抗血管新生治疗

多发性骨髓瘤（MM）目前尚不能完全治愈。1994年Vacca等首次研究证实，多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓血管新生明显增加，且与疾病进程及不良预后有关，提示血管新生在MM的发病机制中具有重要的作用。目前，抗血管新生已经成为治疗MM的有效方法。

一、血管新生

血管新生（Angiogenesis）是在原有血管基础上形成新的血管，是炎症反应、伤口愈合、胚胎发育及女性月经周期等病理、生理过程的基础。在此过程中，血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、血管生成素（angiogenin）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等多种血管新生因子起到重要作用（彩图50，彩图51）。大多数血管新生出现在胚胎发育过程中，为机体生长和分化提供营养，通常称之为生理性血管新生。

血管新生也是肿瘤生长的关键因素，如果没有新血管生成，肿瘤将只生长到1～2mm（体积3～4mm3）。随着肿瘤血管新生，肿瘤逐渐生长。缺乏血管新生的肿瘤，由于缺氧和营养物质供应不足，生长将受限制。在血管新生出现后，肿瘤细胞增殖加快，肿瘤迅速增大。肿瘤血管新生对肿瘤的发生、发展、转移起重要作用，并与预后有关。因此，早在1971年，Folkman就提出了“肿瘤生长依赖血管形成”的学说，同时提出了控制肿瘤生长的新途径--抗血管新生（anti-angiogenesis）治疗的设想。

二、多发性骨髓瘤与血管新生

在MM患者骨髓中微血管密度明显增加。血管新生为骨髓瘤细胞的生长创造有利的微环境。而血管新生本身是一个复杂的过程，受一系列细胞因子的调节，主要包括血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）等。这些因子促进内皮细胞的增殖、迁移和血管基底膜的降解，在调节血管新生中起关键作用。

近年来，不少研究证实，MM的增殖受到多种细胞因子的调节，其中白介素-6（IL-6）是骨髓瘤细胞克隆增殖和肿瘤相关毒性的主要细胞因子，它可抑制由fas-和地塞米松诱导的浆细胞凋亡，在调节瘤细胞的增殖和维持瘤细胞生长中起关键作用。在MM病人，不仅骨髓瘤细胞可以分泌IL-6（自分泌机制），而且骨髓基质细胞可以分泌IL-6（旁分泌机制）。体外培养发现，骨髓基质细胞用VEGF刺激后，IL-6分泌以时间和剂量依赖方式增加。反过来，IL-6也刺激骨髓瘤细胞表达和分泌VEGF。骨髓瘤细胞系经IL-6刺激后，培养上清液中VEGF水平以剂量依赖方式增加，但当加入IL-6中和抗体后，IL-6刺激VEGF的作用被完全抑制。

VEGF在成年人和动物的正常组织中合成很少，但在胎儿、胎盘、黄体及大部分人类肿瘤等存在血管新生的组织中高表达，在促进血管新生中起重要作用：①通过增强小血管内皮细胞内的囊泡、细胞器、囊状结构的活性，促进内皮细胞周围血浆成分的改变；通过对钙黏蛋白链蛋白复合体的作用使单层内皮细胞之间的黏附连接松解，从而提高小血管通透性。血管通透性增加可使血浆蛋白外渗并形成细胞外基质，引起内皮细胞和基质细胞的转移。②刺激内皮细胞产生纤溶酶原激活物和胶原酶，并使蛋白分解增加而引起血管外基质成分改变，为内皮细胞迁移创造条件。③刺激内皮细胞增殖（VEGF仅可刺激血管内皮细胞增殖，而不能刺激其他类型细胞，如角膜内皮细胞、晶状体上皮细胞、纤维母细胞及肾上腺皮质细胞的增殖）。④促进内皮细胞的迁移，这是从血管前体形成具有内皮细胞覆盖的血管分支的重要的一步。⑤抑制内皮细胞的凋亡。国外学者研究发现：骨髓瘤细胞表达和分泌VEGF。在骨髓瘤细胞系RPMI8226、OPM-2、U266细胞培养上清液中可测到高水平的VEGF。多发性骨髓瘤病人骨髓单个核细胞（MNC）或骨髓瘤细胞的培养上清液中VEGF水平明显高于正常对照组的骨髓MNC的VEGF水平。

碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）是1982年发现的第一个血管形成因子，它以剂量依赖的形式刺激VEGF的表达；刺激内皮细胞的迁移、增生、出芽以及管腔结构的形成，在血管新生中起重要作用。在多发性骨髓瘤患者血清中，有高浓度的b-FGF。b-FGF的增加，促进血管新生，为骨髓瘤细胞的生长创造条件。

基质金属蛋白酶（MMPs）是一类结构和功能相关的锌依赖性内肽酶，能降解细胞外基质（ECM）的蛋白成分。其活性受组织型金属蛋白酶抑制药（TIMPs）的调节。MMP-2直接调节肿瘤细胞在细胞外基质的黏附及扩散，在绒毛膜尿囊膜（CAM）上介导肿瘤生长及肿瘤血管形成。已有研究表明，MMP高表达与人类肿瘤的转移潜能增加有关，而TIMP的低表达与肿瘤细胞的侵袭能力增强有关。研究发现，骨髓瘤细胞可表达MMP-1、2、7、9。MMP-9活化pro-MMP-2为MMP-2，促进血管外基质的降解，为内皮细胞的迁移创造条件，促进血管新生。

Rajkumar等研究了400例浆细胞疾病患者：其中意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）76例，冒烟型（孤立／早期）MM（SMM）112例，新诊断的活动性MM99例，复发／进展型MM（RMM）26例，原发性淀粉样变性（AL）87例。42例正常对照。用双盲方法通过CD34免疫组化染色识别微血管以研究骨髓血管新生。结果发现，平均MVD，对照组1．3（0-11），AL　1．7（0～10），MGUS3（0～23），SMM4（1～30），新诊断的MM 11（1～48），RMM20（6～47）（P＜0．001）。MGUS、SMM、新诊断的MM与RMM的MVD显著高于对照组与AL（P＜0．001）。对照组与AL的MVD无显著性差异。通过分级，高血管新生见于0的对照组与AL、1%的MGUS、3%的SMM、29%新诊断MM与42%的RMM（P＜0．001）。MVD与PCLI（r＝0．46，P＜0．001）相关。高血管新生的SMM与新诊断MM的生存期是28个月，而中低血管新生组是53个月（P＝0．02）。

作者选取57例1996-2000年在北京朝阳医院血液科住院的新诊断MM患者为研究对象。所有患者在治疗前接受骨髓活检，应用免疫组化法测定骨髓MVD。同时对患者进行随访。结果发现，新诊断MM患者的骨髓MVD与疾病ISS分期相关，Ⅲ期＞Ⅱ期＞Ⅰ期（P＜0．01）；高MVD者预后显著差于低MVD患者。

作者的研究还发现，MM患者血清IL-6、VEGF、b-FGF、MMP-2和MMP-9水平随疾病分期（Durié-Salmon分期）的增加而增加（P＜0．001），显著高于正常对照组；不同分期中，肾功能不全的患者血清IL-6、VEGF、b-FGF、MMP-2和MMP-9水平高于肾功能正常的患者。

Munshi等研究了122例新诊断MM患者MVD治疗前后的变化，应用抗CD34染色骨髓活检标本，平均10个视野下的均值（MVD）与单个最高视野下（SHF）计数为MVD。结果发现，MVD平均为4．4（0．6～55．7）；SHF　13（2～80）。当与54例MVD＜4的患者相比时，67例MVD＞4的患者无事件生存期（EFS）、总的生存期（OS）、与中位完全缓解（CR）期分别是2．7年与4．3年（P＝0．03）、4．3与7．9年（P＝0．006）、2．2年与6．8年（P＝0．003）。对已知的预后因素（β2-微球蛋白、CRP、Bart分级及第13号染色体缺失）进行多变量分析发现，MVD≤4是OS预后较佳的主要变量。

Schreiber等研究了34例活动性MM的骨髓血管新生与细胞遗传学异常的关系。MM患者的MVD（221±94／mm2）显著高于对照组（80± 36／mm2）（P＜0．000　1）。至少有一个不利细胞遗传学异常（13q14-，17p13-

