复发性多发性骨髓瘤的治疗

到目前为止，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）仍被认为是一种不可治愈的疾病。传统的一线治疗方案如美法仑、泼尼松（MP）或长春新碱、阿霉素、地塞米松（VAD）的有效率可达到50%～80%，中位生存期为3年左右。但在新诊断的MM患者中，有20%左右的病人原发耐药，且绝大多数接受化疗的MM病人即使以后再行自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），也难免在数月至数年后大部分病人会复发，进入难治阶段。因此MM的复发、难治严重制约着MM患者的长期生存。

MM的复发、难治主要是由于骨髓瘤细胞的耐药，引起骨髓瘤细胞耐药的机制多种多样，如药物转运障碍、细胞内药物作用靶点改变、细胞凋亡机制改变以及骨髓微环境对骨髓瘤细胞生长增殖的促进作用等。针对这些耐药机制，目前治疗上的进展主要围绕在两个方面：一是仍以传统的DNA或细胞骨架为靶点，发展与常规细胞毒药物无交叉耐药性的细胞毒性化疗方案；二是寻找作用于新的治疗靶点的药物，如影响MM细胞增殖、生存、骨髓微环境、信号传导途径等的药物。

一、以传统的DNA或细胞骨架为靶点的细胞毒性化疗方案

（一）以氟达拉滨为基础的方案

MM是来源于B淋巴细胞的浆细胞的恶性肿瘤，最近的研究显示，MM患者体内的克隆性记忆性B淋巴细胞可能是MM患者化疗后复发的根源，因此对这些处于睡眠状态的B淋巴细胞的清除可能处为减少MM复发的措施之一。氟达拉滨已成功应用于惰性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的治疗，对淋巴细胞有高度的选择性。用氟达拉滨来清除骨髓瘤细胞群中不同分化程度的细胞，包括静止的骨髓瘤前体细胞是治疗难治、复发MM的一种新思路。最早报道用含氟达拉滨的方案治疗难治、复发MM的是Bjorkstrand等人，他们将氟达拉滨与VAD方案联合，治疗了10例病人，结果9例有反应，其中完全缓解（compete remission，CR）2例，部分缓解（partial remission， PR）7例。

2005年中山大学附属第一医院血液科首次报道了以FMD［氟达拉滨35mg／（m2·d），d1～3，米托蒽醌8mg／m2，d1地塞米松20mg／（m2·d），d1～4］方案治疗11例复发、难治性MM，总有效率为66．7%，PR率达45．5%。FMD方案无明显肝肾毒性，大部分患者可良好耐受，但与VAD方案相比，骨髓抑制较明显，病人容易合并感染。推测该方案的机制可能为：“氟达拉滨”明显减少循环中CD19＋B细胞和骨髓瘤浆细胞，杀伤增殖周期的细胞及休眠细胞，可以清除B淋巴细胞克隆性记忆性B淋巴细胞；米托蒽醌（MTN）是蒽环类药物，是治疗MM的有效药物之一；地塞米松大剂量可促进浆细胞的凋亡，与前2种药物联用可以增加疗效。该方案在复发难治性骨髓瘤的治疗效果需要进一步的大型临床试验验证。

（二）含去甲氧柔红霉素（IDA）的化疗方案

由于糖苷基C4位置上的甲氧基团被氢原子取代，与其他蒽环类比较，IDA具有如下特点：脂溶性更高、更快速选择性结合至核内DNA；代谢产物IDAOL仍有活性，且半衰期长达48～60h，因此可提高抗肿瘤的活性；对P-糖蛋白（P-GP）介导的多药耐药（MDR）途径不敏感，与其他蒽环类无交叉耐药性。以上特点使得其在治疗难治、复发MM中具有一定的优越性。目前国外报道常用方案有IDA／DEX（ID）、IDA／DEX／CTX（CID）、IDA／DEX／CTX／VP16（CIDE）及IDA／VCR／DEX（VID）等，IDA剂量多为8～10mg／（m2·d）口服，d1～4，PR率35%～45%。以上含IDA的化疗方案对大部分MM患者耐受性良好，部分患者可在门诊治疗。

二、作用于新的治疗靶点的药物

（一）作用于骨髓微环境的药物--沙利度胺及其类似物

沙利度胺是第一个改变骨髓瘤传统治疗的新药。该药在骨髓瘤中的应用是源于基础研究发现骨髓瘤病人骨髓的微血管增生密度与预后密切相关，而沙利度胺是一种血管生成抑制药。1999年Singhal等首次报道沙利度胺应用于难治性骨髓瘤获得32%的有效率，之后有更多的临床试验支持了这一观察结果，目前沙利度胺已被广泛应用于难治、复发MM的治疗。基础研究发现沙利度胺的抗骨髓瘤机制除了抗血管新生外，更重要的是以瘤细胞和骨髓微环境之间相互作用为靶点，能抑制骨髓瘤细胞黏附于骨髓基质细胞，阻断了骨髓瘤细胞与细胞因子之间的恶性循环，从而有效地克服耐药。此外，沙利度胺还可以直接诱导骨髓瘤细胞凋亡；刺激体内T细胞、NK细胞对骨髓瘤细胞的杀伤作用。沙利度胺的应用为骨髓瘤的治疗开创了新思路，即对难治、复发MM的治疗除了针对骨髓瘤细胞本身外，还需针对骨髓瘤细胞所在的微环境。沙利度胺单药治疗难治／复发性MM的荟萃分析分析了42个不同中心的Ⅱ期临床试验，涉及病例数1　629例，有效率为42．2%（CR　1．6%＋PR　27．8%＋MR　13．8%），应用沙利度胺后12个月的无事件生存率和总生存率分别为34．8%和59．9%，中位起效时间为1～4．5个月。沙利度胺的常见的副作用依次是便秘（56%）、嗜睡（54%）和神经毒性（28%），单药治疗深部静脉血栓形成（DVT）发生率3%。目前对于沙利度胺治疗难治、复发性骨髓瘤的剂量和维持时间仍然没有定论，多数推荐沙利度胺100～200mg／d。

沙利度胺更多是与其他传统化疗药物联用来治疗难治、复发性MM。早期的联合是沙利度胺联合地塞米松（TD方案）。地塞米松的剂量为20mg／m2，每月4d，沙利度胺的剂量为100～200mg／d，长期服用。治疗缓解率（CR＋PR）为41%～55%，中位起效时间为1．3～4．2个月。在TD方案的基础上组合出的新方案有环磷酰／依托泊苷、地塞米松、沙利度胺（CED-T），环磷酰胺／地塞米松／沙利度胺（CTD），脂质体阿霉素、长春新碱、地塞米松、沙利度胺（DVd-T），地塞米松、Thal、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷（DTPACE）等，有效率（CR＋PR）高达67%～79%。虽然联合方案的有效率较单用沙利度胺高，但是否比单用沙利度胺治疗有更高的EFS和OS尚未明确；同时联合方案的毒副作用较多，如心脏毒性、严重的粒细胞缺乏、血小板缺乏症、治疗相关的重度感染等，其中蒽环类药物联合沙利度胺方案使DVT的发生率显著增高至10%～19%。

