肾功能损害

肾病是影响骨髓瘤生存的重要因素之一，47%因肿瘤引起的终末期肾病是由于骨髓瘤引起的，有肾功能不全的患者1年的生存仅37%。有20%～30%的患者在诊断时合并不同程度的肾功能损害，在50%患者中肾功能损害为轻度，严重肾功能损伤患者占1．8%～12．7%，大量蛋白尿较常见，但是以肾病综合征为表现的并不多见，如果出现常与淀粉样变性有关。

一、机　制

骨髓瘤引起的肾病大多数与单克隆免疫球蛋白的轻链升高有关，从而引起管型肾病（骨髓瘤肾）、肾小管功能障碍、淀粉样变性；此外，浆细胞浸润肾脏、某些诱发因素例如脱水、高钙血症、高尿酸血症、非甾类消炎药以及造影药的使用可以加重这种损伤。此外，近年的研究表明，双磷酸盐药物尤其是静脉制剂可以引起肾功能损伤，口服的氯磷酸盐目前被认为是双磷酸盐药物中肾脏安全性最好的。

典型的骨髓瘤肾病可在肾小管内见管型形成，组织巨噬细胞反应和肾小管萎缩。近曲小管细胞内可见小滴状结晶，远曲小管和集合管常明显扩张。其中充满由轻链蛋白组成的嗜酸性、透明并呈层板状的管型，除了轻链外，管型中尚含有经肾小球滤过的蛋白以及在肾小管细胞和亨利襻升支合成的Tamm-Horsfall黏蛋白（THP），故梗阻的部位常限位于远端肾小管，肾间质呈不同程度的萎缩或纤维化。而肾小球形态通常正常。

在部分患者中肾功能的受损并不以管型形成为主要原因，主要表现为肾小管功能的受损。轻链蛋白在肾小球滤液中被近曲小管重吸收以后，干扰肾小管细胞内溶酶体的功能内降解产生毒性，引起肾小管损害，主要表现为肾小管酸中毒。

骨髓瘤患者淀粉样变性的淀粉样物质多来自免疫球蛋白的轻链，可以是完整的轻链，也可以是轻链的某一成分或是与轻链相关的多肽及其氨基酸区段。

在骨髓瘤肾病时，肾脏活检并不作为常规推荐，但是下列情况进行肾脏活检可以对预后有帮助：①急性肾小管坏死，这种情况可以耐心等候，随着时间的推延，患者可以自愈。②淀粉样变性以及轻链沉积性肾损害，此时依靠对肾脏的处理收效甚微，主要应该集中精力在MM本身治疗上，来降低肿瘤负荷；而已经形成的淀粉样物质只能期待随着时间的推移而溶解。③管型肾病，可以通过迅速降低轻链浓度，例如血浆置换。本病可以改善，但是对于存在肾间质纤维化的患者则逆转的可能性较小。

二、临床表现

1．肾病综合征　多见于伴有肾淀粉样变者。出现大量蛋白尿、重度水肿（低白蛋白血症）、高血压；高脂血症常不明显。

2．急性肾衰竭　患者可在几天内肾功能急剧恶化，伴有少尿或无尿。典型的为骨髓瘤管型肾病，又称“骨髓瘤肾”。多由于下列原因诱发：①各种原因（如腹泻、呕吐、利尿等）引起的脱水及血容量不足；②原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急剧增高；③严重感染；④肾毒性药物以及造影药的使用。

3．慢性肾衰竭　常见于轻链肾病以及淀粉样变性。患者表现为较长期的肾功能异常，同时出现水肿、高血压等。

4．肾小管功能不全　①近曲小管功能障碍，表现为Fanconi综合征，蛋白尿仅轻度＜1．5g／d，主要表现为肾小管酸中毒和磷的消耗，血肌酐、尿素氮正常，二氧化碳结合力＜23mmol／L，伴有肾性糖尿，可出现氨基酸尿、低磷血症、骨质疏松。重要的实验室检查结果是未经别嘌呤醇治疗而出现的低尿酸血症。②远曲小管功能障碍，表现为肾性尿崩症。