，11q畸变）患者的MVD显著高于无不利细胞遗传学异常的患者（254±93与160±60，P＝0．003　5）。进一步分析表明，骨髓MVD增加与13q14-显著相关（P＝0．026），而与其他细胞遗传学的、临床的及实验室的MM参数无关。在13q14-的MM中骨髓血管新生特别高。

由上可以得出：血管新生与MM疾病进展相关，是MM重要的预后指标之一，从而为抗血管新生治疗MM提供了理论依据。

三、MM的抗血管新生治疗

MM的抗血管新生治疗主要有以下途径：①抑制促血管新生因子的分泌；②封闭促血管新生因子的活性；③抑制促血管新生因子所诱导的血管内皮细胞的增殖和迁移；④阻止宿主血管长入肿瘤组织。已有多种抑制血管新生的药物用于临床或处于试验阶段，这些药物选择性或特异性抑制内皮细胞的增殖和迁移，或诱导凋亡，与化疗和放疗有协同作用。

（一）沙利度胺

沙利度胺（Thalidomide）是谷氨酸的衍生物α-N-［phthalimido］戊二酰亚胺，分子结构如图7-1，分别由其活化右旋（R）和左旋（S）同分异构体外消旋混合物组成的口服成分。但在生理条件下，2个异构体可快速互变，并被人体很好吸收，吸收后经历自发的非酶分裂，分裂成超过20种代谢产物，这些产物的作用和代谢过程尚不是很清楚，绝大多数从尿中排泄，尽管肝脏代谢产物可能与其抗血管新生作用有关，但其大部分不被肝脏细胞色素P450系统代谢。

图7-1　沙利度胺的化学结构

沙利度胺右旋异构体于1953年在德国合成，作为一个非巴比妥钠类催眠药推广使用。后来用于治疗与妊娠相关的孕吐，但其左旋（S）异构体的致畸作用导致其于1962年退出市场。

近年来，随着新生血管在肿瘤发生学中的作用及沙利度胺的明显抗血管新生作用沙利度胺在一些实体瘤及血液系统肿瘤的治疗方面，取得了明显疗效。其中沙利度胺在MM治疗中的应用获得了巨大成功。不仅可作为复发难治MM的治疗，同时已经作为MM诱导治疗的首选药物。

沙利度胺具抗血管新生和免疫调节作用、MM伴血管新生增加导致了其在MM的最初研究，但沙利度胺在MM诱导缓解的精确机制尚不是很清楚。提出了多个假说，包括通过阻断碱性成纤维生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）来抑制血管新生、阻碍间质细胞和改变、阻碍浆细胞生长有关的细胞因子的产物和活性如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素（IL）-6、IL-10、IL-4、IL-5、IL-12、IL-8和环氧化酶2。

沙利度胺在MM的疗效最先在难治、复发患者中证实。最初的剂量经常增加到800mg／d，但后经研究表明低剂量100～200mg／d就有疗效，且毒性低，患者可耐受性明显提高。由于其对复发、难治MM具有卓越的疗效，因此许多学者进行了初治MM患者的临床研究。

1．地塞米松联合沙利度胺（TD）方案　体外试验证实地塞米松及沙利度胺具有协同作用，为了提高缓解率，地塞米松联合沙利度胺（TD）用于临床。

Mayo中心的一个Ⅱ期临床研究，对50例初治患者给予沙利度胺200mg／d联合地塞米松40mg／d，第1～4天，9～12天，17～20天（奇数疗程）和第1～4天（偶数疗程），28天为1个疗程。患者平均治疗时间为5（1～42）个月，平均随访时间（1～52）21个月。32（64%）名患者达CR，肿瘤的缓解伴随着绝大多数患者的症状和贫血的改善。治疗中有3名患者死亡，分别死于胰腺炎、肺栓塞和感染。最常见的3级及以上毒性是深静脉血栓（DVT），发生率为12%，其次是便秘和皮疹。其他常见的毒性反应包括神经病变、乏力、镇静状态（嗜睡）、皮疹、震颤和水肿。

