蛋白及淀粉样物质沉积。

50%患者可有肝增大，也常见到脾大及淋巴结肿大。文献证实11%～30%的POEMS综合征并发Castleman病（巨大淋巴结增生，血管滤泡淋巴结增生）。

内分泌异常也是该综合征的典型特点，糖尿病和性功能不全是最常见的内分泌病变，肾上腺皮质功能不全及甲状旁腺功能异常。虽然正常人群中糖尿病及甲状腺功能低下发病率较高，但仍要注意这些疾病与该综合征的关系。

所有患者均应为单克隆浆细胞增殖性疾病，但其单克隆免疫球蛋白含量较少，如果不做免疫固定电泳，可能会有1／3的患者血清查不到M蛋白，Mayo的99例的患者中，所有患者的免疫球蛋白类型均为λ型。

50%～90%患者存在皮肤改变，最常见的是色素沉着，肢端常见到粗糙的、长的黑色毛发。其他皮肤改变包括多发血管瘤、多血质和（或）手足发绀、皮肤变厚、白甲及杵状指（趾）。

至少50%的患者存在血小板增多，甚至有的患者可能会被戴上原发性血小板增多症的帽子。与多发性骨髓瘤相反，没有贫血而却有20%患者存在红细胞增多，随着有效的治疗，外周血细胞计数可恢复正常。55%的患者有视盘水肿，多数患者无症状，但常主诉头痛、短暂的视物不清、黑斑、盲斑增大、进行性视野缩小。下肢的可凹性水肿较常见，约有1／3的患者出现胸腔积液、腹水。可见肺动脉高压、限制性肺疾病及一氧化碳弥散功能异常。POEMS综合征患者中均见到动静脉血栓的报道，在Mayo的99例患者中，18例出现中风、心肌梗死及布-加综合征。另有坏疽、缺血、心肌梗死、脾梗死和中风的报道。POEMS综合征较少合并肾功能不全，而且合并肾功能不全的POEMS综合征患者有50%同时合并Castleman病。

POEMS综合征病因不明，但由于95%的患者存在λ轻链，使人们想到该轻链的致病可能性，但受累器官及神经的组织病理学检查并无沉积性疾病的证据。

POEMS综合征表现为慢性病程，平均生存时间约为多发性骨髓瘤的4倍。在Mayo的99例患者中，未行外周血干细胞移植的患者平均生存13．8年，而移植组尚未得到平均生存时间的结果。治疗后获得很好疗效的患者仍可能复发，随着生存时间的延长，可能会出现其他特征表现，新的特征在开始出现十多年后仍可进展，最常见的死因是心肺呼吸衰竭、进行性营养不良、感染、毛细血管渗漏样综合征及肾衰竭。

（鲍　立）