白血病并发颅内出血

白血病（leukemia）是造血系统的恶性肿瘤，是人体常见肿瘤之一，发病率约为（3～4）／10万，其特征是骨髓、淋巴结等造血系统中一种或多种血细胞成分发生恶性肿瘤，并浸润体内各脏器组织，导致正常造血细胞受抑制。白血病一般按自然病程和细胞幼稚程度分为急性和慢性，按细胞类型分为粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、单核细胞白血病等类型。急性者占70%以上，其中急粒占首位，急淋、急单次之。慢性白血病在我国以慢性粒细胞白血病多见。临床上常以发热，出血，贫血，肝、脾、淋巴结肿大为特点。部分患者可发生颅内出血（颅内出血），导致病情急性加重甚至死亡。

【病因与分类】

有研究显示，急性白血病死于出血者占死亡总数的62．24%，其中87%为颅内出血。出血原因主要包括：①血小板减少；②白血病并发DIC，导致凝血因子消耗和（或）纤溶亢进；③白血病细胞血管浸润；④获得性凝血异常。血小板减少是出血的最主要原因。

【病理生理】

白血病并发的颅内出血最多见于慢性粒细胞性白血病急变期（占13．89%），其次为急性单核细胞白血病（9．79%）和急性早幼粒细胞白血病（9．17%）患者，急性髓细胞白血病比急性淋巴细胞白血病容易发生颅内出血。白血病患者尸检颅内出血发现率达15．2%，且患者死亡时均存在凝血异常。在白血病亚型中，淋巴母细胞白血病颅内出血发现率为7%，而急性单核细胞白血病为22．4%。在所有出现颅内出血的白血病患者中，少部分患者存在脑内白细胞淤滞、间质内白血病结节或血管周围浸润，而大部分患者未发现脑内白细胞淤滞、间质内白血病结节或血管周围浸润，但败血症、DIC、白细胞淤积及血小板减少常见。认为白细胞淤滞堵塞脑薄壁血管，脑实质内白血病结节合并白细胞增多是白血病患者的初始凝血异常，其他凝血异常如血小板减少可促使出血发生，但不足以单独引发出血。白细胞增多是颅内出血的危险因素，与白细胞增多有关的颅内出血多见于急性单核细胞白血病，且多表现为多发及脑实质内出血。白细胞增多引发出血可能是以下两种情况共同作用的结果：①白血病结节中白血病细胞直接浸润局部血管导致血管破裂；②白细胞增多继发的血黏稠度增加和低氧性血管扩张引起小血管壁破坏。形态学研究证实存在变形障碍的成髓细胞可堵塞毛细血管腔，导致血管破坏而引发出血。另有研究表明急症放疗可防止白细胞增多引发的颅内出血，抗代谢药（可快速阻止白细胞细胞增殖）和白细胞去除治疗（防止进一步白细胞淤滞）也有助于减少白细胞增多引发颅内出血的风险，亦间接表明颅内出血与白血病患者白细胞增多有关。大部分未发现脑内白细胞淤滞、脑实质内白血病结节或血管周围浸润的白血病患者发生颅内出血的根本原因在于凝血异常，与存在白细胞淤滞的白血病患者不同，此类患者凝血异常系发生败血症、DIC及多种血液异常如嗜中性粒细胞减少、白细胞和血小板减少所致，此类白细胞并发颅内出血多见于晚期、病情复发及治疗引发骨髓抑制但病情未获彻底缓解者，与存在白细胞淤滞和中枢神经系统（CNS）白血病浸润患者颅内出血多见于诊断初期不同。

许多凝血因子是在肝脏合成，白血病患者长时间接受大剂量药物治疗时，可引起肝脏功能损害，从而导致凝血因子合成障碍及凝血异常，其中以维生素K依赖性凝血因子的合成障碍最常见，达到一定程度时，即可引起包括颅内出血在内的出血。

急性早幼粒细胞白血病（APML）是急性非淋巴细胞白血病的一种特殊亚型。超过60% APML患者死于颅内出血。与存在白细胞淤滞和CNS白血病的患者相似，APML患者颅内出血多于诊断时即出现，但其出血机制却是DIC。APML的恶性早幼粒细胞释放细胞核及细胞颗粒碎片，它们具有促凝血和纤溶双重活性，这些颗粒触发DIC级联性破坏效应，造成急性单核细胞白血病患者颅内出血发生率远高于急性淋巴细胞白血病。