雷利度胺（lenalidomide，Len）为谷氨酸衍生物，是第二代沙利度胺衍生物，因其疗效较沙利度胺更佳，毒性较低，特别是其致畸风险降低而备受关注。美国FDA　2006年6月29日批准应用于MM的治疗。雷利度胺通过不同机制抑制骨髓瘤细胞的增长：①直接作用于MM细胞诱导G1生长阻滞和细胞凋亡，即使耐药细胞也如此。②抑制骨髓瘤细胞与骨髓间充质干细胞的黏附，克服细胞黏附介导的耐药。③抑制MM细胞和（或）骨髓基质细胞细胞因子如IL-6、IL-1β、IL-10、TNFα的分泌及生物学活性。这些细胞因子可以增强MM细胞生长、生存、耐药、迁移及表达黏附分子。④抑制VEGF、bVEGF的活性，抗血管生成。⑤可以增强细胞毒T细胞及NK细胞活性，有免疫调节作用。⑥同时还有抑制破骨细胞的作用。雷利度胺最早用于治疗复发难治多发性骨髓瘤是单药研究，在I期临床试验中主要是探索有效而副作用最小的剂量，在一项剂量递增试验中，27例复发、难治的MM患者雷利度胺的剂量为5～50mg／d，d1～21，这组病例以前曾用过2～6个方案，包括自体干细胞移植（ASCT）和（或）沙利度胺，该研究认为雷利度胺单药治疗复发难治多发性骨髓瘤有效剂量是25～50mg／d，d1～21，推荐剂量为25mg／d，d1～21。一个多中心，开放、随机Ⅱ期临床研究比较了每天总剂量相同但用法不同的雷利度胺在复发难治多发性骨髓瘤中的应用，随机用30mg qd或者15mg，2／d，用药21d，停药7d为1个周期。15mg，2／d组骨髓抑制作用显著，建议30mg／d（该组总反应率25%，中位OS　28个月，中位PFS　7．7个月）。在以后的临床试验中，多采用雷利度胺联合其他药物治疗复发难治多发性骨髓瘤。在多项双盲、多中心、国际Ⅲ期雷利度胺加地塞米松的临床试验中，雷利度胺加地塞米松组的总反应率高于单用雷利度胺组。Baz1等用雷利度胺联合DVD方案的Ⅰ／Ⅱ临床试验中发现，ORR为75%，29%的患者达到CR或者nCR。目前认为，雷利度胺联合用药在复发难治多发性骨髓瘤中的疗效远远高于雷利度胺单药治疗，Len联合地塞米松可以作为难治、复发MM的一个有效备选方案。雷利度胺最常见的不良反应是骨髓抑制，尤其是粒细胞缺乏，3～4级发生率5．8%～65%，通常是剂量依赖性的。血小板减少的发生率相对较低，3～4级的发生率5．8%～20%。深静脉血栓形成及肺栓塞的发生率在联合方案中要比单药使用高（单药发生率0～4．4%，联合发生率7．8%～17%）。但周围神经炎明显低于沙利度胺。其他可见便秘、腹泻、肌肉酸痛、皮疹、乏力、焦虑、食欲减退等。

（二）诱导骨髓瘤细胞凋亡的药物

1．蛋白酶体抑制药　肿瘤细胞抗凋亡机制增强是肿瘤耐药的重要机制之一。蛋白酶体抑制药与传统化疗药物不同，其作用靶点为泛素-蛋白酶体通路。该药主要是通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的活性，从而下调核因子kB的活性，达到抑制骨髓瘤细胞的增生、促进骨髓瘤细胞凋亡和增加抗癌药物的疗效等作用。

第一个用于临床的蛋白酶体抑制药为硼替佐米。SUMMIT、CREST、APEX等几个大型的Ⅱ／Ⅲ期临床试验证实了硼替佐米治疗复发、难治性MM的有效性。硼替佐米单药治疗复发、难治性MM的总体有效率（CR＋PR＋MR）为35%～43%，CR率6%～13%，中位无疾病进展期7个月，中位总生存期17个月左右。用法为1．3mg／m2。静脉推注，dl、4、8、11，之后休息10d，21d为1个疗程。硼替佐米起效快，中位显效时间为1．2个月，86例患者在4个疗程内获得初步疗效，而最大疗效的获得明显快于以往的药物或方案。目前药物使用持续时间还不明确，推荐获得CR的病人在CR后继续2个疗程，PR或MR的病人继续接受8个或更多的疗程。

临床前的实验表明，硼替佐米和传统抗肿瘤药物以及其他新药都有联合增效作用，而且硼替佐米可以逆转骨髓瘤细胞对其他药物的耐药。近2年来涌现出多个硼替佐米联合其他药物治疗复发、难治性MM的临床试验报道。联合的药物有糖皮质激素、蒽环类药物如阿霉素、烷化剂如美法仑、以及沙利度胺、砷剂等。初步的试验结果显示缓解率多数可达60%～80%，均比单药硼替佐米治疗的缓解率高。如Berenson等报道了硼替佐米联合美法仑治疗35例复发、难治性MM的临床Ⅰ／Ⅱ期研究，硼替佐米0．7～1．0mg／m2推注，d1、4、8、11；美法仑0．025～0．25mg／kg，d1～4，28d1个疗程，共8个疗程，总有效率为68%，其中CR＋nCR15%，PR32%，MR21%，中位无进展生存时间（FPS）为8个月。Kropff等报道了硼替佐米联用DXM治疗15例难治、复发MM的疗效，硼替佐米1．3mg／m2静脉推注，d1、4、8、11，DXM 20mg po qd，d1、2、4、5、8、9、11、12，21d1个疗程，共8个疗程，总有效率为80%，其中CR7%，PR67%，MR7%，副作用轻微。2007年Offidani等用ThaDD-V（沙利度胺、楷莱、地塞米松、硼替佐米）治疗20例R／R MM患者，诱导治疗用沙利度胺、楷莱、地塞米松、硼替佐米，巩固治疗用硼替佐米＋地塞米松／沙利度胺＋地塞米松交替进行6个疗程，维持治疗用沙利度胺100mg／d，直至复发，结果sCR25%、CR15%、VGPR40%，12个月OS95%。结论认为TDD-V治疗进展期MM非常有效，高质量缓解的比例显著增加，1年OS较高，但患者周围神经炎的危险度增加，硼替佐米和沙利度胺联合时剂量需要调整。随后硼替佐米＋楷莱vs硼替佐米单药进行了国际多中心Ⅲ期研究，主要研究终点：治疗失败时间（time to failure，TTF）。方案是硼替佐米1．3mg／m2，d1，4，8，11，楷莱30mg／m2，d4或硼替佐米1．3mg／m2，d1，4，8，11，21d1个疗程，最多8个疗程。结果硼替佐米＋楷莱组显示出显著的生存和TTP优势（分别为9．3个月和6．5个月）；既往治疗次数和蒽环类药物的应用对TTF没有影响；在早期复发组，硼替佐米＋楷莱组的12个月生存率较硼替佐米单药组显著提高（分别为93%和74%，P＝0．01）；在所有ISS预后因素分组亚组中，硼替佐米＋楷莱组TTF优于硼替佐米单药组。目前大量的硼替佐米的联合方案正试用于复发病例的临床研究中，这些研究包括与化疗联合，与沙利度胺、雷利度胺等，但目前尚无硼替佐米为基础的联合治疗方案治疗难治、复发MM的大宗临床研究结果，也无硼替佐米联合何种化疗药物或新药会取得最大疗效的报道。

