骨髓瘤骨病的诊断

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，以溶骨性病变所致的严重骨痛、病理性骨折及脊髓压迫症状和高钙血症为临床特征。至少有90%的骨髓瘤患者在病程中会出现溶骨性病变，约有60%的患者会发生病理性骨折，约有10%的患者在诊断时已出现弥漫性骨量减少或骨质疏松。这些病变主要发生在中轴骨骼，如颅骨、脊柱、肋骨、骨盆及四肢的相邻区域。骨破坏的机制主要与破骨细胞吸收的增加同时伴有成骨细胞功能的减少导致骨形成减少有关。因此，骨髓瘤骨病的患者即使已获得完全缓解但其骨破坏也很少能治愈。影像学检查的选择在检测髓外病灶、鉴定及描述骨损害并发症或评估疾病进展情况时起决定性作用的。

多发性骨髓瘤的骨破坏可累及任何骨，常侵及的骨有脊柱（49%），颅骨（35%），骨盆（34%），肋骨（33%），肱骨（22%），股骨（13%）及下颌骨（10%）。80%的患者有骨痛，15%的患者出现高钙血症，主要是由于骨重吸收的增加，成骨的减少，肾功能受损引起，少数患者的骨髓瘤细胞可分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），也可诱发高钙血症。脊髓受压可见于2%～3%的患者；淀粉样变性可引起周围神经病变，而与治疗的副作用相关的周围神经病变不属于骨病。

溶骨性病变通常由X线检查来诊断，表现为骨质溶解、骨质减少及病理性骨折。但只有在30%的骨小梁缺失后X线片才能显示出溶骨性病变，故其在发现骨髓瘤相关的骨损坏时敏感性及特异性较差。对那种广泛的骨质减少所致的初期脊椎塌陷的评估，它却不是理想的工具。由于常规X线检查在发现骨髓瘤相关的骨破坏时缺乏敏感性及特异性，CT和MRI以其特有的优势已逐渐在临床上广泛应用。CT和MRI不仅可以清晰地反映骨损坏的严重程度，还可以清楚地显示MM所致的软组织损害及脊髓和神经根压迫情况，可以更好地评价压缩性骨折的轻重程度。最近的几年，PET已开始应用在MM的骨显像上。代谢活跃的区域可以摄取18-FDG，可在PET上显像出来。因为肿瘤细胞的代谢率增加，所以其对18-FDG摄入率增加。骨扫描（ECT）和DEXA扫描、PET扫描、PETCT显像也开始应用在多发性骨髓瘤的骨显像上，它们在评价骨髓瘤骨病方面都有各自的优势。

一、骨髓瘤骨病的病因

骨髓瘤细胞刺激破骨细胞的活化，抑制成骨的分化和功能，从而导致成骨细胞的活性显著地受抑制或缺如，而破骨细胞的数量和活性的增强，也可以通过细胞间的相互作用及骨髓微环境释放的细胞因子的直接作用促进骨髓瘤骨病的进展。

（一）骨髓瘤细胞增加破骨细胞的活性

研究发现骨髓瘤细胞或骨髓微环境的细胞产生的破骨细胞活化因子可刺激局部的破骨细胞分化成熟。最近发现MM患者体内存在3个主要的破骨细胞诱导因子：RANKL，MIP-1α和SDF-1α（基质起源因子）。

在骨髓微环境里，骨髓瘤细胞可引起RANKL／OPG表达的失衡。RANKL是介导破骨细胞分化和活化的关键因子，它是肿瘤坏死因子超家族的成员，主要由成骨细胞和基质细胞分泌。RANKL的受体（RANK）在破骨细胞的前体细胞和成熟的破骨细胞表面表达。RANKL与RANK结合后，促进单个核的破骨细胞的前体细胞分化、融合成多核的破骨细胞而产生溶骨效应。它直接活化成熟的破骨细胞，引起肌动蛋白环的形成和细胞支架蛋白的重排，从而促进骨的重吸收。

OPG也是TNF受体超家族成员，是一个对抗RANKL的诱骗受体。也由成骨细胞和基质细胞分泌。OPG与RANKL结合后，可阻止RANK与RANKL的结合。骨髓瘤细胞除了可以影响RANKL的表达外，也可减少成骨细胞和基质细胞分泌OPG，从而减少骨髓微环境里的OPG的活性。骨髓瘤细胞产生和分泌的多配体聚糖-1（CD138）是一个跨膜蛋白多糖，可与OPG的肝素结合域结合介导OPG的内化，导致骨髓微环境内RANKL／OPG比值的增高，促进破骨细胞的形成和活化。

MIP-1α和MIP-1β是影响骨髓瘤骨病的另2种重要的细胞因子。MIP-1α属于趋化因子RANTES家族成员。它是破骨细胞前体的趋化因子，诱导人原始破骨细胞的分化，促进破骨细胞的形成，并与细胞黏附和迁移有关。骨髓瘤细胞产生和分泌MIP-1α和MIP-1β，并以剂量依赖的方式直接刺激破骨细胞的形成和分化。MIP-1α和MIP-1β的效应主要依赖于RANKL途径。MIP-1α可以促进骨髓瘤细胞的生长、存活和转移，也可诱导骨髓瘤细胞的磷脂酰肌醇3激酶／Akt和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，促进骨髓瘤细胞增殖，保护骨髓瘤细胞以抵抗凋亡。

SDF-1α是骨髓基质细胞和骨髓瘤细胞表达的另一个破骨细胞趋化因子，在骨髓瘤骨病中也起重要作用。SDF-1α与破骨细胞上的受体CXCR4结合，诱导MMP-9的活化。SDF-1α可增加破骨细胞的活力和骨重吸收的活性。骨髓瘤细胞介导的破骨细胞活化的效应可以被CXCR4特异性抑制因子抑制。

