非典型抗精神病药物

（一）非典型抗精神病药物的理论背景以及联合用药

长期以来，对于发作比较严重的躁狂的治疗，向来是采用联合治疗的方法，而联合治疗过程中最常用的一种形式就是联合抗精神病药物，无论是传统的抗精神病药物还是现在的非典型抗精神病药物，因为它们都有一个重要的、共同的药理学特征，就是它们都可以阻断D2和5-HT2A受体。

躁狂的兴奋性显而易见，抗精神病药物的非特异性镇静作用也是主要的，其中的H1受体的阻断是其中的机制之一。

除轻躁狂外，大多数的躁狂发作需要联合治疗，可以是心境稳定剂联合非典型或典型抗精神病药物，也可以是双心境稳定剂的联合，甚至是双心境稳定剂联合非典型抗精神病药物。而目前不少非典型抗精神病药物具有心境稳定剂样的作用。

（二）利培酮

1.国内文献　利培酮作为一种新型非典型抗精神病药物在双相情感障碍的应用已在国外广泛开展，特别是在躁狂症治疗方面的研究结果已引入国内。我们曾进行过初步的观察，发现利培酮对双相障碍的躁狂相有治疗作用。随着时间的推移，类似的研究在国内逐渐开展。为此我们将这些结果应用循证医学方法进行系统评价，以期对利培酮在治疗和预防躁狂发作方面的作用有进一步的认识。

研究资料与方法

研究对象：应用手检方法对国内的精神科专业杂志进行检索。检索的内容是关于利培酮治疗躁狂症的个案报道、临床观察、队列研究以及对照研究。

收集方法：应用手检方法对《中华精神科杂志》《中国神经精神疾病杂志》《临床精神病学杂志》《上海精神病学》《四川精神病学》《山东精神病学》以及2000年以来的国内专业会议上发表的关于利培酮治疗躁狂症的所有类型的文章。所收集到所有的关于利培酮治疗躁狂症的国内文献见表8-1。

评价方法：对每一篇文章进行相关资料分析和证据等级评价，并分析治疗效果、效应大小、不良反应以及与其他药物之间的比较。效应大小采用的方法是Meta分析的计算方法，其中痊愈率和不良反应的比较采用固定效应模。

表8-1　利培酮治疗躁狂症的国内文献

＊心境稳定药。＊＊传统抗精神病药物

结果

（1）试验特点。到目前为止，检索“利培酮治疗躁狂症”国内文献9篇。其中个案报道1篇，开放研究2篇，对照研究6篇。发表的研究结果6项，未发表的研究（会议文章）3项（表8-1）。

（2）从国内文献看，金卫东等（2002）首次报道利培酮在躁狂症治疗中的应用，虽然只是个案报道，但由此开始了这方面的研究。刘铁榜等（2001）首次开始了利培酮治疗躁狂症与氯氮平的对照研究。

（3）纳入研究的质量评估。纳入的9项研究中，有对照研究的有6篇。但没有1个试验采用RCTs，5项研究随机方法和操作过程作了详尽描述。因此，结论相对比较可靠，证据等级在Ⅲ级。另一对照研究没有采用随机方法，但也设了以“利培酮与利培酮＋心境稳定药或其他抗精神病药物”为方案的对照方法，以便于探讨单一利培酮治疗效应。证据等级为次于前者。另外的研究都是以系列病例观察和个案报道形式，因没有对照，证据等级偏低。从所有的9项研究来看，与RCTs相比，证据等级有些逊色。

（4）临床疗效。

①治疗效应：仅有2项研究提供了由症状量表评定的症状学变化。按照d＝｜X1－X2｜／Sd，（Sd为合并标准差，求出每一项研究的d后，按照di＝（Σd）／N（N为研究样本数），然后按照d值的具体规定评估ES。从治疗的效应大小（ES）来看，利培酮联合MS治疗躁狂症第1周末ES是（0.91＋1.25）／2＝1.08，第2周末ES是（1.45＋1.26）／2＝1.35，第3周末是2.28，第4周末的治疗效应是（3.20＋2.23）／2＝2.71，第5周末是5.07，第6周末ES是（6.05＋6.63）／2＝4.84，可见治疗效应是相当明显的，因为ES为0.8表明效应显著，同时还提示，治疗效应是逐渐增加的，与临床相符。

②与对照药物的疗效比较：对照研究中有4项研究具有可比性的对照。其中文献6提供了第1、2、4、8周的有效率和显效率以及痊愈例数；文献8第6周末的痊愈、显效、好转、无效例数以及总的有效率；文献9提供了第1、2、4、8周的有效率和显效率；文献10提供了第1、2、4、8周的有效率（表8-2）。

