意义未明单克隆免疫球蛋白血症

意义未明单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS），旧称“良性单克隆免疫球蛋白病”（benign monoclonal gammopathy）或“原发性单克隆γ-球蛋白血症”（essential monoclonal gammopathy），是一种血清单克隆免疫球蛋白水平升高（＜30g／L）的癌前病变，同时缺乏B细胞或浆细胞恶性渐进性增殖，缺乏溶骨、贫血、高钙血症和肾功能不全等多发性骨髓瘤以及其他淋系肿瘤所产生的临床症状，骨髓中浆细胞比例＜10%。Mayo Clinic的统计数据显示，单克隆免疫球蛋白病中超过50%的是MGUS，其中M蛋白绝大多数是IgG。

一、流行病学

欧美等国对MGUS进行了大量的研究。2006年Kyle等进行的第1个基于人口基数的流行病学研究结果显示：①MGUS的发病率为3．2%，男性发病率显著高于女性（分别为4．0%和2．7%）；②发病率随着年龄增长而升高，其中≥70岁人群发病率为5．3%，85岁以上人群发病率升至7．5%；③63．5%患者血清免疫球蛋白水平≤10g／L，仅4．5%患者血清免疫球蛋白水平高于20g／L。Landgren等进行的另一项大样本研究结果显示，美国黑种人的MGUS发病率比白种人高3倍。

二、病因及发病机制

目前MGUS的病因尚未明了，认为本病与遗传因素有关。约50%的患者克隆性生长的浆细胞中存在14q32染色体上的免疫球蛋白重链（IgH）等的易位，最常见的伙伴染色体基因失调有：11q13（CCND1），4p16．3（FGFR-3和MMSET），6q21（CCND3），16q23（c-maf）和20q11（mafB），这些染色体易位对浆细胞克隆性生长发挥着启动和维持的作用。此外，50%的MGUS患者发生13号染色体缺失。

MGUS进展为MM的机制目前不明，认为遗传改变、骨髓血管新生以及多种与多发性骨髓瘤和炎症相关的细胞因子（如IL-6等）等因素可能起着重要的作用。

1．遗传改变　MM和MGUS中遗传改变很常见。采用荧光原位杂交的方法可以检测到60%的MM存在IgH（14q32）易位，而这种易位大约在46%的MGUS患者中可以检测到。这些易位形成了11q13（CCND1），4p16．3（FGFR-3和MMSET），6p21（CCND3），16q23（c-maf）和20q11（mafB）等癌基因的功能失调。其中，4p16．3（FGFR-3和MMSET），6p21（CCND3）被认为是MGUS的始动因素，而不是MGUS进展至MM的促进因素；另外有报道发现超二倍体可见于40%的MGUS。约50%的MGUS存在IgH易位，剩下的MGUS中绝大多数存在超二倍体，因此，几乎所有的MGUS都可能与基因不稳定性有关。13号染色体缺失的发生率在MM和MGUS中基本相似，因此13号染色体缺失在MGUS进展中的作用尚不能明了，也不能作为二者的鉴别依据。此外，MM和MGUS中都存在着抑癌基因的5’端基因启动子区域的异常甲基化，尽管与MM相比，MGUS的发生率低，但该表观遗传的异常变化在MGUS进展中的作用尚待进一步研究。

2．血管新生　MM的骨髓中存在过度的血管新生，且是MM的不良预后因素。观察到从MGUS到MM骨髓微血管新生的密度在不断进展，可能与MGUS进展至MM有关，但其具体的病因学作用和机制均不明确。疾病中血管密度的增加与恶性浆细胞分泌的促血管生长因子的过表达无关，可能是与促血管新生因子与抑制血管新生的因子间的平衡失调有关。另一项研究发现，从MGUS进展至MM的过程中，患者血清样本抑制血管新生的能力不断减弱，其结果可能与疾病恶化过程中骨髓血管新生亢进有关。