（二）骨髓瘤细胞抑制成骨细胞的分化和功能

最近，对骨髓瘤骨病的研究重点已从破骨细胞转移到了骨髓瘤细胞对成骨细胞影响的研究。骨髓瘤患者骨组织的病理学分析显示骨髓瘤细胞附近的骨表面的成骨细胞的数量减少、活性降低。体外研究显示，当成骨细胞与骨髓瘤细胞一起培养时，成骨细胞的生长和功能受到抑制。

Wnt途径是成骨细胞的主要信号途径。Wnt与Wnt受体及其联合受体-低密度脂蛋白受体相关蛋白5／6（LRP5／LRP　6）的结合导致成骨细胞的胞质聚集，转移到细胞核，刺激成骨细胞靶基因的表达。细胞外的Wnt对拮抗药可阻止Wnt与受体结合。DKK家族成员与LRP5／LRP6结合成为Wnt受体复合物，分泌sFRP（如sFRP-2和sFRP-3）可与Wnt蛋白结合，抑制Wnt信号途径，抑制成骨细胞的功能。

Tian等研究发现，有骨破坏的MM患者其DKK-1基因过表达。外周血和浆细胞内DKK-1水平的增高可抑制成骨细胞的功能，这一作用可被DKK-1的多克隆抗体所中和。

初发的MM患者中血清DKK-1水平较高，对治疗有反应的患者其表达相对较少；且血清DKK-1水平与骨损害灶的数量有关。对治疗有反应的患者其血清DKK-1水平下降，而无反应的患者其血清DKK-1水平不下降，这表明骨髓瘤细胞是循环中DKK-1蛋白的主要来源。

Qiang等研究发现DKK-1可以通过调节RANKL和OPG的表达而上调RANKL／OPG比值，从而刺激破骨细胞的生成。DKK-1通过抑制Wnt信号途径减少骨祖细胞的分化。Yaccoby等在SCID小鼠体内植入原始骨髓瘤细胞，用DKK-1中和抗体治疗4～6周，未应用抗-DKK抗体的小鼠骨质密度减少，应用抗体的小鼠骨密度增加。进一步研究发现，抗DKK-1抗体治疗的小鼠的骨髓瘤骨中表达降钙素的成骨细胞数量增多，表达酒石酸抑制酸磷酸酶（TRAP）的破骨细胞减少。因此，DKK-1可能是MM骨病的潜在治疗靶点。

此外，成骨细胞诱导骨髓瘤细胞MMP-1（间质胶原酶）的表达，上调MMP-2、UPA（尿激酶纤溶酶原活化因子）和HGF的表达。其中MMP-1主要降解胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅹ，使他们对明胶酶（MMP-2、MMP-9）敏感。

骨髓瘤细胞对成骨细胞影响的机制还包括，通过细胞和细胞之间的接触上调IL-6的分泌，下调成骨细胞OPG mRNA的表达。骨髓瘤细胞分泌的IL-3也可抑制成骨细胞的分化。骨髓瘤细胞通过抑制Runx2／Cbfal的活性经由细胞间的相互接触抑制成骨细胞的形成。

二、骨髓瘤骨病的诊断

90%的多发性骨髓瘤患者存在骨损害。主要表现为骨痛、溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、高钙血症和病理性骨折。溶骨性病变最常累及的部位包括椎骨、肋骨、头颅、股骨、髋骨、肱骨，约15%的患者出现弥漫性骨质疏松，这也可能为骨病的唯一表现。

（一）常规X线检查

溶骨性病变是骨髓瘤诊断的标准之一，骨髓瘤可能侵袭全身的所有部位。约80%的骨髓瘤患者存在骨骼损害，椎体和肋骨常是最常侵及的部位。1903年韦伯首先观察到X线检查可以清晰地显示出骨髓瘤骨破坏灶，在疾病诊断和病程中X线已广泛用于鉴别骨髓瘤相关的骨病变。常规X线检查显示的骨髓瘤溶骨性病变的特点为：颅骨和骨盆等扁骨的穿凿样骨损害空洞，周围缺乏反应性的骨硬化；在长骨可有从骨内膜的扇形损害到不连续的小的溶骨性损害（＜1cm），或较多部位的斑点样小病灶及大的破坏性病变等一系列表现。由于浆细胞对骨质的损害是逐渐由结节样到整个骨质，这些病变特点与浆细胞的特性有关。常规X线检查还可以显示弥漫性骨质疏松症。然而，通过X线片难以观察到早期的骨髓瘤的改变。X线片显示为阴性的患者中有20%可通过其他的影像学技术发现活动性骨髓瘤的证据。骨质的减少可能与骨髓瘤有关，也可能无关，这还需要进一步的鉴定。在一些病例中，通过X线要确认脊柱骨的塌陷或骨折是否为骨髓瘤真正的病理进程仍存在一定的难度。应用常规X线检查骨髓瘤骨病变，有10%～20%的患者会被漏诊。

溶骨性病变的出现是骨髓瘤诊断的判断标准之一，其溶骨性病变的程度在DS分期系统里有重要意义。因此，对骨髓瘤可能侵袭的所有部位都应该包括在“完整的骨骼检查”中，如颈部、胸廓、腰椎、头颅、肺部、骨盆、肱骨及股骨等。约有80%的骨髓瘤患者通过骨骼检查会发现骨骼侵及的证据，最常侵及的部位包括：65%的患者椎体受累，45%的患者侵及肋骨，40%侵及颅骨，40%侵及肩关节，30%侵及骨盆，25%侵及长骨。放射线检查在发现肘部和膝部末端的骨损害方面有其特异性。对那些没有临床症状但放射线证据提示存在骨病（至少一处溶骨性病变）的患者，其生存期比同期患者的中位生存时间缩短8个月。IMWG比较强调溶骨性病变存在的重要性，将有骨病的患者划分到了“有症状”的一组，这些患者即使缺乏临床症状仍需要治疗。