硼替佐米常见的不良反应为：乏力（65%）、胃肠道反应（恶心64%、腹泻51%、便秘43%、呕吐36%）、一过性的血小板缺乏症（43%）和可恢复的外周神经病变（37%）；较少见的不良反应有直立性低血压（12%）、肿瘤溶解综合征（1．4%）等。

蛋白酶体抑制药除硼替佐米外，最新还研制出可口服的NPI-0052。该药与硼替佐米的化学结构、作用机制、靶点均有所不同。NPI-0052是从海洋放线菌中得到的一种天然产物，具有强大的蛋白酶体抑制作用，可以抑制蛋白酶体S26的3种活性（硼替佐米只是抑制蛋白酶体S26的一种活性）。体外实验表明NPI-0052除下调核因子kB、诱导骨髓瘤细胞的凋亡外，尚有抑制IL-6、胰岛素样生长因子-1的抗凋亡作用以及抑制血管内皮生长因子介导的转移作用等。在皮下种植浆细胞瘤的动物试验中，NPI-0052耐受性良好，明显缩小肿瘤体积并延长生存。体外试验中，与硼替佐米联合应用有协同作用，临床前研究发现，NPI-0052可以使对传统治疗及硼替佐米产生抗药性的MM细胞凋亡。目前，NPI-0052治疗难治／复发MM的1期临床研究正在招募病人过程中。

2．三氧化二砷（As2O3）

（1）三氧化二砷的作用机制：砷剂可以通过许多不同机制发挥其治疗多发性骨髓瘤的作用。①直接的抗瘤活性三氧化二砷可以直接抑制骨髓瘤细胞生长，通过诱导p53基因依赖的G1或者G2／M期细胞阻滞，激活Caspase-8或者Caspase-9，Caspase-3，降低肿瘤坏死因子受体灭活水平。可以通过持续性地激活c-JNK酶（jun-N-terminal kinase）或者通过使骨髓瘤细胞内线粒体跨膜电位（ΔΨM）改变，上调Bax和Bim基因增加Caspase-3的活性，以及下调Bcl-2促进凋亡。增长的抑制还与p21CDK（cyclin-dependent kinase）抑制蛋白和凋亡有关。三氧化二砷可以剂量依赖方式抑制骨髓瘤细胞Ikv（voltage-dependent potassium current）来抑制肿瘤细胞增殖，而且外源性IL-6并不能克服三氧化二砷诱导的骨髓瘤细胞的生长抑制和凋亡。②对骨髓瘤细胞周期的影响，砷剂诱导细胞G1和G2／M期阻滞，降低CDK6、细胞分裂周期素2和细胞周期蛋白A水平，使细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子P15、P16、P21重新表达增强，去甲基化作用等，而影响细胞周期。③抑制骨髓瘤血管新生直接作用于骨髓微环境，三氧化二砷可以下调VEGF的表达，抑制骨髓瘤新生血管生成，可以直接抑制骨髓微循环中多种生长因子的产生来介导抗多发性骨髓瘤作用。④直接的免疫机制，三氧化二砷可以通过免疫机制诱导抗肿瘤活性。三氧化二砷杀伤肿瘤细胞株及原代肿瘤细胞通过LAK细胞调节，也可能通过上调CD38／CD31和CD11a／CD54受体-配体系统增加对瘤细胞的识别，黏附及溶解。

（2）三氧化二砷单药治疗复发、难治MM：Munshi等对14例患者进行单药治疗。方法，三氧化二砷0．15mg／kg每天静脉滴注2h，60d为1个疗程。期间30d后评价M蛋白，有反应者继续用完60d。结果总反应率（ORR）21．4%。不良反应：11例患者白细胞＜1　000／mm3，需要生长因子支持。其中5例并发感染。3例出现深静脉血栓，2例为导管相关性。由于无法耐受，只有5例坚持治疗了60d。结果显示疗效不是很理想。Mohamad A等一项Ⅱ期多中心开放研究了24例难治复发骨髓瘤患者。方法，三氧化二砷0．25mg／（kg·d），4周1个周期，在最初2周每周用5d。结果，ORR　33．3%，疾病稳定（SD）25%。多数副作用轻微，在1～2级。3～4级中性粒细胞减少达45．8%。只有1例病人出现4级粒细胞减少需要用生长因子支持及抗生素治疗细菌感染。其他常见的不良反应有贫血、血小板减少，非血液学毒性包括恶心、呕吐、乏力、肝功能异常、呼吸困难、腹痛、单纯疱疹等，均较轻微。三氧化二砷单药治疗复发难治性多发性骨髓瘤的总反应率为21．4%～33．3%。

（3）三氧化二砷联合其他化疗药物治疗复发、难治性MM：Ka Lung Wu等对20例患者Ⅱ期试验。方案，三氧化二砷、维生素C、地塞米松在4周为1个疗程中使用3周。在第1疗程第1周三氧化二砷每次0．25mg／kg每天1次静脉滴注，共5d。三氧化二砷后使用维生素C　1．0g，每日1次，在15～30min注完。地塞米松20mg／d口服。在第2周和第3周使用维持剂量的三氧化二砷，0．25mg／kg，每周2次。维生素C　1．0g，静脉滴注；地塞米松20mg／d口服。在第2、3、4个疗程中维持剂量的三氧化二砷，0．25mg／kg，每周2次。维生素C　1．0g，静脉滴注；地塞米松20mg／d口服。结果40%（8／20）有治疗反应，包括2个PR，6个MR，平均PFS　4个月，平均OS　11个月。James R等对65例复发难治多发性骨髓瘤患者进行了美法仑、三氧化二砷、维生素C联合治疗的Ⅱ期临床试验。方法：美法仑（0．1mg／kg口服），三氧化二砷（0．25mg／kg静脉滴注）和维生素C（1．0g静脉滴注）。在第1周的第1～4天。三氧化二砷和维生素C在第2～5周，每周2次。第1个疗程的第6周没有治疗。在第2～6个疗程中，三氧化二砷和维生素C在第1周内给2次。结果总反应率为48%（31／65）。包括2例CR，15例PR，14例MR。中位PFS和OS分别为7个月和19个月。82%（18／22）肌酐水平下降。该方案对美法仑、沙利度胺／雷利度胺、硼替佐米和（或）外周血干细胞移植治疗失败的患者，平均反应时间1．5个月。James R等进行的一项22例复发难治多发性骨髓瘤患者Ⅰ／Ⅱ期三氧化二砷、硼替佐米、维生素C联合治疗（ABC）方案：三氧化二砷（0．125或0．250mg／kg），硼替佐米（0．7mg／m2，1．0mg／m2，或1．3mg／m2），在第1天、4天、8天、11天使用，维生素C（1．0g）静脉滴注，21d为1个疗程，最大8个疗程。结果显示，总反应率27%（6／22），其中2例部分缓解，4例微小缓解，中位PFS　5个月，12个月的PFS和OS分别为34%和74%。三氧化二砷与其他药物联合化疗的总有效率27%～100%。