MD Anderson癌症中心Weber等对40例初治有症状患者给予TD方案治疗，总有效率为72%，其中16%达CR。出现反应的平均时间＜1个月。在研究的后半部分给予患者抗凝治疗，血栓事件则很少发生。Cavo等在一个独立的Ⅱ期临床研究证实了相似结果。在这个研究中共研究了71例患者，PR率为66%，17%达CR或VGPR。

因此在Ⅱ期临床研究中，对于初治MM，TD方案可达64%～76%的缓解率，CR率在10%～15%，优于长春新碱、阿霉素和地塞米松（VAD）方案。在一个对照研究中，100例患者以口服TD方案作为移植前诱导治疗，对照组为以VAD作为诱导治疗。TD组的缓解率（76%）明显高于VAD组（52%）。在进行干细胞移植的患者比例和采集干细胞数量上二者没有差别。

在初治MM的Ⅲ期临床研究中，ECOG的207例患者的随机试验比较了TD方案（103例）和地塞米松单药（104例），TD方案：沙利度胺200mg／d，口服地塞米松40mg，第1～4天，9～12天和17～20天，4周为1个疗程。TD组在4个疗程内达最佳缓解，明显高于地塞米松单药，63%比41%，P＝0．001　7。干细胞收集成功率两组均为90%，不良反应两组相似均很小，但DVT在TD组更常见（分别为17%和3%），4个疗程内3级及以上非血液学毒性在TD组是67%，地塞米松单药组是43%（P＜0．001）。早期病死率（前4个月）前者是7%，后者是11%。

一独立随机双盲安慰药对照研究中，对470例初治患者比较了TD方案与地塞米松单药作诱导治疗方案。TD组的缓解率（59%）明显高于安慰药地塞米松组（42%），P＜0．001。进展时间（TTP）也有显著差异，P＜0．001。和ECOG试验类似，DVT和其他3～4级毒性在TD组更为常见。

因此TD方案逐渐取代过去最常用的VAD诱导方案。

2．美法仑，泼尼松和沙利度胺（MPT）方案美法仑联合泼尼松（MP）一直以来是＞65岁的老年MM患者标准治疗方案。与MP方案相比较的随机研究显示，其他各种化疗方案均不能提高总生存期。这些研究中，联合化疗方案如VBMCP（长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、泼尼松）与MP方案比，缓解率（60%～70%）提高了，但在生存期上没有改善。最近3个随机临床试验比较了MP方案与MPT（美法仑、泼尼松、沙利度胺）方案结果见表7-1。结果显示MPT方案可作为不适合行干细胞移植的老年初治MM患者的标准诱导方案。

表7-1　美法仑、泼尼松和沙利度胺治疗初诊患者的Ⅲ期临床试验结果

注：MP．美法仑、泼尼松；MPT．美法仑、泼尼松，沙利度胺；Mel．美法仑；NR．尚未达到

Palumbo等随机将患者分为标准剂量MP组治疗6个月或MPT组治疗6个月，之后以沙利度胺维持治疗。MPT组总反应率明显高于MP组（分别为76%和48%），CR和接近CR率亦明显高于MP组（分别为28%和7%），MPT组获得更优越的2年无事件生存率（分别为54%和27%，P＝0．000　6），及改善平均3年总生存期的趋势。

Facon等最近报道了IFM99-06的研究结果，包括436名年龄在65-75岁患者，随机分到MP组，MPT组及后继行减量美法仑（100mg／m2）自体干细胞移植组（ASCT）。和Palumbo等的研究一样，观察到MPT组的缓解率和PFS率明显高于MP组及序贯美法仑100组，平均PFS分别为29个月，17个月，19个月。更重要的是此研究证明了MPT在生存期上有明显优势，平均总生存期分别未达56个月，30个月，39个月。早期病死率（最初3个月）MPT组为3%，MP组8%，表明这结果不是只由于MP组患者未接受沙利度胺治疗造成的。Hulin及其同事通过一个独立的IFM试验对75岁以上患者比较了MPT与MP方案。初步结果提示MPT组在无事件生存期及总生存期均优于MP组。与MPT相比，对初治MM老年患者TD方案并不优于MP。