然而，即使进行了完整的骨骼检查，仍有10%～20%的患者会出现“正常”的结果。这些可能与传统放射线检查的缺点有关。常规X线检查对某些区域不能很好地显像，如脊柱的侧面及前后面，而这些部位却需要将椎体更好地显示出来。此外，常规X线检查由于其敏感性的限制而不能发现早期的溶骨性病变，且难以将骨髓瘤相关的骨质疏松与其他原因所致的骨质疏松区分开，如类固醇所致的骨质疏松和绝经后的骨质疏松。常规X线检查对检查人员及其技术的依赖性也易导致溶骨性病变的漏诊，不同中心的X线检查结果的可重复性很低。最近，一个放射学专家对骨骼检查结果的研究表明，他可以从这些研究的病例中发现新的约23%的不正常结果。常规X线检查的一个主要不便之处是需要约20个独立的胶片或放射线暴露，这需要患者在放射照相台上停留过长的时间。由于骨髓瘤患者经常伴有严重的骨痛，尤其是他们在进行放射线检查时需被迫旋转或摆出特殊体位，这常使疼痛加剧，这就要求患者在进行标准的骨检查时有很强的耐受力，而这也是一个重要的问题。为了解决这一问题，一些中心已引进一个常规放射线全身骨骼扫描仪，这个仪器可在5min内进行一个高质量的全身系统扫描，从而用较低的放射线剂量来发现骨髓瘤患者的骨病变或其他肿瘤患者的骨转移灶。通过对30名骨转移瘤及多发性骨髓瘤患者的研究发现，全身放射线检查在发现局灶性损害方面与CT或MRI有相同的效果，但这个结果尚未被其他研究证实。此外，因为溶骨性病变很少有治愈的证据，故常规X线检查不能用来评估治疗反应。而新的椎骨压缩性骨折也不能单纯表示疾病的进展，它也可在肿瘤引起的骨皮质的持续性破坏导致骨质缺失时发生。由于这些原因，虽然常规X线检查在决定骨髓瘤骨病的程度时是“金标准”，但因其不能发现溶骨性病变或弥漫性骨质疏松，在随访时尚需行进一步的放射线检查。

（二）计算机X线体层摄影术（CT扫描）

CT扫描可以发现常规X线检查不能发现的小的MM的溶骨性病灶。CT成像较常规X线检查更快，并可对图像进行三维重建。在一些机构，CT扫描已取代传统的X线成像技术作为初步检查工具，并已在脊椎或骨盆损伤的患者中应用。此外，CT能准确地描述相关软组织肿块的程度，并可以为做组织学诊断而直接行针吸活组织检查。CT与传统的X线检查相比其优势是：①CT的检查时间低于常规X线检查时间的3倍；②CT在一次检查过程中可对患者进行完整的诊断评估而无需给患者调整体位，在检查有骨骼疼痛患者时这一点更重要；③CT的诊断敏感性优于常规X线检查，可以显示更多的常规X线检查不能精确显示的病变区域，如肩胛、肋骨或胸骨；④已证明CT在评估骨折风险和不稳定性方面有其特有的优势；⑤CT可显示出其他容易被忽略的病理性病变，特别是那些累及肺部的病变；⑥因为CT能非常精确地描述解剖区域，所以它在确定放疗区域及外科手术方面有一定的优越性。此外，与MRI和PET相比，一种新的CT技术-多层计算机断层扫描（多排螺旋CT）对检测脊柱的小溶骨性病变（＜5mm）非常敏感。CT成像可对图像进行三维重建。CT扫描有取代传统的X线成像技术作为初步检查工具的趋势，并已在脊椎或骨盆损伤的患者中广泛应用。CT能准确地描述相关软组织肿块的程度，并可直接行针吸活检以便于组织学诊断。CT与传统的X线检查相比无论在检查所需时间上，还是在评估骨折的风险及不稳定性和精确描述解剖区域、病变区域等方面都占有独特的优势。

CT扫描的负面影响是使患者承受一定的辐射量。在检查过程中，CT所产生的辐射量是常规X线检查的1．3～3倍。总之，因为常规或低剂量CT扫描能在短期内对骨骼损害的部位进行比较彻底的评估，尤其是对那些有疼痛症状的患者，与常规X线检查相比对脊柱进行这种检查是一种比较现实的选择。此外，CT在制定放疗计划、为准备外科手术划定精确的解剖结构或行CT引导下的穿刺活检等方面，作为一种基础检查是非常有帮助的。最后，CT可以发现常规X线检查不能发现的病灶，可考虑在有体征但常规X线骨骼检查没有证据的患者中应用CT扫描，以明确是否有溶骨性病变的存在。

（三）磁共振成像（MRI）

MRI检查没有放射线照射，在过去20年里MRI检查已广泛用于对MM患者进行评估。MRI可以清楚地显示出髓腔的情况，可直接评估MM细胞浸润的程度；它能对肿块的大小及其侵袭硬膜外腔的程度以及肿块对脊髓或神经根压迫的水平和程度进行很精确的评估。MRI还可预测椎体骨折的风险，对于脊柱MRI扫描发现超过10处骨损害的进展期多发性骨髓瘤患者来说，其发生骨折的风险较脊柱MRI扫描正常或少于10处骨损害的患者高6～10倍。MRI也能帮助区分良、恶性压缩性骨折，一个良性骨质疏松性骨折可以看到骨折片，整个身体的脂肪信号主要在T1加权像，而在T2加权像时没有高信号，周围的软组织部分很薄（＜1cm），注射钆增强后可看到横向带状的骨折平面。恶性骨折常显示后皮层凸向椎管内，可看到硬膜外的肿块，整个椎体被低信号T1加权图像所取代，在注射钆后或T2加权图像上可以看到高或不均匀的信号。磁共振在进行经皮椎体成形术和椎体后凸成形术之前可以比较精确地显示出脊椎骨折或椎体压缩的程度。

