血友病并发颅内出血

血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其发病率为5／10万～10／10万，其共同特点为终身轻微损伤后即有长时间出血的倾向。血友病患者中颅内出血发病率为2．2%～7．8%，颅内出血是血友病的严重并发症，常导致患者死亡。

【病因及分型】

血友病包括：①血友病甲：即凝血因子Ⅷ（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；②血友病乙：即凝血因子Ⅸ（又称血浆凝血活酶成分，PTC）缺乏症；③血友病丙：即凝血因子Ⅺ（又称血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。以血友病甲较为常见，约为血友病乙的7倍。血友病甲和乙均为X连锁隐性遗传，男性发病，女性传递。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。血友病分重型、中型和轻型，重型患者血浆所缺乏的凝血因子活性不到正常人的3%，常在没有明显原因的情况下自发出血；中型患者的凝血因子活性为正常人的3%～6%，出血常由轻度创伤导致；轻型患者的凝血因子活性为正常人的6%～25%，一般表现为外科手术、拔牙或严重外伤后出血不止。由于血浆中缺乏某种凝血因子，患者的血管破裂后，血液不易凝固。体表伤口引起的出血通常不重，而内出血则严重得多。内出血一般发生在关节、组织和肌肉内部，当内脏出血或颅内出血发生时，常危及生命。

【病理生理】

凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段即凝血活酶生成减少而引起凝血障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是一种大分子复合物，即由小分子量的具凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的血管性假性血友病因子（VWF）所组成，其中Ⅷ：C的含量很低，仅占因子Ⅷ复合物的1%。Ⅷ：C是一种水溶性球蛋白，80%由肝合成，其余20%由脾、肾和单核－巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37℃储存24h可丧失50%。血友病甲患者Ⅷ：C减低或缺乏的机制尚未明了。VWF为因子Ⅷ的载体，它具有使血小板黏附于血管壁的功能，当VWF缺乏时，则可引起出血和因子Ⅷ缺乏。因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。因子Ⅺ也是在肝脏内合成的，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血即可补充因子Ⅺ。颅内出血多见于中、重型血友病患者，可为自发出血或在外伤基础上发生。由于血友病患者发生颅内出血的速度缓慢，多在发病或外伤后数日出现颅内高压和脑功能障碍表现，同时可伴有其他器官或组织出血表现。

【临床表现和诊断】

1．临床表现　血友病并发颅内出血的危险因素：包括年幼、近期头外伤、基础疾病等。Silverstein报道发生颅内出血的患者中，48%小于10岁，小于20岁者达87%。Tezanos Pinto等报道甲型血友病颅内出血平均发生年龄为14．8岁，乙型血友病中为9岁。患者可有既往出血或轻微外伤后皮肤瘀斑史。在轻微头外伤后或无明显外伤情况下出现头痛、呕吐、意识障碍、癫、肢体活动障碍，蛛网膜下腔出血者表现为头痛、颈项僵硬等；如颅内压增高严重，可出血昏迷、瞳孔散大、锥体束征等脑疝表现。血友病患者外伤后颅内出血的表现与普通人群不同，在普通人群，除硬脑膜下血肿外，大部分外伤后颅内出血患者在伤后24h内出现明显的症状和体征；而血友病患者自受伤到出现颅内出血症状的时间为6h～10d，这种差异与血友病患者伤后出血速度缓慢有关。除颅内出血表现外，尚可有其他部位（如皮肤黏膜、关节、肌肉、内脏出血表现）。

2．诊断依据　对于血友病病史明确者，血友病并发颅内出血的诊断并不困难。但相当一部分患者是以自发性脑出血急诊入院的，经术前凝血功能检查发现凝血时间异常而发现。对于虽无明确血友病病史，但在不明原因或在轻微头外伤情况下出现颅内出血的儿童或青少年患者，要考虑血友病并发颅内出血的可能，对于既往有出血史者应高度怀疑本病。CT或MRI可明确颅内出血，多灶性出血或CT动态扫描显示血肿进行性扩大，提示存在凝血障碍可能。应行下述实验室检查，如凝血时间、凝血酶原消耗试验、白陶土部分凝血活酶时间、凝血活酶生成试验、出血时间、血小板计数等以了解凝血异常及其程度、类型。

血友病甲、乙、丙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长（轻型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③白陶土部分凝血活酶时间延长；④凝血活酶生成试验异常；⑤出血时间、凝血酶原时间和血小板计数正常。当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可做纠正试验，其原理为：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ。据此，如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲；如以上两试验被正常血清所纠正而不被硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙；若以上两试验均可被正常血清和硫酸钡吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙。免疫学方法测定Ⅷ：C、因子Ⅸ的活性，对血友病甲或乙有诊断意义。

【手术适应证】

血友病病人颅内出血尽可能避免开颅手术，若出血量较多，可适当考虑手术治疗，但手术适应证选择要严格，手术适应证为：①颅内压进行增高，且占位效应明显，神志意识进行性恶化；②颅内血肿较大，且合并脑疝。