需要考虑到MPT方案的一些限制。因为MPT方案比MP方案具有更大的毒性，因此不是所有老年患者均能够接受此方案治疗。50% MPT方案治疗患者出现3～4级副作用，而MP方案只有25%。和TD方案一样，在没用预防血栓治疗情况下，MPT方案也有明显的DVT风险（20%）；然而在预防血栓治疗后DVT发生率降至3%以下，预防可采用每日皮下注射伊诺肝素等。

3．其他沙利度胺为基础的联合方案　临床上将沙利度胺与许多化疗方案结合，希望能提高缓解率。沙利度胺联合某些药物如阿霉素（TAD）、脂质体阿霉素和美法仑时DVT风险增加。

目前认为对于MM大剂量化疗后行自体干细胞移植能够提高缓解率和生存期。干细胞移植后缓解率超过75%～90%，CR率在20%～40%。但移植仍不能治愈MM，需要进一步研究改善此结果。Barlogie等研究了沙利度胺作为序贯自体干细胞移植的诱导、巩固及维持治疗的疗效。他们随机选取323名患者作为治疗组，给予标准诱导治疗、序贯自体移植，在整个诱导到维持治疗均给予沙利度胺。另345名患者作为对照组，采用相同治疗，不用沙利度胺维持；对照组患者复发后可接受沙利度胺治疗。沙利度胺组移植后的CR率为62%，对照组为43%（P＜0．001），5年EFS也较好，为56%，对照组为44%（P＝0．01）。但两组5年总生存期相似（65%）。沙利度胺组复发后的平均生存期（1．1年）短于对照组（2．7年）（P＝0．001）。此研究表明经历诱导、序贯移植、巩固、维持治疗的患者同时给予沙利度胺治疗比复发后再给予沙利度胺治疗没有益处。

1项Ⅱ期临床试验观察了沙利度胺联合环磷酰胺、泼尼松（CTP）治疗MM的临床疗效。共有37例复发患者参与该试验，其中16例曾行干细胞移植治疗。其中环磷酰胺50mg，2／d，应用21d，Thal　200mg／d，泼尼松50mg，隔日1次，每28d为1个疗程。平均治疗个7疗程（1～12个疗程），中位随访时间25．3个月。在可评价的35例患者中，有效率为62．9%，其中20%CR，5．7% nCR，37．1%PR。另外22．9%的患者疾病未再进展。中位最佳疗效时间3．6个月，中位进展时间13．2个月。没有1例患者由于药物副作用而退出。

随着新药的使用，越来越多MM患者受益，蛋白酶体抑制药Bortezomib（PS　341、Velcade、万珂）针对骨髓微环境中MM细胞的靶向治疗是阻断NF-κB介导IL-6的产生，因此也具有抗血管新生的作用。Bortezomib诱导对常规化疗耐药的MM细胞凋亡，它克服了IL-6的保护效应，增加了Dex的抗MM效应，在骨髓微环境中抑制MM细胞与BMSCs的黏附、抑制MM细胞与BMSCs黏附所触发的IL-6转录与分泌、以及骨髓血管新生。Pineda-Roman等选择85例复发难治MM患者，给予VTD方案：Bortezomib　1．0 mg／m2（第1、4、8、11天使用）＋反应停200mg／d＋地塞米松或Bortezomib　1．3mg／m2（第1、4、8、11天使用）＋反应停150mg／d＋地塞米松。ORR为70%，16%达到nCR。

4．不良反应　沙利度胺低剂量（50～100mg／d）时一般很好耐受。剂量达200mg／d时副作用明显增加。不推荐剂量超过200mg／d。副作用的发生依赖于所联合使用的药物。常见的不良反应包括末梢神经病变、嗜睡、乏力、便秘、皮疹和DVT。

沙利度胺引起外周神经病，一般发生在长期使用后。需密切监测患者的症状如手和（或）脚的麻木、麻刺感或疼痛。神经病变发生在轴突，表现为不对称痛觉异常和感觉缺失，最先影响足尖和脚。通常在迅速停用沙利度胺后神经病变是可逆的，但也有报道出现持续不可逆感觉缺失的病例。

