骨髓抑制的症状有哪些

原发性巨球蛋白血症（primary macroglobulinemia）是一种慢性淋巴增殖性疾病，以血中出现大量单克隆IgM和骨髓中淋巴样浆细胞浸润为特征。该病由Waldenstrm于1944年首先发现，故又称华氏巨球蛋白血症（Waldenstrm macroglobulinemia，WM）。WM最初由Kiel分类为免疫球蛋白分泌性细胞淋巴瘤，后来在欧美淋巴瘤分型修订方案（REAL）和世界卫生组织（WHO）分类中与淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）列为LPL／WM一类疾病。

一、流行病学

WM平均发病率为约每年3例／百万人，占血液系统肿瘤1%～2%，所有恶性肿瘤的0．1%。该病在白色人种中发病率较高，而黑种人仅占患者总数5%左右，我国暂缺较权威WM流行病资料。据文献报道，WM发病人群年龄中位数为63-68岁，其中男性占55%～70%。

二、病因和发病机制

WM目前病因尚不清楚，可能与感染、自身免疫病或特殊职业暴露所引起的慢性抗原刺激及遗传有关。罹患IgM-MGUS（IgM型意义未定的单克隆丙种球蛋白病）为WM的独立危险因素，伴随IgM分泌的MGUS患者转变为WM的概率为正常人群46倍以上。多份研究显示其存在多代遗传和家族聚集的特性，提示本病可能是单基因遗传性疾病。家族中有该病或者其他B细胞异常的患者发病年龄常提前，并伴随更严重的骨髓浸润；而WM直系亲属亦常见各种B细胞性异常。WM常见的细胞遗传学异常有6q21-22．1的缺失，其他较少见的染色体变异如20q缺失、4号或者5号染色体三倍体、8号染色体单体等。

WM中B细胞克隆的起源尚有争论，类型迥异的B细胞亚类在骨髓，脾周区域，淋巴结和外周循环中都可出现。通过可变位点基因分析，VH基因被发现在WM患者体细胞中存在变异，大部分WM VH3／JH4基因家族中VDJ序列变异缺乏克隆内异质性。仅少数病例示WM存在功能性的亚类互换重组。以上例证支持WM细胞存在正常的亚类互换重组机制但是缺乏互换过程的启动。WM的淋巴样浆细胞表达泛B细胞膜标志物（CD19、CD20和CD22），胞质Igs、FMC7、BCL2、PAX5、CD38和CD79a，不表达CD10和CD23。5%～20%的患者可表达CD5，同时也有报道有CD23＋的WM。虽然存在免疫分型的变异，但是大部分患者符合诊断标准：表面单克隆免疫球蛋白阳性（κ／λ＝5∶1），CD19＋，CD20＋，CD5-，CD10-

，CD23-

。WM的免疫分型以及存在免疫蛋白重链和轻链的重排、V区突变提示WM，细胞克隆可能来源于经过抗原刺激选择后的B细胞。

三、临床表现

WM症状在疾病初发阶段通常不明显且无特异性，呈复杂多样性特征，主要系肿瘤浸润和单克隆免疫球蛋白过高引起的相关症状。最常见的是疲乏、厌食及体重下降。主要临床表现可有：贫血、出血倾向、高黏滞综合征及雷诺现象、神经系统症状、蛋白尿及肾功能损害、淀粉样变、反复感染等。

1．与肿瘤浸润相关的症状　广泛的骨髓浸润常导致严重三系血细胞减少，进行性贫血。尽管WM主要浸润骨髓，也会因累及淋巴结，肝脏，脾脏等导致器官肿大。少数病例会出现广泛的肺实质淋巴浆细胞浸润，从而导致严重的肺实质和胸膜渗出。此外还有胃肠系统，颅底和眶周恶性浸润的报道，以及表现为头痛，眩晕，失聪，共济失调，眼球震颤，复视乃至进展至昏迷。

2．与循环中IgM含量增高的相关症状　单克隆IgM本身的黏滞性可引起高黏滞综合征，IgM高出正常值4倍时会有比较明显临床表现，常见症状为疲乏，头痛，视物模糊，黏膜出血倾向和意识障碍以至昏迷，充血性心力衰竭。

3．与IgM自身免疫性相关症状　WM中IgM被证明与多种自身免疫症状相关，如IgMκ可以特异性地与红细胞抗原反应导致自身免疫性溶血性贫血。单克隆IgM冷却后沉淀可导致Ⅰ型冷凝蛋白血症，临床表现为雷诺现象，手足发绀，严重者可发生溃疡，坏死，紫癜和寒冷性荨麻疹。

4．与单克隆IgM在组织内沉积相关症状单克隆IgM在皮肤，消化道和肾内的非结晶物聚集可引起器官功能障碍。在皮肤可表现为丘疹、大疱性改变，消化道症状可有腹泻、吸收不良、出血等。以及轻度可逆性蛋白尿，轻链淀粉样变等。