硬脑膜下出血多系白血病脑膜转移所引起，白血病细胞阻塞了硬脑膜外层血管而导致内层毛细血管扩张破裂，但硬脑膜下血肿罕与出血性异常有关。

【临床表现和诊断】

脑出血系白血病的严重并发症，发生率近年来有逐渐增加的倾向，常为白血病致死原因之一。

1．主要的临床表现

（1）颅内出血症状与体征：脑出血的早期，患者常有头痛、恶心、呕吐、精神不振、烦躁不安、谵妄、失眠或嗜睡、全身出血倾向明显等。突然出血时，常呈脑卒中样发作，以剧烈头痛、意识障碍、瞳孔不等大、运动障碍和脑膜刺激征为多见。癫样发作次之，尚可有眼底新鲜出血、视盘水肿等，视网膜斑点样出血是白血病患者发生颅内出血的重要危险因素。因脑出血部位的不同而表现出相应局灶体征，如失语、偏瘫、交叉性瘫痪等。患者迅速昏迷，很快死亡。

（2）相关出血现象：颅内出血前或出血时常有鼻出血、牙龈渗血、皮肤黏膜出血、呕血、黑粪、血尿及贫血等临床表现。

（3）实验室检查：血象符合白血病，主要是检出各类型白血病的幼稚白细胞；骨髓象可检出各类型白血病细胞，符合白血病的骨髓象；脑脊液常有异常改变，如压力可增高、白细胞数可增多，特别是以神经细胞病理学检出各类型幼稚白细胞为特征。

（4）CT检查：可发现颅内出血。

2．诊断依据　临床上已确诊为白血病者，若在其病程中发现出血倾向加重，头痛、呕吐、癫样发作等颅内压增高症状，或伴有缓慢进展的意识障碍和偏瘫等神经系统症状，应考虑白血病并发颅内出血，CT扫描可发现高密度出血影。白血病并发颅内出血的CT特点为：①出血部位比较表浅，多位于脑膜（硬脑膜、蛛网膜）下，脑叶；②出血多为多灶性，与高血压脑出血位于基底节并且是单发病灶不同。

对于白血病病史不明确，CT具有上述特点，且可除外脑血管畸形、凝血障碍或淀粉样脑血管病者，结合患儿年龄，应考虑颅内出血为白血病所致可能；可行骨髓穿刺以明确白血病诊断。对一时不能确诊者，应继续定期观察，严密观察骨髓象。同时可进行血液涂片或脑脊液细胞学检查。脑脊液蛋白酶类与免疫学的检查也具有一定的参考价值。乳酸脱氢酶（LDH）和脱氧核苷酸转移酶（TDT）的检测有助于急性淋巴细胞性白血病的诊断。头颅CT和MRI对颅内肿块、结节性浸润与血肿有诊断价值。拟定以下治疗方法。

【手术适应证】

白血病患者颅内出血常为多点病灶，治疗上较困难。其手术适应证为：①颅内血肿较大，难以控制增高的颅内压；②颅内血肿局限，且伴脑疝。

【手术时机】

凡符合手术者均应急症手术。

【手术方法】

开颅血肿清除术、锥颅或钻颅血肿引流术、脑室穿刺引流术等均可选用，手术时应尽可能减少手术应激及创伤。

【相关治疗与预后】

颅内出血为白血病患者的预后不良的严重并发症，是白血病患者死亡的主要原因之一，总体预后差。对于此类患者，强调尽早明确白血病类型和病情阶段，给予及时正确的治疗。可输单采浓缩血小板10～20U／次，加甘露醇静脉滴注；一般对止血药物反应差，可加用激素；合并DIC者高凝期用低分子肝素，有纤溶亢进者行抗纤溶治疗；并监测凝血功能、血小板数量。对高白细胞综合征患者，最佳方法是采取白细胞分离术去除过多的白细胞，避免使用细胞毒性药物破坏白血病细胞促使致凝颗粒释放，诱发DIC；如无法进行白细胞分离，可用羟基脲降白细胞治疗。同时治疗合并存在的其他器官、系统出血和并发症。白血病并发的颅内出血一般止血药物难以奏效，脱水治疗亦难以控制病情进展，加之患者有严重出血倾向，对于出血多者，若患者一般情况尚可，可在向患方讲明手术的目的、疗效局限性（对患者只能解决颅内出血引起的颅内高压及脑积水）、麻醉和手术风险远大于一般患者，征得其认可、同意后根据出血类型选择手术治疗方式。

探索白血病并发颅内出血发病机制及有效的干预方法和合适的干预时机，筛选能快速诱导白血病细胞向成熟白细胞转化，减少促凝血颗粒释放而有效防治DIC的药物，以减少颅内出血的发生应当是今后研究的方向和重点。争取预后较好。

【疗效评价】

因颅内出血是重型白血病患者的严重并发症，多见于终末期患者，一旦发生，缺乏特效疗法且多不宜手术，故其病死率极高。故降低此并发症危害的最根本的措施在于提高白血病的疗效，预防颅内出血发生。