溶栓药诱发的颅内出血

溶栓药主要包括外源性溶栓药如尿激酶（urokinase，UK）、链激酶（streptokinase SK）和内源性的组织型纤维蛋白溶酶原激活药（tissue plasma activator，tPA），此外还有重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活药（r－tPA）、乙酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物、单链尿激酶型纤溶酶原激活药、蚓激酶、蛇毒类溶栓药（东菱克栓酶、蝮蛇抗栓酶）、阿昔单抗等。主要用于急性心肌梗死和缺血性脑卒中的治疗，也可用于肺栓塞和深静脉血栓患者。溶栓治疗已成为急性心肌梗死和缺血性脑卒中最有效和最有希望的治疗方法，主要不良反应是并发颅内出血。因价格及药源等原因，r－tPA、乙酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物、单链尿激酶型纤溶酶原激活药、阿昔单抗等临床应用很少，蚓激酶及蛇毒类溶栓药（东菱克栓酶、蝮蛇抗栓酶）引起出血者罕见。在溶栓治疗急性心肌梗死初始阶段，局限于全身应用SK或UK，从而导致全身性纤溶状态，尽管溶栓取得了成功，但出血性并发症达9%，颅内出血发生率达1．6%。SK在多项多中心治疗发病6h以内的急性缺血性脑卒中研究中，因过高的早期病死率和症状性出血（治疗组颅内出血发生率在6．7%～17．5%，远高于对照组的0．3%～0．7%）。而导致研究被提前中止，故目前临床应用时多选UK和tPA。UK溶栓的颅内出血发生率为4%～26%。tPA溶栓效果优于SK和UK，而出血性并发症低于SK和UK，应用tPA进行治疗的患者出血性并发症的发生率为15%～33%，其中绝大部分为穿刺部位出血。报道显示在FDA推荐的剂量和操作指南下行tPA治疗者中颅内出血发生率为1．1%～5%。尽管不同试验中试验设计、剂量和入选标准不同，但资料显示大剂量溶栓剂治疗者颅内出血发生率高，静脉溶栓颅内出血发生率高于动脉溶栓者。

【病因及分型】

溶栓药诱发的颅内出血与溶栓药应用剂量、时间、途径等因素有关。有学者认为老年人脑血管淀粉样变性是抗凝药相关颅内出血的促发因素，老年患者颅内出血危险性增大。肝素化被认为是接受溶栓治疗者标准化治疗的一部分，以防血管再堵塞。研究显示当抗凝药与肝素合用时，颅内出血的发生率上升。根据溶栓药种类分为SK诱发的颅内出血、UK诱发的颅内出血、tPA诱发的颅内出血。脑梗死溶栓后颅内出血分为脑实质出血和梗死后出血，其中脑实质出血发生率4%～11%常伴有临床症状恶化，病死率50%；梗死后出血发生率约10%，症状较轻或无症状，预后一般良好。

【病理生理】

在急性心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、周围血管栓塞进行溶栓治疗时，溶栓药可激活机体纤溶系统，使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，纤维蛋白溶酶与纤维血栓结合后使之降解为纤维蛋白降解产物，从而发挥溶栓作用，同时还能溶解血浆中的纤维蛋白原，使血浆纤维蛋白原减少而引起凝血异常，可导致包括颅内出血在内的出血性并发症。对于脑梗死患者，颅内出血的发生除上述机制外，还包括①溶栓后血液从缺氧受损的脑血管壁渗出；②继发性纤溶亢进，凝血功能异常；③血管再通后灌注压升高，且由于脱水药的应用，脑水肿消退，受损血管壁周围的压力消退，导致血液从受损的小血管流出。出血一旦发生，则可引起脑损伤及颅内高压，进一步引起继发性脑损伤。