四、实验室检查

1．贫血是WM患者最常见的血液系统异常表现，通常为正细胞正色素性贫血。由于存在红细胞呈缗钱样排列聚集，机测平均红细胞体积（MCV）可能会显著升高。通常白细胞和血小板计数正常，偶见严重的血小板减少症。WM患者的红细胞沉降率都增快，凝血异常多为凝血时间延长。

2．生化检查：用高分辨蛋白电泳与免疫固定蛋白电泳同时检测患者的血清和尿，以鉴别单克隆IgM蛋白。75%～80%的患者单克隆IgM轻链为κ。血清单克隆蛋白在15～45g／L间变化。本-周蛋白尿常见，但仅有3%的患者24h尿本-周蛋白超过1g。约60%WM患者的β2微球蛋白升高。

3．血黏滞性检查：全血黏滞性测量中低切变率是提示WM患者血流动力学改变的最好指标。由于M蛋白与高黏滞综合征有关，而且与临床症状有相关性，M蛋白高低可作为血浆置换治疗的参考指征。

4．骨髓检查：WM常累及骨髓，根据骨髓浸润的形式将其分为3个细胞学亚型：①淋巴浆细胞样型（占47%），由小淋巴细胞及浆细胞样细胞构成，结节型为主要特征；②淋巴浆细胞型（占42%），主要由小淋巴细胞和成熟浆细胞构成，肥大细胞也可明显存在，呈间质性或结节样改变；③多形型，骨髓密实，细胞类型多，包括小淋巴细胞、浆细胞样细胞、浆细胞、大变形细胞及含有丝分裂的免疫母细胞。

5．细胞遗传学：可发现异常和复杂核型，以6号染色体的缺失最常见。

五、诊断与鉴别诊断

诊断必须满足2条标准：IgM单克隆免疫球蛋白（不管M蛋白的多少）并且小淋巴细胞所致的骨髓浆细胞样淋巴细胞浸润（通常在小梁处）≥10%，该小淋巴细胞呈浆细胞样或向浆细胞分化，具有典型的免疫表型（如，表面IgM＋、CD5＋／-、CD10-

、CD19＋、CD20＋、CD23-），根据其免疫表型可以排除其他淋巴细胞增殖性疾病，如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。

该病需要与IgM型多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及MGUS等相鉴别。

1．白血病等恶性疾病鉴别诊断主要依靠骨髓细胞学及免疫分型。

2．多发性骨髓瘤鉴别要点：多发性骨髓瘤见骨髓瘤细胞浸润，多有多发性溶骨损害，而WM为浆细胞样淋巴细胞浸润，少有溶骨性破坏特征。

3．MGUS鉴别要点：MGUS无明显临床表现，无明显阳性体征，无贫血和血液黏稠度改变，IgM＜30g／L且长期稳定。而WM则有多种临床症状、肝脾，淋巴结肿大体征，有贫血，高黏滞综合征，IgM＞30g／L且逐渐增多。

六、治　疗

WM为不可根治的血液系统肿瘤之一，因此WM主要治疗目的为改善生活质量，延长生存时间。第3届国际WM工作组会议建议，即治疗必须基于患者的系统情况而不单单是血清单克隆抗体本身。考虑初步治疗的指征包括：①贫血，血红蛋白＜100g／L；②血小板＜100×109／L；③脾大、肝大、发热、盗汗、体质下降的临床表现；④组织或器官受累；⑤高黏滞综合征的表现；⑥神经系统症状表现；⑦淀粉样变；⑧冷球蛋白血症表现；⑨冷凝集素性贫血；⑩转化为其他恶性血液系统疾病。

1．主要治疗方案

（1）血浆置换疗法：WM患者IgM主要存在于血液循环中，血浆置换可迅速降低血清IgM水平，对高黏滞综合征引起的昏迷、高IgM引起的周围神经和中枢神经病变等起到较好的疗效。每次清除患者血浆20～30ml／kg，约3d置换1次，降低IgM水平50%为初步缓解。但IgM浓度下降后，可反馈性地刺激IgM生成，因此血浆置换的同时应给予病因的治疗。