MRI在诊断因应用大剂量类固醇治疗或放疗所致的缺血性股骨头坏死方面是最敏感和特异的检查手段。在MRI的T2加权图像上的特点为出现双线征。在软骨下骨折发展成股骨头缺血性坏死之前进行MRI检查，这对于非手术治疗的成功是极为重要的。MRI还能区分骨髓瘤与正常的骨髓，并能精确地显示脊髓角和（或）神经根压迫、软组织浸润、头部和颈部浆细胞瘤、缺血性股骨头坏死，还能更好地评价心脏淀粉样变和软组织淀粉样蛋白的沉积，而且在检测骨骼的溶骨性病变，尤其是骨盆和脊柱的溶骨性病变及反映骨浸润方面较常规X线检查和CT扫描有明显的优越性。然而，需要注意的是，在早期冒烟型骨髓瘤的患者中可发现异常的MRI显像。1个异常的MRI显像并不意味着就需要立即治疗。相反，对于已经证明为活动性骨髓瘤的患者，MRI发现的溶骨性病变的数量与其治疗预后及长期存活都有关系。所以，MRI检查较常规X线检查和CT扫描的优越性在于：①由于其敏感性可以对中轴骨骼进行出色的成像；②将骨髓瘤与正常的骨髓区分开；③能精确地显示脊髓角和（或）神经根压迫、软组织浸润、头部和颈部浆细胞瘤、缺血性股骨头坏死；④更好地评价心脏淀粉样变和（或）软组织淀粉样蛋白的沉积。

1．骨髓瘤患者的MRI序列检查　一些磁共振成像技术已经用于协助评估恶性血液病的骨髓情况。在MRI序列检查中提供的信息量较多的如T1加权，脂肪抑制的T2加权，短时反转恢复序列（STIR序列）和钆T1加权联合脂肪抑制等。典型的多发性骨髓瘤病变可以表现为T1加权像上是低信号，T2加权像和STIR图像是高信号，钆增强图像时常为增强显像。最近的1份研究报道对3种磁共振成像序列在显示MM骨损害时的可信度哪个更高进行评估。作者对注入造影剂之前的T1w-TSE序列（TR：700ms，TE：10ms）、T2w-TIRM序列（TR：8　000ms，TE：80ms）以及脂肪饱和的对照增强T1w-TSE序列（TR：700ms，TE：10ms）进行比较。涡轮反转恢复幅度（TIRM）序列是1个带有反转恢复脉冲（IR）并能对信号强度等级进行计算（M）的涡轮自旋回波序列（TSE）。通过对23例患者连续进行59次MRI检查后发现，T2w-TIRM序列的灵敏度最高，可靠性最佳。然而，对于完整的分期和检查分级来说建议除T2w-TIRM外还应包括不增强和增强的T1w-MRI序列。

2．骨髓瘤患者的MRI检查的表现　MRI检查骨髓瘤患者的骨髓可有5种表现形式：①尽管显微镜下有少量的浆细胞浸润，但骨髓显像正常；②骨髓局灶性浸润；③均匀弥漫浸润；④弥漫性和局灶性浸润混合存在；⑤在脂肪髓与骨髓之间的“盐和胡椒”型不均匀浸润灶。在所有的序列中发现约30%的正常骨髓信号的MM患者，他们的T1为高信号，T2为中间信号强度，自旋回波图像与脂肪饱和序列和STIR一样为低信号。更特别的是，50%～75%未治疗的DSⅠ期和20%未治疗的DSⅢ期的骨髓瘤患者其骨髓显像正常。

约30%的骨髓瘤病例中可发现局部异常的骨髓病变结构。在T1像，局部病变表现为较黄骨髓暗或较红骨髓略暗或等强度。在T2像他们较红骨髓和黄骨髓亮，在增强T1加权图像时其明暗程度依赖于骨髓瘤血供情况。STIR和脂肪饱和T2加权图像可以将局部病变与未受侵的骨髓区别开。

在异常骨髓的弥散性MR显像中，正常的骨髓完全被异常的骨髓替代。椎间盘呈现出较亮或与病变骨髓等强度的信号。在T1加权像，骨髓信号强度弥散性下降；不正常的骨髓在T2加权像可观察到增强的信号强度。静脉注射造影剂进行对照时异常的骨髓可被增强显影。椎间盘比增强的脊柱更暗些。

约10%的骨髓瘤患者可以发现有局灶性及弥漫性浸润灶混合存在。由于病灶分散，所以在T1加权图像上骨髓信号强度呈弥漫性减少。这些病灶在脂肪饱和（或）梯度回波图像上能更好地区分。

最后，在3%～5%的患者中可以发现所谓的“盐和胡椒”模式。在T1SE图像及梯度回波和T2SE序列上，骨髓呈现一个非常不均匀的片状的模式。但是，在脂肪饱和序列尚没有高强度区域与之区分。这种正常骨髓伴有少量的浆细胞（＜20%）浸润的现象与在骨髓周边围绕着脂肪岛的显像类似。