3．多发性骨髓瘤骨病　从MGUS进展至MM的最重要的特征是出现成骨细胞减少、溶骨性病变、病理性骨折和高钙血症。MGUS进展至MM过程中，由于破骨细胞功能激活和成骨细胞功能抑制，导致骨质破坏的产生。

4．幽门螺杆菌（Hp）　已有学者观察到，Hp感染与M蛋白峰值间的关联，但Hp的感染与MGUS的发病的关系研究有待进一步证实或排除。

三、临床表现

MGUS可无任何临床症状或体征，患者多因体检或其他无关疾病进行检查时发现单克隆免疫球蛋白增多，而得以确诊。

四、实验室检查

1．血清和尿M蛋白　单克隆M蛋白通常是IgG，也可能是IgM、IgA、IgD以及尿路分泌的IgE轻链；可能存在双克隆或三克隆的γ-球蛋白。IgG通常低于30g／L，IgA或IgM低于25g／L。偶有M蛋白高达60g／L的报道，也有仅以尿本-周蛋白为唯一阳性发现。

2．血清游离轻链（FLC）　检查患者血中的游离κ和λ轻链，正常κ／λ为0．26～1．65，MGUS的FLC比值正常。

3．淋巴细胞和浆细胞　MGUS血中的T淋巴细胞亚群及B细胞的数量正常。骨髓中浆细胞的比例＜10%。

需要明确的是，没有1个单一实验检查具有足够的敏感性和特异性来诊断和鉴别MGUS和其他单克隆免疫球蛋白疾病，有必要规律监测M蛋白、FLC、血清β2微球蛋白以及血红蛋白等指标的变化，IL-6的水平以及骨密度检查有助于判断MGUS是否进展。

五、诊断及鉴别诊断

MGUS的诊断标准为：①血清单克隆免疫球蛋白IgG水平＜30g／L，IgA＜15g／L，IgM＜15g／L，轻链型尿本-周蛋白＜1g／L；②骨髓中浆细胞比例＜10%且形态正常；③无浆细胞增殖所导致的贫血、高钙血症、溶骨性病变或肾功能不全等临床症状。

MGUS需要与继发性免疫球蛋白增多症、冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）亦称为无症状的多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症以及多发性骨髓瘤鉴别。

1．继发性免疫球蛋白增多症　见于多种疾病，如自身免疫性疾病（SLE等）、癌症、感染性疾病（结合分枝杆菌感染、细菌性心内膜炎、巨细胞病毒感染等）、肝病（病毒性肝炎、肝硬化等）、内分泌系统疾病（甲状旁腺功能亢进症等）、代谢性疾病（戈雪病等）、骨髓增殖性疾病（慢性和急性淋巴细胞白血病、慢性和急性髓性细胞白血病、真性红细胞增多症等）、T细胞淋巴瘤等。主要鉴别点在于继发性免疫球蛋白增多症中免疫球蛋白增多呈多克隆性，多有原发病的临床症状。

2．冒烟型多发性骨髓瘤　与MGUS极为相似，是一种发病早期无症状的癌前病变，与MGUS不同的是，冒烟型多发性骨髓瘤的诊断需要血清单克隆免疫球蛋白水平＞30g／L，骨髓中浆细胞比例＞10%。鉴别冒烟型多发性骨髓瘤和MGUS的主要意义在于，冒烟型多发性骨髓瘤较MGUS具有更容易进展为MM的危险性（SMM vs MGUS，10%～20%／年vs1%／年）。

3．原发性巨球蛋白血症　原发性巨球蛋白血症有多种临床症状，多有肝脾及淋巴结肿大，贫血和高黏滞综合征，而MGUS无临床表现。原发性巨球蛋白血症血清免疫球蛋白水平＞30g／L且逐渐增高，而MGUS血清免疫球蛋白水平＜30g／L。