【手术时机】

手术时机的选择主要根据出血量，经脱水治疗后仍有发生脑疝的可能者，若有脑疝应立即手术。

【手术方法】

手方法有微侵袭手术及开颅手术两种，不管采用何种手术方法，术前尽可能用冷沉淀血浆治疗，再选择手术方法。若血肿量较大，持续时间6h以上，可行定向钻孔置管软通道血肿排空术。血肿量大且伴有脑疝或发生脑疝的可能者，可行开颅术清除血肿并减压，术中应严密止血，再用无菌盐水反复冲洗，确无出血，再严密逐层缝合，防止再出血。

【相关治疗与预后】

本病尚无规范的治疗指南，其治疗方法仍在探讨中，目前的治疗措施主要包括以下几方面。

1．血友病的处理　关键是根据血友病类型，补充缺乏的凝血因子。方法主要有。

（1）替代疗法：包括①直接输新鲜全血，因子Ⅷ的半衰期为12～14h，其活性在每次输血后48～72h已大多消失，故其疗效仅能维持2d左右，适用于轻症患者。②输血浆，血友病甲患者宜输新鲜血浆，按1ml／kg输注可提高因子Ⅷ水平2%。血友病乙患者可输储存5d以内的血浆，一次输入量不宜过多，以10ml／kg为宜。③冷沉淀物，系从冰冻新鲜血浆中分出，含浓缩的因子Ⅷ和纤维蛋白原，通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100单位（U）计算（因子Ⅷ每单位相当于1ml正常新鲜血浆所含的因子Ⅷ量），输入1U／kg可提高血中因子Ⅷ浓度2%。根据出血的轻重程度不同，止血所需的因子Ⅷ浓度亦有差异，而且常需每隔12h反复输入，以维持因子Ⅷ在患者血液中的浓度。④因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂，为冻干制品，按每1U／kg输入因子Ⅷ，可提高血浆内因子Ⅷ活性约1%，但输同样剂量的因子Ⅸ仅可提高其活性0．5%～1%。输入这两种因子的任何一种需每隔12h1次，以维持血浆中有效浓度，控制出血。⑤重组活性因子Ⅶ（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa），已被FDA批准用于血友病诱发的颅内出血，有研究表明其能纠正一系列出血性疾病的凝血异常，数分钟内纠正凝血障碍（剂量为10～40mg／kg体重），但药源缺乏及昂贵的价格限制了其临床应用。

（2）药物治疗：包括①凝血酶原复合物，含有因子Ⅸ，适用于治疗血友病乙。②1－脱氨－8－精氨酸加压素（DDAVP），有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用，可用于治疗轻型血友病甲患者，减轻其出血症状，剂量为0．2～0．3μg／kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，此药能激活纤溶系统，故需与氨基己酸或氨甲环酸联用，此药亦可配成滴鼻剂（1300μg／ml），每次滴0．25ml，亦有提高因子Ⅷ活性的作用。③其他，雄性化激素达那唑（danazol）和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者出血的作用，但其疗效均逊于替代疗法。

（3）基因治疗：血友病乙的基因疗法已获成功。

2．颅内出血手术治疗后应注意的问题　①应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。为使患者能耐受手术，术前凝血因子水平应提高到正常范围（60%～100%），凝血活性保持在25%～50%；病情稳定后逐渐减量，保持7～10d甚至痊愈后再停用。②手术创伤应尽可能小，以减少术中术后出血。③放置引流管观察有无继续出血及量，了解患者凝血功能。蛛网膜下腔出血参照一般蛛网膜下腔出血治疗方法进行治疗。

3．合并颅脑损伤的处理　若合并颅脑损伤则参照其处理原则处理。

4．合并其他部位局部出血的处理　对体表创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾鲜血或血浆局部压迫止血，亦可用棉球或纱布沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，置于功能位置，亦可行局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可做适当体疗，以防止关节畸形，严重关节畸形可行外科矫形治疗。

经临床各方面的治疗证实，目前对血友病的预防和治疗，尤其颅脑损伤诱发的颅内出血或合并血管损伤出血，疗效均较好。但血友病患者终身存在颅内出血的风险，迄今除定期补充凝血因子外，尚缺乏长期有效的防治方法。尽管有报道显示血友病乙的基因疗法已获成功，但尚处于试验研究阶段。基因治疗有望成为血友病的根治性方法。强调根据本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员进行筛查，以确定其中的患者和携带者，并对他们进行相关遗传咨询，使他们了解遗传规律。对家族中的孕妇采用基因分析法进行产前诊断，如确定胎儿为血友病甲患者，可及时终止妊娠。对诊断为血友病者须注意预防出血，自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤，尤其头部外伤，并进行补充相应凝血因子治疗，预后较好。

【疗效评价】

血友病并发颅内出血的疗效不佳，因为这类患者往往是以自发性脑出血急诊入院，经术前凝血功能检查发现凝血时间异常才获确诊，在纠正凝血功能前被迫推迟手术，使急诊患者无法得到及时的治疗。多数患者出血量大，有的合并其他脏器出血，病情严重而复杂。1960年以前的资料显示血友病并发颅内出血的病死率高达71%，其后由于冷沉淀物疗法获广泛应用，欧美地区患者病死率于数年内降至40%以下，但其后此类患者的预后并未得到进一步改善。不同类型颅内出血患者病死率不同，脑内出血最高可达67%，硬脑膜下出血约为10%，蛛网膜下腔出血（SAH）约为18%，存活者多遗留不同程度的功能障碍。Martinowitz认为积极的外科治疗有助于改善预后。