低肿瘤负荷通常与正常的磁共振成像模式密切相关，但是当出现T1加权图像的弥漫性强度减低、T2加权图像弥漫性升高和注射钆后增强显影等改变时要怀疑有较高的肿瘤负荷。与那些弥漫性或局灶性骨髓浸润的患者相比，那些磁共振呈现正常显像或“盐和胡椒”模式的患者常提示肿瘤负荷较低。此外，已报道受累骨髓呈现出的弥漫性和局灶性改变与低血清血红蛋白值和高比例的骨髓浆细胞增多症有明显的相关性，这表明弥漫性或局灶性骨髓浸润与高肿瘤负荷密切相关。

磁共振成像缺乏特异性的表现。在诊断时存在的局灶性或弥漫性的变化可能是正常的变化，或反映一种病理或生理过程，如铁沉积、淀粉样蛋白沉积或反应性骨髓增生。

磁共振成像与常规X线和CT的比较：在检测骨骼的溶骨性病变时MRI较传统X线检查敏感。Ludwig等人发现，对有阳性体征的18例骨髓瘤患者的192个胸腰椎进行MRI扫描，发现41个溶骨性病变，而X线片仅发现4个椎体有溶骨性病变。Ghanem等人报道，有20%的骨髓瘤患者通过全身磁共振成像检测可发现骨骼X线检查不能发现的骨髓浸润灶。此外，90%的X线检查和MRI检查都为阳性的患者中，MRI在反映骨浸润方面较常规X线检查更敏感。MRI在发现骨盆（75%∶46%的患者）和脊柱（76%∶42%的患者）的溶骨性病变时较X线检查更有优势，尤其是脊柱的腰段。最近的一项对41个新诊断的MM患者的研究显示，全身MRI较高敏感的CT检查方法--全身多探测CT（MDCT）在发现骨骼的溶骨性病变时更敏感。Walker等新近对大规模的患者进行一系列的研究，并对611例进行自体骨髓移植的患者进行MRI和常规X线检查，MRI可发现74%的溶骨性病变，常规X线检查可发现56%的溶骨性病变。此外，267例骨骼X线扫描为正常结果的患者中有52%可通过MRI检查发现溶骨性病变。更特别的是，MRI较常规X线扫描在发现以下部位的局灶性病变的概率更高，如脊柱（78%∶16%，P＜0．001），骨盆（64%∶28%，P＜0．001），胸骨（24%∶3%，P＜0．001）；在颅骨和肩部2者概率相近；而MRI在发现肋骨（10%∶43%，P＜0．001）和长骨（如肱骨和股骨，37%∶38%，P＝0．006）的局灶性病变时敏感性较常规X线扫描低。

3．MGUS患者的MRI检查　意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS），其定义为血清中的单克隆免疫球蛋白浓度≤30g／L，并缺乏因单克隆浆细胞增多所致的溶骨性病变、贫血、高钙血症和相关的肾功能不全等表现，且骨髓中浆细胞的比例≤10%。虽然在定义MGUS时没有包括溶骨性病变，但在MGUS患者中常出现骨质疏松症，这与正常人群相比发生椎体骨折的风险要高。因此，鉴别MGUS和早期的MM是有一定难度的。Bellaiche等研究了MGUS患者的MRI扫描结果后发现，与13．6%（4／44例）新诊断的MM患者相比，所有的MGUS患者（n＝24）的胸腰椎MRI检查结果是正常的。在另一项研究中，通过MRI检查发现37例MGUS或临界的单克隆免疫球蛋白增多（符合MGUS诊断的其他标准但骨髓浆细胞数在10%～30%）的患者中有7例（19%）骨髓显像不正常。所有的MRI检查正常的患者在经过中位随访30个月后不需要治疗，而MRI显像不正常的患者进展为MM的风险较高。

4．孤立性骨浆细胞瘤患者的MRI检查　约2%的浆细胞病患者患有孤立性骨浆细胞瘤（SBP）。通过常规X线检查不能发现。MRI可发现骨和髓外病变，如果不进行MRI检查可能导致分期的不准确。MRI能更好地评估局部肿瘤的程度和发现其他部位潜在的病变。SBP的诊断需要有一个孤立性骨损害及浆细胞浸润的病理依据；骨骼检查阴性；随机的骨髓标本中无克隆性浆细胞；没有贫血、高钙血症或肾功能不全等全身浆细胞瘤的症状。虽然，局部的放疗可以清除局部的病变，但由于先前隐藏的病变不能通过常规X线检查发现，故绝大多数的患者最终会发展为多发性骨髓瘤。MRI检查在SBP的初诊及对骨和骨外病变的随访中是首选的检查方式。Moulopoulos等发现12例SBP患者中有4例通过胸椎和腰骶椎的MRI检查发现其他的局限的骨髓病变，因此，对于依诊断标准诊断的SBP患者来说，没有进行MRI检查可能导致分期的不准确。对疼痛部位进行局部放疗后，有3例患者在诊断后的18个月发展为全身性浆细胞病。此外，Liebross等研究发现，在有胸腰椎疾病的8例进行局部放疗的SBP患者中有7例发展为MM，而7例进行脊柱的MRI检查未发现病灶的患者中仅1例发展为MM。这些结果表明，MRI能更好地评估局部肿瘤的程度和发现其他部位隐藏的病变，故应该作为SBP患者分期标准的一部分。尤其应注意中轴骨骼中的颅骨，颅骨的显像可能会发现新的病灶，这些新的病灶可能为未发现的骨损害灶。

