一、出血原因及治疗
在骨髓瘤患者中出血非常常见，有15%～30%的患者会以出血为首发症状。主要是由于骨髓瘤细胞的骨髓浸润造成正常造血功能受抑，除骨髓受抑之外，大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板以及凝血因子表面也引起凝血障碍，造成出血倾向。近年来陆续有一些关于MM易于出血的其他机制报道，如纤维蛋白单体多聚化的直接受抑、获得性vWD、循环中肝素样抗凝物出现；在合并淀粉样变性的患者中常合并有X因子的缺乏。治疗除了骨髓瘤本病的治疗之外，可进行成分输血包括血小板以及凝血因子的输注，或是给予富含凝血因子的血浆。
二、血栓原因
1．老年 深静脉血栓在年龄超过65岁人群中的发生率＞5‰。
2．高黏滞综合征以及凝血机制异常 骨髓瘤患者由于异常免疫球蛋白导致的高黏滞血症以及出凝血的异常（包括凝血酶原抗体的产生、副球蛋白对纤维蛋白结构的干扰、活化蛋白C抵抗以及内皮细胞的损伤，少见的报道还有VW因子以及Ⅷ因子的升高，蛋白S的下降），一些炎性细胞因子的释放例如TNFa、IL-6等对凝血途径的活化，都可导致血栓的发生率增高，基线血栓的发生率为3%。在初治患者中的静脉血栓发生率（3%～34%）高于难治复发患者（2%～15%）。
3．化疗药物 在使用沙利度胺的患者中血栓的发生率增高（14%～26%），但在维持治疗阶段沙利度胺单药或仅与泼尼松联合并无证据表明可引起血栓增加（169例＜2%）。在沙利度胺与蒽环类药物合用时，静脉血栓的发生率进一步增高，最高的报道高达58%，可能与在受到阿霉素损伤后，恢复内皮细胞PAR-1的表达有关。目前在含硼替佐米的方案中并没有报道血栓发生率增高。在雷利度胺的方案中，单独使用没有报道静脉血栓的发生率增高，但与地塞米松合用血栓的发生率明显增高，最高报道的有75%的初治患者发生血栓。
4．红细胞生成素（EPO） 沙利度胺与EPO合用不引起静脉血栓发生率的增高。在雷利度胺合用EPO的结果显示会增加血栓的发生率（分别为23%和5%），另外一项研究也发现雷利度胺在合用EPO之后血栓的发生率增高（分别为31%和14%），但是没有达到统计学意义。
三、抗凝治疗
因而至少在高危患者中（高肿瘤负荷、既往血栓发生史）应该进行抗凝治疗。各种抗凝药预防血栓的效果如表11-3所示。
表11-3 不同抗凝药预防血栓的效果
TD：沙利度胺、地塞米松；MPT：美法仑、泼尼松、沙利度胺；VAD：长春新碱、阿霉素、地塞米松；TAD：沙利度胺、阿霉素、地塞米松；TDD：沙利度胺、脂质体阿霉素、地塞米松；TVDD：沙利度胺，长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松；DTPACE：地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、足叶己苷；T：沙利度胺；RD：雷利度胺、地塞米松；Rd：雷利度胺、小剂量地塞米松（160mg／月）；MPR：美法仑、泼尼松、雷利度胺；RAD：雷利度胺、阿霉素、地塞米松
1．不同抗凝药物的预防作用 尽管全剂量的华法林以及LWMH均被证实是有效的抗凝治疗方案，但是华法林需要根据INR来不断调整剂量，这对于临床医生以及患者而言都不是一种很好依从的方案，LWMH需要皮下注射也不是一种非常方便的方法；对于老年患者而言可操作性较差。华法林面临的问题还有细胞色素P450CYP2C9的多态性，在不同人种中不同，而且华法林容易与其他药物相互作用导致出血的风险增加。
低（固定）剂量的华法林（1～1．25mg／d）以及阿司匹林相对而言使用较为方便，但是前期的研究表明低剂量华法林并没有显示很好的预防作用，阿司匹林目前显示了抗凝的疗效，但有效性有待于进一步评估。
前瞻性对照研究3种抗凝药的抗凝效果：最近意大利协作组GIMEMA进行的Ⅲ期研究比较了LMWH（依诺肝素Enoxaparin，40mg／d）、低固定剂量华法林（1．25mg／d）以及低剂量阿司匹林（100mg／d）在接受含TD方案化疗的初治患者中的血栓预防作用，共703例患者入组，结果显示在3种预防药物中的VTE发生率分别为华法林3．9%、LMWH 4．5%、ASA 5．5%（3组间P值无显著性差异），此研究结果表明在血栓预防中3种药的疗效无明显差异。
在雷利度胺使用预防抗凝的资料还比较少，但是现有的资料表明小剂量的阿司匹林对含雷利度胺的联合方案抗凝是有效的。全剂量的阿司匹林（325mg）会同时抑制前列腺素以及前列环素途径，造成血小板的下降；而在低剂量时（81～162mg），仅抑制前列腺素途径，对前列环素没有影响，所以不会造成血小板的下降。
2．IWMG的抗凝推荐 由于没有一个确定的单一因素可以预测血栓的发生，最近，IWMG提出了根据危险因素分层进行抗凝。如表11-4所示，在难治复发患者中静脉血栓的发生率并不高于初治患者的发生率，目前在复发患者中不建议常规给予抗凝治疗。而在单独使用沙利度胺以及雷利度胺的患者不建议常规抗凝治疗。
目前在中国的资料中使用沙利度胺联合地塞米松的方案并没有很高的血栓的发生率，因而在我国患者中的抗凝治疗可能与国外不同，有待于进一步资料的累积。
四、骨髓瘤患者其他血管疾病的诊治
由于高黏滞血症以及冷凝蛋白血症患者可以出现雷诺现象，下肢溃疡，血管疾病还可以出现在肾脏以及胃肠道。
表11-4 骨髓瘤患者的抗凝治疗
LMWH：低分子量肝素；肥胖的定义为体重指数≥30kg／m2。①每月剂量大于480mg。②无论是否有其他危险因素，在所有接受大剂量地塞米松、阿霉素以及多药联合化疗的患者均应该接受抗凝治疗
（路 瑾）
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