沙利度胺单药时DVT发生率为1%～3%，沙利度胺加地塞米松时增加到15%～20%，在联合其他细胞毒化疗药特别是阿霉素时超过25%。接受沙利度胺联合大剂量糖皮质激素或化疗时需常规给予华法林（维持INR2-3）或低分子肝素（伊诺肝素40mg，1／d）预防血栓形成。接受低剂量地塞米松（40mg／周或更低）或泼尼松联合沙利度胺治疗且无促红细胞生成药物伴随使用的患者可单用阿司匹林替代。

接受沙利度胺治疗的患者有25%出现皮肤干燥、瘙痒、皮疹。如果出现皮疹应停药，待皮疹消退后再从更低剂量开始。若出现严重表皮剥脱、Steven-Johnson综合征或表皮坏死松解，须终身禁用此药。

5．对干细胞动员的影响　正如前面讨论的，在Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，以沙利度胺为基础的诱导治疗对干细胞动员没有显著副作用。沙利度胺不损害干细胞动员和移植物植入，尽管绝大多数研究在干细胞动员过程中不再继续使用沙利度胺。德国骨髓瘤多中心和合作组（GMMG）和Dutch-Belgain血液肿瘤协作组（HOVON）研究了沙利度胺对以环磷酰胺、阿霉素、地塞米松（CAD）加G-CSF为动员方案的外周血干细胞采集结果的影响，对照组为标准VAD化疗组。尽管接受沙利度胺治疗患者的干细胞产量明显低于对照组，但他们能动员出充足的干细胞，且移植物没有明显受损伤。

朝阳医院比较了46例动员前使用沙利度胺作为诱导治疗的MM患者与17例未使用沙利度胺的MM患者，2组均采用环磷酰胺或E-CHOP（VP16、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺及泼尼松）＋G-CSF动员，结果显示干细胞动员数量及质量2组间无显著差异，且移植后植活时间无差异。

（二）沙利度胺衍生物（雷利度胺Lenalidomide，C5013，Revlimid）及其免疫调节药物（IMiDs）

雷利度胺（雷利度胺lenalidomide，C5013， Revlimid）是第2代沙利度胺衍生物，为谷氨酸衍生物，属于免疫调节药，是新一代口服抗癌药。因其疗效较沙利度胺更佳，毒性较低，致畸风险降低，美国FDA于2006年6月29日批准应用于多发性骨髓瘤的治疗。

雷利度胺可通过以下方法：①调节细胞间的黏附作用，抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌而抑制肿瘤的血管新生；②也可直接抑制肿瘤细胞的增生及诱导骨髓瘤细胞的凋亡；③在免疫调节上，雷利度胺通过改变许多细胞介质的生成来影响免疫系统，达到提高免疫活性、抑制炎性介质的效果；④下调骨髓瘤患者骨髓微血管密度（MVD）起到直接抑制血管新生作用。通过其免疫及非免疫调节作用，雷利度胺可以发挥比沙利度胺更好的效果。而且，沙利度胺常见的不良反应，如嗜睡、便秘、神经疾病、皮肤发红等，雷利度胺很少见，最重要的是雷利度胺几乎没有致畸作用。

雷利度胺Ⅰ期临床试验中，药物剂量逐渐上调（5mg／d、10mg／d、25mg／d、50mg／d），对27例（中位年龄57岁，40-71岁）的复发或难治性复发MM患者进行了研究。他们平均接受过3个（2～6个）疗程的治疗，其中15例曾接受自体干细胞移植、16例曾服用沙利度胺。在24例可评价的患者中，非剂量相关毒性发生在前28d内；然而，接受50mg／d CC-5013的13例患者在用药28d以后发生Ⅲ度骨髓抑制，剂量下调到25mg／d后，其中12例患者可以耐受，24例患者中17例有效（71%），其中11例（46%）以前曾服用沙利度胺无效。