（4）三氧化二砷的不良反应：单药治疗时主要为消化道症状，恶心、食欲缺乏、呕吐、腹胀、乏力、肝功能损害、白细胞减少、Q-T间期延长等。但症状多轻微，对症处理后可缓解。使用0．25mg／（kg·d）者的副作用比0．15mg／（kg·d）者多见。1项对24例的研究中使用0．25mg／（kg·d）出现3级和4级的粒细胞减少45．8%（11／24）和20．8%（5／24），只有1例4级的粒细胞减少需要生长因子和抗生素支持治疗。在联合其他方案治疗时副作用有所增加，多为1～2级。常见的仍为消化道反应。有恶心、呕吐9．1%～79%；头晕、乏力18．2%～75%；粒细胞减少4．5%～50%；血小板减少4．5%～29%；贫血13．6%～90．1%；肝功能损害6．4%～28．6%；Q-T间期延长9．1%～13．6%；心功能不全3．1%～4．7%；颜面四肢水肿7．2%～40%；疼痛1．5%～33%；皮疹4．5%～10%；发热21%～45%；带状疱疹25%～35．7%；加用沙利度胺者出现便秘、嗜睡、深静脉血栓5%～21．4%。

3．组蛋白脱乙酰基酶抑制药　染色质组蛋白的乙酰化水平可以调节基因的转录表达水平。组蛋白高乙酰化，染色质则松散而有利于所在基因的转录；相反，如果组蛋白低乙酰化，染色质二级结构致密，相应的基因不能被转录表达。组蛋白的乙酰化水平受到组蛋白脱乙酰基酶（HDACs histone deacetylases）和组蛋白转乙酰基酶（HATs histone acetyltransferases）的双向调节。大量研究表明组蛋白脱乙酰基酶活性异常可选择性的改变肿瘤细胞2%～5%表达基因的转录水平，这些基因包括抑癌基因，细胞周期抑制基因和分化凋亡的基因。这些不恰当的基因转录抑制导致抑癌基因的沉默以及一些信号传导通路的异常，在肿瘤的发生，发展，耐药中均起重要作用。组蛋白脱乙酰基酶抑制药（HDACIs histone deacetylases inhibitors）通过扭转肿瘤细胞的异常乙酰化活性可以诱导肿瘤细胞分化、周期停滞以及凋亡，从而成为新的一类有待开发的抗肿瘤药物。

HDACIs可以分成五大类，分别是异羟肟酸类、羧酸类、苯酰胺类（MS-275）、环氧化物类和其他。异羟肟酸类的HDACIs作用效力最强，被开发的最为广泛。其中包括曲古抑菌素A（TSA）、SAHA（suberoylanilide hydroxamic acid，商品名vorinostat，默克公司）、PXD101（商品名belinostat，默克公司）、NVP-LAQ824、LBH589等。TSA毒性作用太大，只用于试验研究。目前已在多种实体和血液肿瘤中进行Ⅰ／Ⅱ期临床试验的是SAHA和PXD101，现已被FAD批准用于皮肤型T细胞淋巴瘤。羧酸类效力较弱，但被研究的最为透彻，包括丁酸、丙戊酸钠、丁酸苯酯。缩酚酸肽（depsipeptide，FK228）也是早期进行临床试验的HDACIs，但其作用机制不明，因此归类于其他。

多种HDACIs应用于骨髓瘤的临床前实验研究表明，HDACIs可以有效的阻滞骨髓瘤细胞的细胞周期，抑制骨髓瘤的增殖，其抑制骨髓瘤的IC50一般为40～250nm，是临床药代动力学可以获得的浓度。和其他传统的抗肿瘤药物不同，HDACIs抑制骨髓瘤增殖的作用不受IL-6的影响；而且，即使在骨髓瘤和骨髓基质细胞共同培养的情况下，HDACIs仍然可以抑制骨髓瘤的增殖。另外，HDACIs还可以下调骨髓瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）的表达。骨髓瘤的生长和耐药高度依耐IL-6因子以及与骨髓微环境之间的相互作用，VEGF高表达以及骨髓微血管密度增高都是骨髓瘤预后不良的因素，因此上述HDACIs的作用机制特点提示HDACIs可能可以有针对性的克服骨髓瘤细胞的耐药。

2004年美国血液年会报道了口服HDAC抑制药SAHA治疗8例复发、难治性MM的病人。剂量200～500mg，2／d，每周5d，4周为1个疗程。2名患者获微小缓解，2名患者疾病稳定，3名疾病进展。1名接受250mg剂量治疗的病人发生3度的乏力。其他的治疗相关毒性包括腹泻、消化不良和脱水等。HDACIs应用于包括骨髓瘤在内的血液肿瘤治疗的临床试验到目前为止为数不多，在2008年新报道的PXD101I期临床试验中，4名处于疾病进展期的骨髓瘤病人在试验之前接受过3～4种不同的化疗方案，其中包括骨髓移植以及万珂、雷利度胺等新药治疗。接受1　000mg／m2PXD101×5d的化疗方案后，1名病人PD（接受了3个疗程），3名NC（1名接受了2个疗程，其余只接受了1个疗程）。其中2名NC的病人分别在第1个疗程的d5和d9出现了肿瘤溶解综合征，伴有急性的肾功能不全，这2名病人的肾功能分别在停药后17d和1个月后改善。这2名病人因此拒绝接受进一步的疗程，但如果继续接受治疗，这2名病人很有可能会获得好的疗效。其他常见的治疗负反应包括恶心（50%），呕吐（31%）和皮肤潮红（31%），没有出现重度的血液学毒性。在SAHA的I期临床试验中，2名接受口服SAHA的骨髓瘤病人都没有获得疗效，而且还有相当的重度血液毒性负反应。

总体而言，目前HDACIs单药治疗难治复发骨髓瘤的疗效还是差强人意。所以现在有更多的研究正在致力于联合HDACIs与其他新药来治疗难治复发骨髓瘤。HDACIs还可以抑制蛋白酶体活性以及下调NF-kB通路活性，表现出和蛋白酶体抑制药、地塞米松、美法仑的协同抗骨髓瘤作用。与硼替佐米联合应用还可以抑制骨髓破骨细胞生成。HDACIs可通过ROS机制介导DNA损伤，抑制DNA合成，与其他作用于DNA的抗肿瘤药物如DNA拓扑异构酶抑制药有协同抗肿瘤作用。这些临床前试验研究为进一步的联合HDACIs和其他肿瘤药物的Ⅰ期临床试验提供了基础。可以预见，HDACIs在难治复发骨髓瘤治疗中的价值将会体现在协助克服其他新药（如硼替佐米）的耐药方面。