5．无症状蛋白尿、血尿，没有水肿、高血压、氮质血症等表现

6．肾炎综合征　血尿、蛋白尿、管型，常有高血压和水肿，起病急骤。

三、多发性骨髓瘤肾病的治疗

1．去除诱因　高钙血症、感染、非甾类消炎药（由于可以影响肾脏血流，加重肾脏功能恶化）、血管紧张素转化酶抑制药和造影药均可成为急性肾功能不全的诱因。碱化尿液、利尿、维持循环血容量等可以防止或去除肾小管管腔内形成管型，这在骨髓瘤肾脏损害的患者有非常重要的意义，常可通过这些措施逆转急性肾功能不全。大剂量造影药可使肾血流量及肾小球滤过率暂时下降，血黏稠度增高，并促进THP黏蛋白在肾小管内沉淀，造影药还可增加肾小管分泌尿酸，使小管腔阻塞，诱发急性肾衰竭，但也有研究表明，造影剂在骨髓瘤肾病中的作用可能被过分夸大，其实际发生率不超过1．5%。碱化尿液可以减少轻链与THP的结合，从而减少管型的形成，故碱化尿液是一种减少管型形成的方法。

2．支持治疗　控制蛋白入量，口服开同、金水宝。

3．化疗　降低肿瘤负荷才可切断肾脏损伤物质的源头，在合并肾损害的患者应尽早开始抗骨髓瘤的治疗才有望逆转肾功能，尤其是使用含有硼替佐米等的新药的化疗方案。

（1）VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）：由于主要经过肝脏代谢且起效迅速，在有肾损害的患者中更为适用。

（2）硼替佐米在MM肾病中的作用：已经有许多研究证实了硼替佐米在骨髓瘤中的作用，对于合并肾脏损害的患者在选择治疗药物时硼替佐米更有优势，已经表明硼替佐米获得疗效时间较短；其清除半衰期不依赖于肌酐清除率；可以抑制NF-ΚB诱导的肾小管周围炎；耐受性好，在有无肾脏损害的患者中毒性相似。因而在合并肾脏损害的MM硼替佐米有独特的优势。

（3）脂质体阿霉素联合硼替佐米（MMY-3001研究）：尽管此方案适用于有肾损害的患者，但是要注意药物相关的严重不良事件也相应增加。

（4）MP：在有肾损害的患者中美法仑剂量需要进行调整，以免美法仑代谢减少后血药浓度升高造成骨髓抑制过重。

（5）反应停：在肾衰竭的患者不需要调整剂量。但目前在中国骨髓瘤肾衰患者中的药代动力学尚无资料。

（6）雷利度胺：存在肾衰竭的患者建议调整剂量，在GFR≥50ml／min，可以不用调整剂量（每日25mg，）；在GFR＜50ml／min，≥30ml／min时，可减至每日10mg（如果2个疗程无效可升至每日15mg）；GFR＜30ml／min但无需透析的患者可使用15mg每48h；GFR＜30ml／min需要透析的患者可使用15mg，3次／每周（每次透析后给）。

（7）地塞米松：在有肾损伤的患者单独使用大剂量地塞米松也作为治疗的选择之一，尤其是最近关于减少地塞米松剂量在老年患者中的研究表明，在老年患者中减低地塞米松的剂量虽然使完全缓解率下降，但同时使得激素相关的感染、血糖升高等的副作用也减少，2年的总体生存率与大剂量地塞米松组的总体生存率相近；因而对于老年合并糖尿病并发肾损害的患者，减少地塞米松的剂量可以减少并发症，提高患者的生存率。

4．血浆置换　可以降低血浆中M蛋白含量，但是目前仅有小样本的对照研究表明血浆置换可使肾功能损伤的骨髓瘤患者获益。目前这种方法的临床可操作性以及使患者的获益程度存在争议。

5．透析治疗　腹膜透析有助于部分清除体内免疫球蛋白，可作为首选。其清除轻链的速率仅为血浆置换的1／10，许多患者须在透析之后数周或数月才可见到肾功能的改善。

6．积极控制感染　尤其在疾病控制不佳的患者感染会成为加重肾功能损伤的重要原因，也是骨髓瘤患者死亡的主要原因之一。在疾病控制不佳的患者可以考虑预防使用抗生素预防感染的发生，在使用硼替佐米的患者需要注意疱疹病毒感染的可能性，尤其是带状疱疹，可在此类患者中加用阿昔洛韦进行预防。

7．BPs　在已经出现的肾功能不全患者中BPs使用推荐以及BPs引起的肾功能损伤的处理见BPs使用章节。

（路　瑾）