5．冒烟型多发性骨髓瘤的MRI显像　国际骨髓瘤工作组把无临床症状且血清中M蛋白水平≥30g／L和（或）骨髓内克隆性浆细胞≥10%且没有骨髓瘤相关的组织器官损害的患者定义为冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。在骨髓瘤患者中约有15%～20%的患者为SMM，疾病进展的中位时间2～3年。SMM的患者在没有治疗的情况下疾病可以数年无进展，因此，除非疾病出现了进展的证据，否则不需要治疗。经常规X线检查发现至少有一处溶骨性病变的无症状患者，其疾病进展的中位时间为10个月，因此，这些患者在诊断时即需治疗。MRI检查可发现30%的患者的不正常的骨髓表现，而这些不正常的MRI显像可以作为疾病进展的独立预后因素。Moulopoulos等经过研究发现，MRI不正常的患者在中位时间约16个月后需要治疗，而MRI正常的患者在43个月后需治疗（P＜0．01）。然而，Mariette等研究发现在随访25个月时，53例SMM患者中有10例疾病有进展，其中，17例中有8例为不正常MRI显像，38例中有2例患者为正常MRI显像。在这项研究中，不正常的MRI显像可以作为疾病进展的独立预后因素，但这个结果尚未被其他研究所证实。然而，MRI对无症状的但有中度疾病进展风险的骨髓瘤患者的预后判断是有帮助的。

6．MRI对治疗反应的评估　虽然不同MRI模式下的患者其对常规化疗的反应率类似，MRI检查发现的局灶性损害的数目（＞7∶≤7）不同但其获得完全缓解的时间类似，但MRI仍可以用来评价抗骨髓瘤治疗的效果。MRI模式的改变可能与治疗的反应相关。Moulopoulos等报道完全缓解时的MRI特点为病灶已完全消除，而部分缓解可以通过MRI的弥散性病变转变为混杂的或局灶性病变来解释。对于阳性治疗效果的MRI的特征性改变包括：T2自旋回波像上增强的信号减弱，先前存在的增强对照的缺失。在抗骨髓瘤治疗后局部病灶可能缩小或大小不变，或者这些病灶无论是治疗有效或无效，由于治疗诱发的坏死或炎症而都表现出信号的增强。因此，对于临床表现及实验室结果不明确或非分泌性骨髓瘤患者，在抗骨髓瘤治疗前进行骨髓的MRI检查能对诊断提供重要的信息。Arkansas工作组的研究结果表明30例非分泌型多发性骨髓瘤的患者中有27例在MRI显像中有局灶性骨损害，经过治疗后，27例患者中有22例（81%）获得骨髓定义上的CR，36个月后41%的患者出现MRI上的CR。

自体干细胞移植术（ASCT）对于年轻的骨髓瘤患者来说是一个可选择的治疗方式。Lecouvet等发明一系列数据评估骨髓移植后脊柱发生的MRI改变。这些数据从数字层面分析骨损害的数量、大小、增强对比及骨髓背景等的相关性。根据参数进行评分（如0分、1分或2分）来判断病情是否有好转、稳定及恶化。评分低于4分的患者对治疗的反应较高于或等于4分的患者要好。从这点上来说，G-CSF治疗后骨髓的MRI显像可转变为弥漫性或局灶性病变，而这与疾病的活动却难以区分，因此，ASCT后在注射G-CSF后至少应用MRI来评估1个月的时间。

7．有症状的多发性骨髓瘤的MRI表现及预后　不同的研究已评估MRI检查所见的结果对有症状的多发性骨髓瘤的预后价值。研究发现，常规X线检查仅发现一个溶骨性病变但MRI发现更多病变的多发性骨髓瘤的患者与MRI表现正常的患者相比，多病变者短期内更易进展，需要立即开始治疗。病情较重的患者但MRI表现正常，经过常规剂量化疗后可获得较长期的缓解，而那些MRI成像为弥漫性或多病灶病变的患者正好相反。骨髓瘤患者的MRI显像特点对其预后也有重要意义，既有局灶性病变也有弥散性病变的患者常提示有较高的肿瘤负荷。Moulopoulos等人研究发现，在142例有症状的骨髓瘤患者中，MRI为弥漫改变的患者其中位存活期为24个月，局灶性改变的患者为51个月，混杂样改变的为52个月，正常表现的为56个月（P＝0．001）。根据MRI模式是否存在弥漫性改变将ISS分期中的Ⅰ期和Ⅱ期的骨髓瘤患者分为2个亚群，2者有明显不同的生存时间28个月和61个月（P＝0．01）。此外，不论患者是否接受高剂量的化疗联合ASCT，MRI弥漫性的改变多提示预后较差。

关于MRI在骨髓瘤患者中的预后价值的大规模研究文献已由Arkansas工作组报道。在611例均一地应用自体移植的骨髓瘤患者，行MRI检查而不行常规X线摄影，发现局灶性损害可单独作为影响存活的因素。用细胞遗传学异常和MRI上7个以上的局灶性病变这2个标准划分为3个高危群体：在没有上诉2个因素情况下5年生存率可为76%（n＝276），2个不利因素中存在一个则为61%（n＝262），2者都存在则为37%（n＝67）。MRI上数目较多的局灶性损害（＞7）与低白蛋白水平和高的C反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌酐有关，但与年龄、β2-MG和细胞遗传学异常无关。60%的患者经过抗骨髓瘤治疗后MRI的局灶性病灶得到解决，可划到预后较好的亚群。此外，在CR后的疾病进展阶段，根据临床标准，70%的患者的MRI存在局灶性病变，包括26%的患者在原有病变范围内又出现新的局灶性病变，28%的患者其局灶性病变较原病变增大，15%的患者即有原有病变大小的增加，在MRI上又出现新的局灶性病变。