目前仍需要进一步的临床试验来确定HDAC单药或者联合其他药物治疗的安全性和有效性。

4．p38MAPK抑制药　p38MAPK是促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase MAPK）家族成员，该信号传导通路可由多种细胞因子和生长因子激活。p38MAPK在骨髓瘤的病理生理中起的机制还没有完全明确，但是有证据表明该通路在介导骨髓瘤细胞在骨髓微环境中生长起重要作用。p38MAPK抑制药在骨髓瘤中的应用目前仍然处于临床前试验研究中，p38MAPK抑制药不仅作用于骨髓瘤细胞本身，还对骨髓间充质细胞（BMSC），破骨细胞（OCs），树突状细胞（DCs）等均有作用。它治疗MM的机制包括：①增强骨髓瘤细胞对硼替佐米以及三氧化二砷的敏感性。p38MAPK通过激活MAPKAPK-2和（或）MAPKAPK-5上调热休克蛋白27（Hsp27）并诱导Hsp27蛋白快速磷酸化。Hsp27属于小分子热休克蛋白家族，是重要的分子伴侣，可以保护细胞抵抗各种应激诱导的凋亡。Hsp27表达上调和磷酸化激活使骨髓瘤细胞对硼替佐米以及地塞米松耐药。p38MAPK抑制药SCIO-469可使Hsp-27下调或失活，从而增加或恢复骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感性。因此，p38MAPK抑制药可以作为硼替佐米等临床新药的增敏药。大多数（55%～80%）骨髓瘤对三氧化二砷耐药，这些耐药的骨髓瘤细胞均呈现出p38MAPK信号通路的上调。p38MAPK抑制药可以增强三氧化二砷对骨髓瘤细胞的促凋亡以及生长抑制作用，从而克服骨髓瘤细胞对三氧化二砷的耐药。②改善骨髓微环境。骨髓微环境包括骨髓间充质细胞、破骨细胞、成骨细胞、树突细胞、微血管以及细胞生长因子。其中，骨髓瘤细胞与骨髓间充质细胞（BMSCs）黏附并相互作用是骨髓瘤病理生理的特点。骨髓瘤的骨髓微环境对肿瘤生长、耐药以及破骨活动都有重要作用。p38MAPK抑制药可以下调骨髓间充质细胞（BMSC）分泌白介素-6（IL-6）以及血管表皮生长因子（VEGF），从而间接抑制骨髓瘤细胞的生长。同时，p38MAPK抑制药还以不依耐ICAM1以及VCAM1的方式抑制骨髓瘤细胞黏附到骨髓间充质细胞上，打断骨髓瘤细胞与骨髓间质细胞之间的相互促进作用。各种体内外实验均显示，p38MAPK抑制药可以抑制肿瘤的生长，降低动物实验中的肿瘤负荷。③抑制破骨细胞活性。骨髓瘤溶骨性病变与破骨细胞激活以及成骨细胞受到抑制相关。IL-11，RANKL，和MIP-1α等细胞因子具有促进破骨细胞生成、分化以及活化的功能。p38MAPK抑制药可以抑制这些促破骨细胞因子的产生并在体内外实验中有效的抑制破骨细胞的生成。④恢复机体对骨髓瘤细胞的主动免疫。以树突细胞为基础的免疫治疗也是骨髓瘤治疗的一个方向。但是所有的体内外试验都显示该治疗的效果微弱。其部分原因是骨髓瘤病人的树突细胞存在功能缺陷，不能支持介导主动免疫。而p38MAPK异常激活在骨髓树突细胞的异常分化中起决定性的作用。p38MAPK抑制药可以恢复正常功能骨髓树突细胞地生成，从而恢复机体对骨髓瘤细胞地主动免疫功能。

目前进行临床前试验研究常用的p38MAPK抑制药包括SB203580、LY2228820、BIRB796。这些药物均有可能在将来进一步进行临床试验，p38MAPK抑制药将是一类很有前景的新药。

5．热休克蛋白90（Hsp90）　Hsp90是细胞内多种重要蛋白的分子伴娘，能协助这些蛋白的正确折叠以及维持他们的正常三维结构以发挥功能。依靠Hsp90作为分子伴娘的蛋白分子包括细胞表面受体如HER2、针对雄激素以及雌激素的核受体以及融合激酶蛋白如bcr／abl等，所以一开始Hsp90只是应用于针对乳腺癌（Her2阳性）、前列腺癌（依耐雄激素）或bcr／abl阳性的白血病。进一步的研究表明：与骨髓间充质细胞相互作用后，骨髓瘤细胞内Hsp90的表达上调，提示Hsp90可能介导或调节促进骨髓瘤细胞增殖的信号传导。在体内外试验中，Hsp90抑制药确实可以抑制骨髓瘤细胞的增殖和生存。Hsp90抑制药在骨髓瘤中起作用不依耐于某个特定的分子蛋白，而是广泛作用于多个传导通路的分子元件，从而阻滞多种细胞因子（如IL-6，IGF）的作用。这种阻滞发生在多个信号传导水平，包括抑制相应的细胞表面受体表达、抑制下游的信号传导元件如Akt，Raf，IKKβ以及p70S6K等，最终获得多个途径的促凋亡效应。

最近的研究还表明Hsp90抗骨髓瘤效应还可能与非折叠蛋白反应（UPR）有关。骨髓瘤细胞分泌大量的单克隆蛋白，这些蛋白要正确的折叠需要强大的非折叠蛋白反应以及大量的分子伴娘。Hsp90抑制药可以加重内质网应激，从而激活UPR下游多条信号通路，最终诱发细胞凋亡。硼替佐米的作用机制中也有部分依耐非折叠蛋白反应，因此可以推断Hsp90与硼替佐米联合应用存在协同效应。由于Hsp90抑制药的作用点和作用水平广泛，骨髓瘤细胞难以对Hsp90抑制药产生获得性耐药。这就可以解释Hsp90抑制药对目前几乎所有的骨髓瘤细胞株以及原代骨髓瘤细胞都有效果，这些骨髓瘤细胞株中有不少对传统化疗药物甚至一些新药都耐药。由于Hsp90在多个促凋亡通路都有作用，Hsp90可以作为增敏药与多种抗肿瘤药物联合抗骨髓瘤。这些研究为将来设计合理的联合Hsp90抑制药化疗方案奠定了基础。

Hsp90抑制药除了对骨髓瘤细胞有直接的抑制作用外，对骨髓微环境的多种成分细胞均有作用，从而间接的抑制骨髓瘤细胞的增殖和生存。骨髓瘤与骨髓间充质细胞相互作用后可以相互促进分泌多种促骨髓瘤增殖的细胞因子，这种促进作用依耐Hsp90，Hsp90抑制药可以阻滞这种效应。而且，Hsp90抑制药还可抗新生血管形成以及显著抑制破骨细胞的生成。

总体而言，Hsp90抑制药抗骨髓瘤机制多样化，对骨髓瘤细胞有直接以及间接的抑制和促凋亡作用。最经典的Hsp90抑制药是格尔德霉素衍生物17-烯丙氨-17-二甲氧格尔德霉素（17-AAG）。最近开发出新的格尔德霉素衍生物包括IPI504以及SNX2112。他们的抗骨髓瘤强度大大增强，是17-AAG的50倍左右。除了格尔德霉素衍生物，现还开发出新一类的Hsp90抑制药NVP-AUY922。这些新药在将来有可能会进入骨髓瘤的临床试验中进行评价，其临床实际疗效有待进一步研究。