4．MM　主要鉴别点在于：①MM多有贫血、骨质破坏和肾功能损害等临床表现，而MGUS血红蛋白水平则多＞120g／L，无骨损害等临床症状；②MM多有本-周蛋白；③MM骨髓浆细胞比例＞10%，而且为骨髓瘤细胞，MGUS浆细胞比例低于10%，且为形态正常的浆细胞；④血清中单克隆免疫球蛋白水平二者不同，MM＞30g／L，而MGUS＜30g／L；⑤MM中血清清蛋白和正常的多克隆免疫球蛋白均降低，而MGUS血清清蛋白和多克隆免疫球蛋白水平正常；⑥MM的血浆黏度增高，而MGUS的血浆黏度正常。

六、治　疗

本症无需特殊治疗，但自确诊后即需要长期随访。一般说来，如果血清蛋白水平稳定，每6个月复查1次血清蛋白电泳，其后改为每年1次。符合低危MGUS标准（血清M蛋白＜15g／L；IgG型；FLC比率正常）的患者随访频率可降低，随访中这部分患者很少有必要行常规的骨X线检查、骨髓检查以及24h尿蛋白固定电泳等检查。对于存在疾病进展风险的患者，如M蛋白≥15g／L、非IgG型MGUS或FLC比率异常，应行骨髓细胞学检查和全身骨X线检查；对于有不能解释的贫血、肾功能损害、高钙血症或骨损害的患者也应行骨髓检查；如条件允许，应该行浆细胞标记指数测定以及染色体检查；如果疑诊IgM型MGUS，应该常规行腹部CT检查。所有的MGUS患者如有任何临床症状均应与医生联系。在M蛋白干扰了正常血浆和组织功能时，可能需要治疗。

七、预　后

MGUS因没有临床症状和体征，经常被忽视和漏诊。一旦确诊，应密切、严格地进行医学观察和评价。目前认为与MGUS恶性转化的主要因素有以下几点。

1．血清单克隆蛋白（M蛋白）值　一项样本数为1　384名患者的研究结果发现，M蛋白值是预测MGUS转化为MM的最重要的因素；诊断MGUS后20年，发现初诊时M蛋白值小于5g／L和M蛋白峰值为25g／L的患者，其转化为MM的比率分别为14%和49%；M蛋白值为15g／L的MGUS转化为MM的风险是M蛋白值为5g／L患者的2倍，而值为25g／L的患者转化为MM的风险是值为5g／L患者的4～6倍。

2．M蛋白的种类　Blade等曾报道IgA型MGUS较其他类型的M蛋白血症更容易转化为MM；Mayo Clinic的一项样本数为1　384患者的研究结果显示，IgA型和IgM型MGUS转化为MM的风险远较IgG型高（P＝0．001）。

3．骨髓浆细胞　骨髓浆细胞比例和数目有助于判断MGUS转化为MM的危险性，有研究认为骨髓中浆细胞比例＞5%是MGUS进展至MM的独立危险因子。

4．血清游离轻链（FLC）比率异常　一项1　384例MGUS患者的研究中，确诊后30d内的采血样的患者为1　148例，发现379例患者（33%）FLC比率异常，随访15年后，8．7%的患者转化为MM，风险显著高于FLC比率正常的患者（风险比3．5，P＜0．001）；FLC比率异常是不依赖于M蛋白值和类型的独立危险因素。

5．MGUS分层模型　综上所述，一种基于M蛋白值、M蛋白种类和血清FLC比率等3种危险因素发展而来的预测MGUS向MM转化风险的模型逐渐形成：FLC比率异常、非IgG型和M值≥15g／L的患者20年后进展为MM的危险率为58%（高危MGUS）；3种危险因素均无的MGUS患者转化为MM的危险率仅为5%（低危MGUS）。实际上，低危MGUS可低于每年1次的频率定期检测，仅在出现MM相关症状时才更密切的监测病情变化。高危MGUS则需要更加密切的检测和治疗。

（邹　萍）