（四）核医学显像（ECT）

传统的锝骨扫描在检测实体肿瘤转移到骨骼时具有很高的敏感性，但其在发现MM和孤立性浆细胞瘤时的敏感性却非常低。35%～60%的MM患者可以通过锝骨扫描发现溶骨性病变，在评估初诊断的有骨痛症状的骨髓瘤患者时、其特异性和敏感性较常规X线检查低。常规X线检查可以对骨髓瘤患者的颅骨、肢体、髂骨和大多数骨骼进行很好的评估，而对新发生的椎体病变及肋骨和胸骨的病变来说骨扫描要优于常规X线检查；在评估骶骨病变方面，2种方法的敏感性相似。次级骨骼扫描与常规X线检查的主要区别是由于多发性骨髓瘤的成骨细胞功能不全，因为成骨过程主要与骨骼摄取99mTc-二磷酸盐有关。因此，为提高检测骨髓瘤骨病的灵敏度，正在开发一些新的技术。

一些新的技术可以提高检测骨髓瘤骨病的灵敏度。99mTc标记的6-2-甲氧基异丁基异腈（99mTcsestamibi）是一种亲脂性阳离子γ射线的放射性药物，最初是作为心肌灌注显像的示踪剂被引进的。由于其易于在细胞密度和线粒体活性较高的组织中积聚的生化特性，99mTc-sestamibi（MIBI显像）能较活跃地聚集在各种恶性肿瘤，如肉瘤，乳腺癌，脑癌，肺癌和甲状腺癌。MIBI显像能较严密地反映骨髓瘤骨髓病变的活动情况，具有极高的灵敏度和特异性。此外，据报道MIBI可局限在受侵骨髓的浆细胞内，骨髓对MIBI的摄取与骨髓活检结果呈线性相关。

在MGUS患者中MIBI总是阴性的，且它不能用来预测MGUS的转化情况，它对MGUS组的患者来说是无效的。MIBI显像可以发现MM患者的软组织和骨骼病变情况，且比常规X线检查更敏感。其总的灵敏度约92%，特异性为96%。然而，MIBI显像的灵敏度较FDG-PETCT略差。与MRI相比，在分期较低的骨髓瘤患者中，尤其是在疾病的初级阶段常低估骨髓瘤侵及脊柱的程度。在MM患者中MIBI的摄入模式明显不同。局灶性摄入反应该部位骨髓瘤的活动，而弥漫性病变不伴有局灶性摄入者不能表明骨髓瘤的活动。MIBI与ISS评分明显相关，也与骨髓组织的侵犯程度和血清中β2微球蛋白的水平有关。而且，MIBI冲失区域的出现常预示患者对常规或高剂量化疗的反应。MIBI扫描与Ⅰ期和Ⅲ期的MM患者预后的评价无关，但对Ⅱ期MM患者却有预后价值。MIBI扫描不能发现骨髓瘤患者下颌骨坏死的病灶。

（五）正电子成像术（PET）

正电子成像术（PET）是一种DSA体层摄影数字减影血管造影术，主要应用正电子作为放射性标记，并通过正负电子湮灭反应产生的γ射线找到放射性标记处。用正电子发射体标记低剂量的放射性药品，如FDG，静脉注入患者，然后进行DSA体层摄影数字减影造影系统的检查。PET扫描的主要局限性是空间分辨率的限制，因此，常规X线检查可以发现的比1cm还小的病灶在PET扫描上却难以发现。将PET扫描与CT联合起来可以解决这个问题。在PETCT联合扫描时，患者注射FDG　1h后采集图像。螺旋CT通常是从PET扫描开始的部位的后方开始扫描的。在PET扫描图像获得后，PET与CT的联合扫描结果很快就会完成。实际上，PET联合CT的扫描时间（约30min）较单独的PET扫描时间（约1h）要短，因为CT的数据主要是用来进行衰减校正。

研究显示按SUV值2．5为标准，PETCT对多数直径≥1cm的骨损害灶的检查结果是确定的；对于＜5mm的骨损害灶，不管SUV值多少，无论FDG摄入多少，表现都是阳性的；骨损害灶的大小在5～10mm，如SUV值＜2．5则认为结果不确定。患者的体重也是影响SUV值的额外因素。FDG PET发现骨髓瘤浸润的敏感度约85%，特异度约92%。第1次对骨髓瘤患者进行FDG PET的评估的研究是通过对66例患者进行一系列的监测，发现FDG PET可以识别骨髓瘤患者的高危因素，可用来监测非分泌型骨髓瘤及测不到M成分的完全缓解的患者。根据以上结果，美国已进行了关于PETCT应用在骨髓瘤方面的大型研究。在国家肿瘤PET登记处登记了22　975例肿瘤患者，约36．5%的医师以PETCT的结果为基础调整了治疗方案。作为对骨髓瘤患者的诊断和监测的一种选择，PETCT显像已列入NCCN指南。对PET的进一步有针对性的研究需要进一步明确它对骨髓瘤患者的益处。除了发现持续或复发的骨疾病外，通过对PETCT显像对局限性的髓外浸润病灶较其他成像方式更为敏感，约30%的MRI诊断的孤立性浆细胞瘤患者可以通过检查发现更多的病灶。在最近的两项研究中，SBP PETCT对患者检测后可发现虽有骨骼侵犯但尚未发现的骨损害病灶，可反映疾病的程度，并可以作为对治疗决策制定的参考。

对46例新诊断的骨髓瘤患者进行18F-FDG PET显像、CT、MRI及常规X线检查（全身X射线）的比较后发现，46%的患者PETCT明显优于常规X线检查，其中19%的患者X射线检查结果为阴性。然而，有30%的患者MRI可显示出脊柱和骨盆的骨髓瘤侵犯的病灶，但PETCT对相应部位扫描却没有异常的发现，而这种情况更多见于弥漫型病变。与此相反，35%的患者经过PETCT的检查可发现MRI检查阴性的骨髓瘤损害灶。脊柱、骨盆的MRI与PETCT联合扫描可发现活动性MM的髓内或髓外的病变部位，其准确性可高达92%。对23例患者ASCT后随访，有15例的PETCT扫描为阴性（包括13例患者已获得VGCR或至少NCR），但只有8例患者MRI为正常显像。