6．Bcl-2反义寡核苷酸　凋亡是抗肿瘤药物起效的重要终末事件。抗肿瘤药物诱导凋亡的分子机制是线粒体功能异常，表现为线粒体膜的通透性增加从而使细胞色素C释放增加。这个过程受到Bcl-2和Bcl-xL的调节。Bcl-2蛋白是1个强力的抗凋亡因子，其过度表达是肿瘤细胞耐药的一个重要决定因素并与预后不良相关。Bcl-2还能阻滞由抗肿瘤药物激发的促凋亡蛋白Bax和Bak的作用。因此Bcl-2在抗肿瘤药物诱导的凋亡中起关键的作用。正常情况下，Bcl-2在B细胞早期低表达，在成熟的长期存活B细胞中表达水平升高；而在绝大部分的恶性浆细胞中，Bcl-2均过度表达。骨髓瘤细胞经过阿霉素和VP-16处理后Bcl-2的水平增高。多个体外试验均表明Bcl-2过表达可导致骨髓瘤细胞对多种依赖内源性凋亡通路起作用的化疗药物耐药。因此抑制骨髓瘤细胞Bcl-2过度表达是克服骨髓瘤细胞耐药的一个重要策略。

Bcl-2反义寡核苷酸G3139（Oblimersen，Genasense）由磷硫酰骨架连接18个DNA碱基构成。G3139与Bcl-2mRNA的头6个密码子特异性结合形成1个DNA／RNA复合物，该复合物将被细胞认为是外来的信使而随之被酶切降解，从而达到特异性降低Bcl-2的转录表达的目的。G3139可以减少骨髓瘤细胞株以及原代骨髓瘤细胞的Bcl-2蛋白水平。多个体内和体外试验表明单独应用G3139可以诱导低表达Bcl-2骨髓瘤细胞的凋亡；但是在高表达Bcl-2的骨髓瘤细胞，单独下调Bcl-2并不能诱导凋亡，这可能是因为Bcl-2家族的其他成员如Mcl-1，Bcl-XL等能替代Bcl-2起抗凋亡作用。然而，G3139下调骨髓瘤细胞的Bcl-2表达可以显著增强地塞米松或阿霉素诱导凋亡的效力，因此联合G3139和其他抗肿瘤药物可能会克服骨髓瘤的多发耐药。

有2个Ⅱ期临床试验检验了G3139逆转骨髓瘤对传统化疗方案耐药的作用。G3139与VAD联合治疗10例经过多种化疗方案反复治疗的难治性骨髓瘤病人，这10例病人中有8例原对VAD耐药。结果是7例（70%）病人获得效果，其中4例获得PR，3例获MR。中位无进展生存期是6个月（2～7个月）。在另外一个试验中，Badros等报道了G3139联合DXM和Thal治疗33例难治、复发患者的Ⅱ期临床研究的结果，其中15例之前接受了中位3次以上的化疗（包括沙利度胺），31例曾接受干细胞移植。用法为G3139每天3～7mg／kg，d1～7，持续静脉滴注，DEX　40mg／d，d4～7，Thal100～400mg／d，从第4天开始持续服用，3～5周为1疗程，中位治疗8个疗程。结果显示总有效率55%，其中6人（18%）达CR或nCR，EFS12个月，OS　17．4个月，3～4度毒性反应为粒细胞减少、可逆性的血小板减少、可逆性的血肌酐升高、贫血等。

在2个试验当中，联合方案的毒副作用都可以被病人耐受。这些结果表明G3139确实可以逆转传统耐药，并恢复骨髓瘤细胞对VAD、反应停等化疗的敏感性。进一步的临床研究将集中在联合G3139和万珂等新药在治疗难治复发骨髓瘤中的应用。

（三）针对受体／传导通路的靶向治疗

1．酪氨酸激酶抑制药伊马替尼　C-kit（CD117）广泛存在于各种正常组织中，C-kit的活化对多种细胞的功能包括，增生、分化、存活和凋亡起着关键的作用。伊马替尼（商品名格列卫）作用的靶点除bcr／abl外，还有血小板衍生生长因子受体和C-kit。它是C-kit酪氨酸激酶活化的选择性抑制药，能够阻断C-kit介导的向下信号传导。胃肠道基质肿瘤免疫组化分型C-kit表达超过95%，用伊马替尼治疗已取得很好的临床效果。近年发现，在骨髓瘤细胞表面也存在C-kit的表达，国外报道阳性率16．3%～48%，我科曾于2004年报道采用流式细胞术检测了48例MM患者瘤细胞C-kit的表达，阳性率35．5%。因此研究者们设想：用伊马替尼治疗CDll7阳性的MM可能有效，可能成为MM的治疗提供新的靶点。但从2006年伊马替尼用于复发、难治MM的一个Ⅱ期临床试验报道尚未显示临床效果。

2．Ras／Raf信号传导抑制药　Ras癌蛋白家族是影响细胞增殖、存活和分化的1个重要的信号传导通路。Ras蛋白在细胞质内异戊二烯化后移行到细胞膜上激活下游的信号通路。其调控过程由GTP-GDP循环控制：当Ras与GTP结合时处于激活状态，而与GDP结合时则处于抑制状态。若Ras蛋白出现突变，它将会失去与负调节因子的结合能力而一直处于激活状态。30%～40%的骨髓瘤患者伴有Ras基因突变，持续激活的Ras可以激活多个下游信号通路如MEK／ERK、PI3／AKT、mTOR、NF-kappaB等。这些传导通路对骨髓瘤的增殖抗凋亡都有重要作用。试验表明Ras突变后，骨髓瘤细胞的生长可以不依耐IL-6。在临床上，Ras突变与DS分期Ⅲ期，浆细胞白血病以及疾病进展相关，这提示Ras突变是骨髓瘤细胞克隆进一步恶性转化的重要步骤。