35例复发／难治性MM患者按随机双盲法分组：雷利度胺-Dex联合用药组和单用大剂量Dex组。联合组雷利度胺25mg／d，第1～21天，每28d为1个周期，Dex40mg／d（第1～4天、第9～12天、第17～20天，第5周期起仅用于第1～4天），每28d为1个周期，结果显示，中位随访18个月，联合组TTP为13．3个月，显著长于单用Dex组的5．1个月（P＜0．01），而且联合组的总有效率为58%，对照组为22%（P＜0．01）。提示雷利度胺／Dex方案对复发／难治性MM有明显效果，且耐受良好。2个Ⅲ期试验评价雷利度胺＋Dex（Rev-Dex）：Dex＋安慰剂，初步结果表明雷利度胺联合Dex缓解率较高（51%∶30%，北美试验）和（48%∶18%，欧洲／澳大利亚试验），而且雷利度胺-Dex组的TTP也明显好（＞14个月∶5个月与11个月∶5个月）。Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞下降达17%～24%，血栓在雷利度胺-Dex组高。Rajkumar等报道联合应用雷利度胺-Dex治疗初治MM的Ⅱ期临床试验，雷利度胺25mg／d，第1～21天，Dex40mg／d，第1～4天，9～12天，17～20天（第5周期后仅第1～4天），每28天为1个周期，4个周期后患者停止治疗，进行ASCT，结果显示，34例患者中91．2%（31／34例）患者达≥PR，其中，2例（5．9%）获得CR，11例（32．4%）接近CR，18例（52．9%）为PR，另外3例中，2例MR（微效），1例SD。3～4级非血液学毒性发生率为47%，无毒性相关死亡。

将雷利度胺代替MPT中的Thal组成R-MP方案，Ⅰ／Ⅱ期研究发现：研究中4组患者在7个疗程之后，其总缓解率为85．4%，其中17．1%达到CR，24．4%接近CR，并且接受大剂量治疗的患者组缓解质量更高。随访的53名MM患者中无事件生存期达16个月的占87%，而以往MPT方案无事件生存期达到18个月的患者只有71%。

雷利度胺的主要不良反应是骨髓抑制，可引起Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少、血小板下降，合用地塞米松（Dex）或化疗时可出现深静脉血栓和肺栓塞。

（三）Pomalidomide

Pomalidomide是新一代沙利度胺衍生物，通过上调p21（WAF-1）作用促进相关基因的去甲级化和乙酰化作用，从而起到抗骨髓瘤作用。Lacy MQ等在其2期临床试验中，治疗60例难治复发MM患者，与地塞米松联合：Pomalidomide　2mg，1／d，共28d，地塞米松40mg，d1，8，15，22，28d为1个周期。结果显示：总有效率达63%，尤其在雷利度胺耐药的患者有效率40%，沙利度胺耐药的有效率37%，Bortezomib耐药有效率60%，在有高危遗传学异常的患者中有效率可达74%。不良反应主要为：骨髓抑制，3～4级血液学毒性包括贫血占5%，血小板减少占3%，中性粒细胞减少占32%。

（四）其他抗血管新生药物

VEGF抑制药（包括PTK787／ZK222584）将应用于治疗MM，是因为MM细胞与BMSCs比表达与分泌VEGF，在BMSCs中，VEGF上调IL-6的分泌，而IL-6是MM细胞最主要的生长因子。VEGF抑制药如Pazopanib可以阻断VEGF的信号传导途径，影响VEGF正常发挥作用，从而达到治疗目的。

四、展　望

目前MM仍然不可治愈。近几年来，随着对骨髓瘤生物学的深入了解和新的细胞遗传学、分子生物学、蛋白组学技术的广泛应用，多发性骨髓瘤的治疗得到很大的发展。抗血管新生治疗已经成为治疗MM的一条有效途径；新的治疗药物如Bortezomib、Lenalidomide及Pomalidomide等成功应用于临床治疗MM，患者的缓解率显著提高，总生存期延长，明显改善了预后。除常规化疗之外，抗血管新生治疗、靶向治疗、免疫治疗与干细胞移植已经成为或将成为治疗MM的重要研究方向。目前仍有许多新的生物活性制剂，如作用于肿瘤细胞或骨髓微环境的靶向药物正在不断研制中，但我们当前面临的主要问题仍然是寻找这些新药的最佳用法和最佳组合。因此，我们已经看到了根治MM的曙光。

（李利红　杨光忠）