一些小型的研究报道，18F-FDG PET扫描与MRI相比都可发现脊柱和骨盆的局灶性病变，但它在进行精确的全身评价方面更有优势，MRI在检测晚期多发性骨髓瘤患者脊柱骨髓浸润灶时要优于FDG-PET。虽然所有的研究结果已证实PETCT要优于常规X线检查，但是与MRI检查相比，如果PETCT显像是唯一的影像学检查方式，可能会错过许多小的溶骨性病变，并可能错过脊柱弥漫性浸润病变。PETCT的另一缺点是在炎症和感染、棕色脂肪的沉积（尤其是在纵隔及颈部）、手术后或椎体的改变、偶尔其他脏器的良性或恶性的病程，如肾脏、胰腺、子宫癌和前列腺癌等常出现假阳性结果。

FDG PETCT在诊断下颌骨骨坏死时较MRI更敏感，但它在发现股骨头坏死方面却不够精确。为了避免这一问题，新的放射线标记因子已在PETCT上应用。使用放射性标记氨基酸-碳11（11　C）-蛋氨酸应用于PETCT显像，发现19例MM患者的正常松质骨可为11　C-蛋氨酸阳性，在所有的具有髓外病变的MM患者中也可为阳性。一般情况下，MIBI和PETCT显像在发现多发性骨髓瘤患者的隐藏病灶方面是有用的补充诊断的工具。近期NOPR进行了一项大型的研究，主要对18种不同类型的已知癌症的3个不同的阶段（初期，静息期，有复发迹象期）进行PET检查，了解之间的相互影响，结果是最初已按治疗组或非治疗组制订了治疗计划，但经过PET检查后，内科医生改变了约49%的骨髓瘤病例的治疗计划。治疗方案的改变提示PET在骨髓瘤患者上的应用价值。MIBI PET可以对早期阶段的MM患者进行评价，以除外可能存在的更广泛的病变。

（六）双能X线骨密度仪（DEXA）

DEXA目前主要应用在对骨质疏松症的诊断。在MM患者中，腰椎骨密度的减少与早期椎体骨折的风险的增加有一定的相关性。DEXA可有助于做出何时开始双磷酸盐治疗的决定，应用双磷酸盐治疗6个周期后可以使5%～10%的骨质疏松症得到改善。其另一个优点是它的可以对腰椎、髋关节和桡骨远端的骨密度进行评估，是一种快速、非侵入性且辐射量较小的检查。其缺点是它难以区分多发性骨髓瘤所致的骨质疏松症和恶性骨质疏松症。此外，连续扫描显示的局部骨密度的变化存在异质性，不能预测疾病进展。

总之，各种成像技术在骨髓瘤患者的诊断和治疗上已广泛应用。对于初诊和复发的骨髓瘤患者的分期，常规X线检查仍是“金标准”，但由于其敏感性低，有被全身低剂量的多排螺旋CT扫描取代的趋势。对于常规X线检查正常或怀疑孤立性浆细胞瘤的患者建议其行全身MRI的检查，以排除其他骨损害，尤其是注意颅骨、脊柱及骨盆的MRI检查。由于MRI也可用来评价脊髓受压的情况，故在评估那些虽没有椎体的塌陷但疑有脊髓压迫的骨髓瘤患者时急诊MRI是可选的检查方式。当没有MRI或由于患者因金属异物、心脏起搏器及不能耐受MRI检查时，在上述情况下可行急诊CT检查。CT不宜作为筛选骨髓瘤的常规检查，但CT检查可发现常规X线片不能发现的骨髓瘤小的溶骨性病变或骨外软组织病变的性质和程度，而且对一些患者可以在CT引导下行病理组织活检。PETCT在发现小的溶骨性损害方面较X线扫描敏感，在发现脊柱和骨盆的骨病方面与MRI有相同的敏感性。PETCT的主要局限性为在感染或新近接受过化疗、骨折的患者可能出现假阳性结果。

总之，各种成像技术在骨髓瘤患者的诊断和治疗上已广泛应用。作为初诊骨髓瘤患者的分期标准中的一部分，骨骼检查应该包括胸部的后前位、颈椎棘突的前后位-侧位和横位、胸椎、腰椎、肱骨和股骨以及头颅的前后-侧位和侧位显像、骨盆的前后-侧位显像等。有临床症状的部位也应进行特殊的显像。全身低剂量的多排螺旋CT扫描可以取代常规的X线检查用来对MM患者进行诊断及随访。全身的MRI能为骨骼扫描提供补充信息，常规X线检查为正常的患者需建议其行全身MRI的检查。MRI成像还可作为孤立性浆细胞瘤患者检查的补充。当没有MRI或由于患者因金属异物、心脏起搏器及不能耐受MRI检查时，可行CT检查。CT检查还可明确软组织病变的性质和程度，还可以在CT引导下行组织活检。当CT检查的结果含糊不清时可考虑应用MRI扫描，因为这两种成像技术可以提供互补信息，两者都可作为椎体成形术或椎体后凸成形术的术前检查方式。在多发性骨髓瘤分期中没提到骨显像，也不推荐作为常规检查。PETCT在发现小的溶骨性损害方面较X线扫描敏感，在发现脊柱和骨盆的骨病方面与MRI有相同的敏感性。PETCT的主要局限性为在感染或新近接受过化疗、骨折的患者可能出现假阳性结果。

（王　晶　陈文明）