【临床表现和诊断】

1．临床表现　溶栓药相关颅内出血70%～90%为脑叶出血，多灶出血者近1／3。表现为在溶栓过程中或治疗后几小时内出现头痛、呕吐、烦躁、意识障碍、癫发作、失语、肢体活动障碍等。颅内压增高严重者可出现昏迷、血压升高，甚至瞳孔散大及对光反应消失、锥体束征阳性等脑疝表现。部分发生于急性脑梗死溶栓治疗后者表现为在脑梗死症状体征缓解后，又出现颅内出血的症状和体征。

2．CT检查　CT可明确颅内出血的存在及其部位、类型、出血量等。与其他类型的颅内出血相比，抗凝药相关颅内出血血肿液体成分较多，密度偏低且不均匀，部分可出现高、低密度区分界面（提示持续或反复出血），脑叶出血的形态多不规则，约1／3为多发出血，出血可位于颅内多腔隙（脑室、蛛网膜下隙、硬脑膜下和脑实质）。脑梗死溶栓治疗后脑实质出血发生于远离梗死区域者，CT可见高密度占位效应的血肿；梗死后出血发生于缺血区内者，CT显示斑点状混杂密度病灶。

3．实验室检查　纤维蛋白原的浓度在100mg／dl以下，血小板数在100×109／L以下，APTT延长10s以上。

4．其诊断依据　一旦患者溶栓过程中或治疗后几小时内出现头痛、呕吐、颅内压增高等表现，应考虑颅内出血可能，结合CT及实验室检查结果，不难作出溶栓药诱发颅内出血的诊断。此时须及时完成纤维蛋白原、血小板计数、APTT等检查，以了解患者凝血功能。根据临床诊断拟定治疗方法。

【手术适应证】

溶栓药诱发颅内出血常与用药剂量密切相关，一旦发现出血，立即停止溶栓。手术适应证为：①神志意识进行性恶化伴有颅内血肿；②神志清，但血肿进行性增大，经非手术治疗无效；③急慢性脑疝。

【手术时机】

血肿量大且占位效应明显，或脑疝均应急症手术。神志较好者，可停用一切溶栓药物，适当应用凝血因子，观察后再手术。

【手术方法】

其手术方法同本章第一节。

【相关治疗与预后】

首先对接受溶栓治疗的患者，一旦考虑或明确颅内出血的诊断，应立即停用溶栓药，溶栓同时若应用抗凝和（或）抗血小板药物，也应立即停用，并尽早纠正凝血异常，有适应证者及时手术清除血肿。

1．一般治疗和降颅压治疗　可参考本章第一节抗凝药并发颅内出血的治疗。

2．纠正凝血功能异常　可输注血液制品，包括冷沉淀、新鲜冻干血浆、血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。纤维蛋白原水平为1g／L时可输注冷沉淀。如在出血发生4h内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。强调尽早、及时、足量给药，尽早纠正凝血功能异常。抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸（止血芳酸）、氨基己酸可作为最后一种治疗选择，须注意控制药物剂量并加强监测，因溶栓治疗患者治疗期间容易发生再次血栓形成，而此类药物能增加血栓发生的风险。

3．其他治疗　包括针对原发疾病及并发症的治疗。

国内外研究结果表明，溶栓治疗有效，但并发症尤其出血性并发症发生率较高，尤其颅内出血预后较差。应进一步研究开发有效而安全性高的溶栓药，并根据多中心、大规模、设计严格而科学的循证医学研究结果，制定规范的溶栓治疗指南，避免或减少溶栓后颅内出血的发生，争取良好预后。

【疗效评价】

溶栓治疗相关颅内出血的病死率为20%～27．5%，总体预后差。目前对溶栓治疗尤其脑梗死溶栓治疗持谨慎态度。强调治疗开始前要明确其危险／疗效比，严格掌握溶栓治疗的适应证、禁忌证、时间窗、给药途径、药物剂量等，并进行严密病情观察和相关指标监测，避免颅内出血发生。一旦发现颅内出血，及时给予正确的治疗，有助于改善疗效。