法尼基化是Ras基因转录后调节的最重要的步骤，抑制Ras蛋白的转法尼基可以减少Ras蛋白的进一步翻译合成。而进一步的研究还表明法尼基转移酶抑制药（FTI）对没有Ras基因突变的肿瘤也有效。多个临床前实验表明法尼基转移酶抑制药可以有效的抑制骨髓瘤细胞的增殖、诱导骨髓瘤细胞凋亡、阻滞IL-6激活的ERK1／2以及JAK／STAT信号传导通路以及克服骨髓瘤细胞的耐药性。骨髓瘤细胞株对FTI的反应与细胞株是否Ras突变相关，而原代的骨髓瘤细胞对FTI的反应则与Ras突变状态无关。在Ⅱ期临床试验中发现Ras的突变以及法尼基转移酶的抑制状态与药效并不相关，FTI还可以通过不依耐Ras通路的机制来诱导骨髓瘤细胞凋亡。因此，抑制转法尼基酶成为一种新的骨髓瘤治疗策略。到目前为止已经有多个FTI进行了临床试验，其中包括BMS-214664，L-778123，R115777（tipifarnib）以及SCH-66336（lonafarnib）。总体而言，FTIs的毒副作用比较轻，最常见的毒副作用是乏力（66%），其余的毒副作用还包括腹泻、呕吐、神经毒性、贫血和血小板缺乏症等。但是作用也比较弱，只有在急性非淋巴细胞白血病中有一定的疗效。单药R115777（300mg，每日2次，连续服用3周）应用于骨髓瘤治疗的Ⅱ期临床试验表明：治疗的耐受性好；但是没有病人获得PR或PR以上的缓解。有64%的病人疾病稳定；获得MR的病人其缓解持续时间为4个月。临床试验的结果与临床前实验研究并不吻合，其中1个原因是在体外试验中能诱导骨髓瘤细胞凋亡的FTI浓度要求较高，而在人体中达不到相应的浓度。另外，基因芯片分析表明FTI的促凋亡作用要比传统的细胞毒性药物慢。FTI可以广泛的抑制细胞内各个需要转法尼基的传导通路，这种效果并不能很快体现出来。FTI单药的作用迟缓，通常只能达到抑制细胞增殖的作用，这与硼替佐米引起细胞过度凋亡的情形明显不同。所有这些研究结果综合表明FTI并不是一个理想的促骨髓瘤细胞死亡的单药，但可以是一个理想的联合辅助增强药。当Lonafarnib与伊马替尼联合治疗慢性髓性白血病时，Lonafarnib可以促进伊马替尼细胞毒性作用并克服细胞对伊马替尼的耐药。Tipifarnib与硼替佐米联合处理骨髓瘤细胞株以及原代骨髓瘤细胞表现出协同增强的细胞毒性作用。细胞死亡十分迅速并伴有p-AKT传导通路的下调。该通路下调只有在联合用药组观察到，在单药处理组均未被发现。联合用药的顺序也很重要，一定要在Tipifarnib后再添加硼替佐米。这个临床前的试验研究结果为进一步的临床试验奠定了基础，有关FTI致复发难治骨髓瘤患者中的应用还在进一步的研究当中。

3．FGFR3抑制药　将近50%骨髓瘤病人的骨髓瘤细胞都有14号染色体免疫球蛋白IgH的易位，其中t（4；14）（p16．3；q32）染色体易位发生在15%的骨髓瘤病人中。伴有t（4；14）（p16．3；q32）染色体易位的骨髓瘤病人的预后特别差，这些病人甚至不能从自体干细胞移植治疗中获益。t（4；14）（p16．3；q32）染色体易位导致成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）异常表达，在此基础上FGFR3基因还可累积进一步的激活突变。FGFR3是一个酪氨酸激酶受体，正常表达于软骨和中枢神经系统。在正常的骨髓和外周血的单个核细胞中FGFR3几乎不表达，提示在B淋巴细胞系中FGFR3低表达。而在含有t（4；14）（p16．3；q32）染色体易位的骨髓瘤细胞中FGFR3高表达，而且这些受体可以不依耐配体而自体激活酪氨酸激酶活性，进一步通过MAPK通路的激活影响细胞的增殖、生存和分化。异常表达的FGFR3可促进骨髓瘤细胞的增殖并抑制其凋亡，在骨髓瘤的进展中起作用。FGFR3在B9骨髓瘤细胞株中过度表达还导致骨髓瘤细胞对地塞米松耐药，机制主要是通过上调Bcl-xL的表达，针对这类病人，阻滞FGFR3受体酪氨酸激酶可能是一个好的作用靶点。到目前为止尚没有针对FGFR3的药物在进行Ⅱ期临床试验，可能的药物都正在进行临床前的试验研究。

（1）NDGA（nordihydroguaiartic acid）：NDGA在体内外试验中均可以抑制FGFR3的自磷酸化活化。另外，FGFR3激活的下游信号传导分子如STAT1，STAT3和MAPK也受到NDGA的抑制。在FGFR3-TDII转染活化的HEK293细胞以及多个过表达FGFR3的骨髓瘤细胞株中，NDGA均可以在1h时抑制MAPK活性，在24h后诱导细胞凋亡增加。

（2）CHIR-258：CHIR-258是1个小分子的酪氨酸激酶抑制药，针对FGFR3、VEGFR2以及PDGFR受体。CHIR-258能有效的抑制FGFR3，体外酶活性分析表明其IC50为5nm／L，能选择性抑制B9骨髓瘤细胞的生长。更重要的是，在培养体系中添加IL-6以及IGF-1因子或者让骨髓瘤细胞与基质细胞共培养都不能让骨髓瘤细胞对CHIR-258耐药。最后在负瘤裸鼠体内模型中CHIR-258也能有效的抑制肿瘤生长，延长裸鼠的生存期。所有这些体内外的试验研究结果均支持CHIR-258可能可以进一步应用于骨髓瘤临床治疗中。

（3）SU5402：SU5402是另外1个小分子的酪氨酸激酶抑制药，能特异性针对FGFR3。在体外试验以及裸鼠骨髓瘤模型中，SU5402A均可抑制FGFR3的磷酸化活性。KMS11，1个表达突变FGFR3活性的人骨髓瘤细胞株，经10mm／L SU5402A处理后S期细胞下降了85%，G0／G1期细胞下降了95%，凋亡的细胞增加了4．5倍。在表达野生型FGFR3的人骨髓瘤细胞株中，SU5402处理还可以阻断aFGF配体对FGFR3的刺激作用。

（4）PRO-001：PRO-001是特异性抗FGFR3的中和抗体。PRO-001可以抑制表达FGFR3的骨髓瘤细胞株UTMC2的生长。同样的，添加IL-6或者IGF-1或者与基质细胞共培养均不能是骨髓瘤细胞对PRO-001产生耐药。PRO-001还对t（4；14）阳性原代骨髓瘤细胞产生细胞毒性作用，诱导20%～80%的细胞凋亡。这些数据表明PRO-001是1个有效的特异的FGFR3抑制药，值得在表达FGFR3的骨髓瘤中进行进一步的研究。