（2）化学药物治疗：①单用（苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺等）或联合类固醇是广泛用于WM的初始治疗方法。苯丁酸氮芥的标准给药方案是连续每天服用0．1mg／kg，或者间断给药0．3mg／kg每隔6周使用1周。在一项随机研究中发现，间断给药与连续给药总缓解率和中位总存活期差异没有显著性意义。联合类固醇与烷化剂治疗的方案效果更佳，对于合并自身免疫性血细胞减少的患者联合应用激素可明显提高疗效。烷化剂的优点是部分患者有效，机会感染率低，费用低；缺点是疗程长（1～2年），平均显效期长（超过6个月），IgM水平下降速度较慢，常需要几个月时间才能判断疗效。烷化剂可致严重的骨髓抑制，并能引发继发性肿瘤，因此对需要尽快控制疾病及计划行自体干细胞移植的患者使用烷化剂应权衡利弊。②核苷类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨等）可干扰嘌呤代谢，主要对分裂期细胞有作用。与烷化剂一样可作为淋巴增殖性疾病的一线治疗药物。氟达拉滨对以前未接受治疗及接受过治疗的患者总体反应率分别为38%～100%和30%～40%。克拉屈滨对64%～90%以前未接受治疗的患者均可获得治疗反应。核苷类似物作为一线用药可使患者获得较高的治疗反应率及较长的有效期。但长期使用亦可导致骨髓抑制。氟达拉滨治疗后复发的患者75%对克拉屈滨有反应，对氟达拉滨耐药的患者仅10%对克拉屈滨有反应，核苷类似物还可用于烷化剂治疗无效的患者。

（3）单克隆抗体的治疗：WM肿瘤细胞上广泛表达CD20抗原。抗CD20单抗如美罗华（静脉剂量375mgm2，4周内每周1次）治疗初治及难治的WM患者，27%～75%的患者主要症状获得缓解。对那些疗效甚微的患者，使用抗CD20单抗治疗后血红蛋白，血小板升高，肿大的淋巴结和脾脏缩小。仅约25%的患者会出现轻中度不良反应，其骨髓抑制作用较轻，对血细胞减少症或有可能出现血细胞减少的患者，抗CD20单抗可为最佳的选择。少部分患者在初治输注抗CD20单抗时，血清IgM会一过性升高，当血清IgM≥50g／L或血清黏滞性＞315cp时，并发高黏滞相关症状的危险增加，因此这些患者在治疗前可进行血浆置换。抗CD20单抗还可联合克拉屈滨、环磷酰胺、氟达拉滨使用，缓解和复发比例比单用抗CD20单抗均有所改善。阿仑单抗（ALE）是一种针对CD52的单克隆抗体。WM广泛表达CD52，提示ALE治疗WM可能有效。常见的并发症为感染，如患者体内潜伏的巨细胞病毒（CMV），单纯疱疹病毒、乙肝病毒复燃，亦可致曲霉病及结核感染。

（4）硼替佐米：蛋白酶抑制药，近年来成功地用于WM的治疗，用法可参照MM的治疗。

（5）沙利度胺：沙利度胺是一种抗血管新生免疫调节药，作为单药治疗或与地塞米松和克拉霉素联合治疗WM患者证明有效。适用于一线药物失效、治疗后复发或者因全血细胞减少而不适于应用强免疫抑制药的患者。用沙利度胺单药从200mg／d开始并逐步加量的给药方法治疗WM，临床显示毒性反应大，患者易因出现外周神经病变而不得不终止治疗或减量。用小剂量每日口服50mg沙利度胺联合每日3次口服250mg克拉霉素，每周口服40mg地塞米松方案，较单用沙利度胺为佳。

（6）自体造血及干细胞移植：自体干细胞移植支持下的大剂量化疗用于WM的治疗，仅有少数病例报道。

（7）新的治疗药物包括BCL-2反义链寡居核苷酸，131碘-托西莫单抗（131I-tositumomab）。针对Akt通路联合应用哌立福辛（Perifosine）和MEK抑制药或者蛋白激酶C抑制药，在WM细胞系实验展示了不错的前景。

2．治疗方案选择　综上所述，治疗WM的三种一线药物为烷化剂（苯丁酸氮芥，苯丁酸氮芥）、核苷类似物（氟达拉滨、克拉屈滨）及单克隆抗CD20抗体（美罗华）。到目前为止，尚无临床试验表明哪种药物更有效。在选择化疗药物时需考虑如下诸多因素：①患者年龄和基础身体状况；②可能同时合并的其他疾病；③血细胞减少，特别是血小板减少；④高黏滞血症；⑤症状严重需要及时控制；⑥明显的脾大和淋巴结肿大；⑦周围神经病；⑧是否适合自体干细胞移植。

七、疗效标准

1．完全缓解　血清M蛋白消失，IgM定量正常，血象及骨髓象正常，体检无明显阳性体征，血液黏滞度正常。

2．部分缓解　血清M蛋白降低50%，淋巴结缩小50%，血液黏滞度降低50%。

3．未缓解　未达部分缓解。

八、预　后

WM是一惰性，进展较慢的疾病，中位生存期5年。预后较差的因素有：老年、体重下降、较重的神经病变、血细胞计数减少、高血清β2微球蛋白、IgM＞40g／L及高黏滞血症。有6%的患者可转变为侵袭性淋巴瘤，预后差。

（邹　萍）