以上这些药物均表现出对表达FGFR3骨髓瘤细胞的抗治疗效应，但要应用于临床还需要进一步药物研发改进以适用于人体，进一步的有关Ⅰ期临床试验即将进行。

4．VEGF受体抑制药　血管内皮生长因子（VEGF）是促进肿瘤相关血管新生的1个核心分子。VEGF通过和3种不同的酪氨酸激酶受体结合起作用，这3种受体分别是：VEGFR-1（fms样酪氨酸激酶受体-1）、VEGFR-2（胎肝激酶-1）、VEGFR-3（fms样酪氨酸激酶受体-4）。内皮细胞的增殖分裂以及血管通透性的改变都是通过VEGF结合VEGFR-2来起作用。骨髓瘤病人通常伴有骨髓的微血管密度增高，骨髓血管增生是骨髓瘤病理生理的一个特点。骨髓血管增生已成为骨髓瘤的1个独立不良预后指标。血浆VEGF水平在骨髓瘤病人中显著升高，在首次化疗缓解后，骨髓瘤病人血浆VEGF浓度可以从治疗前的高水平下降到正常。VEGF还可能不依赖血管生成而直接对骨髓瘤细胞起作用：大多数原代骨髓瘤细胞都能检测到VEGF蛋白表达，骨髓瘤细胞表面表达VEGFR-1受体，VEGF对骨髓瘤细胞有直接的促增殖作用。VEGF还刺激内皮细胞生成促骨髓瘤增殖因子如IL-6、肿瘤坏死因子以及白介素1等，从而参与了刺激骨髓瘤细胞增殖的旁分泌环路。体内外试验均证实全VEGF受体抑制药Pazopanib通过抑制骨髓瘤细胞以及内皮细胞的相关信号传导通路，从而可以抑制骨髓瘤细胞的生长，促进骨髓瘤细胞凋亡，减低骨髓的新生血管程度以及延长负瘤小鼠的生存期。因此，阻滞VEGF可能成为治疗难治复发骨髓瘤的又一新的角度。目前通过抑制VEGF起抗骨髓瘤作用的药物分成3类：一是抗VEGF单抗，第2类为新合成的维A酸Am80，第3类为人工合成VEGF受体酪氨酸激酶阻滞药。Bevacizumab（Avastin）是1个人源化的抗VEGF单抗重组体，可以抑制VEGF和TNF-α的作用。关于Bevacizumab治疗骨髓瘤的效果已在试验中。另外，可溶性血管内皮生长因子受体Fms样酪氨酸激酶（sFLT-1）作为引诱抗体，可以抑制骨髓瘤在裸鼠模型中的生长并减低骨髓微血管的密度。

Am80（Tamibarotene）是新合成的维A酸类药物。Am80特异性结合维A酸受体α／β，对骨髓瘤细胞以及人脐带静脉血管内皮细胞（HUVECs）均有一定的生长抑制作用，尤其可以阻断VEGF对HUVECs的刺激生长作用。Am80对骨髓间充质细胞（BMSCs）生长抑制作用微弱，但是能显著抑制骨髓瘤细胞对人脐带静脉血管内皮细胞诱导移行作用。Am80是血管新生的有效抑制药，并可能成为抗骨髓瘤的有效治疗手段。

VEGF受体酪氨酸激酶阻滞药在骨髓瘤中已进行临床试验的包括ZD6474和SU5416。ZD6474是口服的VEGF受体2酪氨酸激酶阻滞药，临床前研究已经表明ZD6474可以抑制VEGF在血管内皮细胞引发的信号传导以及肿瘤诱导的血管新生。18名难治复发的骨髓瘤病人参与了ZD6474的Ⅱ期临床试验，这些病人每天口服ZD6474100mg。结果显示患者对ZD6474治疗的耐受性好，最常见的毒副作用为恶心呕吐，疲乏，皮疹，腹泻，感觉性外周神经病变，这些毒副作用程度都在Ⅰ～Ⅱ级。虽然这些病人的血清VEGF浓度都下降了，但是M蛋白水平却没有明显的下降。类似的，骨髓瘤患者对SU5416的耐受性好，但都不能获得缓解。

临床前实验研究均表明各种针对VEGF的药物都有一定的抗骨髓瘤效应，但是临床试验结果却差强人意，这与实体肿瘤中的情况不同。针对VEGF的抗肿瘤治疗仍需进一步研究。

三、提高初治MM患者的初始治疗疗效

MM的转归大致分为无症状期到有症状期，在有症状期经有效治疗后转入平台期，经过数月至数年，疾病进入进展，经过1次或以上的二线方案，疾病进入难治复发阶段。进入平台期的疗效水平与疾病进展的时间有关，在IFM90-1和TT 2-2的研究中，均提示达到非常好的部分缓解（very good partialremission，VGPR）或完全缓解（complete remission，CR）的患者有更长的总生存（overall survival，OS）和无事件生存（event free survival，EFS），初治MM患者VGPR以上疗效是MM患者获得长期生存的保障。因此，我们认为，为减少和延缓MM复发、难治的发生，对于初治病人应尽量使其达到CR或VGPR以上疗效，然后转入巩固治疗，这样才是提高难治复发MM的关键。在目前常用的诱导化疗方案，如MP、VAD、大剂量地塞米松（DEX）等均存在CR率低，生存时间短的问题。最新的Ⅱ／Ⅲ期临床验证结果显示，包含硼替佐米的联合方案如硼替佐米、DEX（VD），硼替佐米、阿霉素、DEX（PAD），硼替佐米、美法仑、泼尼松（MPV）治疗初治MM患者CR＋nCR率可达19%～43%。2007年ASH报道了一随机国际Ⅲ期VISTA研究结果，该研究比较了MPV和MP用于不适合自体移植的初治骨髓瘤患者，结论是MPV取得迅速和持续的疗效，及高的CR率（35%），延长了TTP、至下次治疗时间／无治疗间隔时间，延长了总生存期，并在所有的疗效终点体现了显著优势，延长进入复发、难治阶段的时间，由于基于高水平证据MPV已成为不适合移植的MM患者的新标准治疗。包含沙利度胺及其类似物的方案，如沙利度胺、美法仑、泼尼松（MPT）、雷利度胺、DEX（RD）等，CR＋VGPR达38%～49%。基于这些I期临床结果，在2007年NCCN多发性骨髓瘤治疗指南中，以上方案已被推荐为初治MM的一线治疗。

在取得较好的疗效（如VGPR以上）时应考虑下一步的治疗以维持或进一步提高疗效。对于65岁以下且有条件者，在化疗3～4个疗程后应考虑早期行ASCT，通过ASCT可使部分患者的疗效进一步提高（如从nCR进入CR，甚至从VGPR进入CR）或维持在CR水平，如果MM患者能维持长期VGPR以上疗效，意味着患者有较长的PFS和OS，从而减少难治MM患者的发生。已有大量临床研究证实行ASCT前诱导治疗的效果与ASCT的疗效密切相关，因此主张拟行ASCT的MM患者应采用疗效显著且起效快的方案，如VD、PAD等，移植后仍需进入维持治疗。对于65岁以上或无条件行ASCT的MM患者，同样须采用含蛋白酶体抑制药或免疫调节药的方案，例如MPV或MPT等，以提高初治MM患者的初始治疗疗效，达到最佳疗效时再用2个疗程后转入维持治疗。

四、小　结

难治、复发性MM的耐药机制是复杂的，其治疗策略包括发展与细胞毒药物无交叉耐药性的化疗方案及寻找新的影响MM细胞增殖、凋亡、微环境及信号传导途径的药物。前者较成功应用于难治、复发MM治疗的药物或方案有氟达拉滨、去甲柔红霉素等药物或由其组成的方案；后者有Thal及其类似物和蛋白酶体抑制药硼替佐米等，目前它们是临床治疗难治、复发MM的新一代代表，它们的出现及成功的应用，使MM尤其是难治、复发MM的治疗有了重大的突破。其他尚处于临床I／Ⅱ期的靶向治疗药物单药或联合用药有些已证明能够逆转MM的耐药，开拓了临床研究的新领域。最合适的难治、复发MM的处理方案必需根据病人的个体情况决定，如病人复发的时间、年龄、以前的治疗、骨髓功能状态和其他临床情况等。相信随着对MM发病及耐药机制研究的深入，将会有更多更有效的治疗方法应用于临床，给MM患者带来希望。

（李　娟）