表8-2　相关文献的治疗结果原始资料

综合分析应用固定效应模型检验：在第1周末，研究组的有效率显著不同于对照组（X2＝10.19，P，ORs＝0.35，95%CI在0.19～0.61），除此之外，不同时期、不同等级的疗效在研究组与对照组之间均没有显著差异X2＝0.15～2.79，P＞0.05，说明两组的疗效差异没有显著性（表8-3）。

表8-3　不同时期、不同等级疗效的对照比较结果

③利培酮的使用方法：大多数的研究以联合使用利培酮为多，主要是以利培酮联合心境稳定药治疗。心境稳定药中以联合碳酸锂为多。有2项研究提供了单一利培酮治疗的结论并且与对照药物碳酸锂或联合用药比较。但是无论是与碳酸锂还是联合用药比较，单一利培酮应用不如碳酸锂的预防效应，也逊色于联合用药的治疗效应。

利培酮的治疗剂量均是逐渐加量的方法，一般的治疗剂量在3～6mg／d。从不同类型来看，双相Ⅱ型治疗有效率为89.6%，混合型61%，双相Ⅰ型55.3%，未分类32.4%。可见这种单一或者联合治疗对双相Ⅱ型效果比较理想。

（5）不良反应：研究组（利培酮单一或者联合治疗）的不良反应是失眠、静坐不能和震颤，而对照组主要是抗胆碱能不良反应，嗜睡、体重增加等。有3项研究以不同方式提供了研究组与对照组之间的不良反应的差异。根据这些数据，应用Meta综合分析，Z＝4.315，P＜0.01，提示这种差异存在非常显著性，这种差异的ES＝（0.41＋0.29＋1.19）／3＝0.63，说明这种差异效应为中度至重度。

（6）观察追踪结果。仅有1项研究是探讨利培酮的预防作用，结果显示利培酮的预防作用逊色于传统的心境稳定药碳酸锂。利培酮的复发率是58.8%，而碳酸锂仅有38%，说明利培酮的预防作用还需要认真总结。

讨论

本评价纳入的试验中大多数研究都是对照比较研究，而且大多数都是随机，虽然有些研究没有随机方法，但总体上来说，本研究所收入的研究质量相对比较高，因此为系统评价提供了较好的资料来源。

从另一方面来看，利培酮治疗躁狂症的效果在几乎所有的研究中有较高的一致性，这种一致性体现在所有的研究结论的检验过程中Q值都在良好的范围，相应的P都大于0.05，说明治疗的均衡性较好。

从治疗效果看，利培酮治疗躁狂的效应大小（ES）是随着时间逐渐增加的。而且在第1周末这种治疗效应就已经很显著，因为ES为0.8就表明是效应显著。我们的结论提示，第1、2、3、4、5、6周的治疗效应分别是1.08、1.35、2.28、2.71、5.07、4.84，可见这些结果说明了利培酮在整个治疗过程中的作用。

与其他相比，利培酮治疗躁狂的效应基本相似，这主要体现在利培酮的不同时期、不同等级的疗效的差异没有显著性，固定模型的方法结果提示了这种结论（表8-2，表8-3）。但唯一一个差异是在治疗的第1周末，利培酮治疗组的有效率低于对照药物，由于对照药物是氯氮平或氯丙嗪，可能是早期的控制兴奋的作用相对逊色的结果。但是随着时间的推移，这些差异逐渐消失，利培酮与其他药物治疗躁狂的疗效相似。

治疗方法上，大多数的研究是利培酮联合心境稳定药进行治疗，事实证明，这是一种可行的方法，也是现实的方法，联合心境稳定药既可以稳定心境，也可以使控制兴奋躁动的时间缩短，这已经是治疗大多数躁狂的最基本的方法。剂量大多数在3～6mg／d。

单一利培酮治疗躁狂也是一种方法，但是这种方法不如联合心境稳定药或其他药物，特别是急性期治疗这种单一治疗没有联合心境稳定剂可靠，包括控制兴奋躁动的时间以及控制兴奋躁动的效果。

从不良反应来看，利培酮与对照药物的不良反应有差异，除了不良反应的性质有差异外，总体上来看，利培酮的不良反应比对照药物轻微，Z＝4.315，P＜0.01，说明利培酮在治疗躁狂的过程中比氯氮平或氯丙嗪的治疗依从性好。

本研究中唯一的一项研究是比较利培酮与碳酸锂的预防躁狂发作的研究，也是唯一纳入终点指标或终点替代指标的研究，结果提示，利培酮在预防躁狂发作方面逊色于碳酸锂。因此如果两药联合可能会更好。

纳入的9项研究之中，但没有1个试验采用RCTs，有的研究都是以系列病例观察和个案报道形式。从所有的9项研究来看，与RCTs相比，证据等级有些逊色。虽然本研究提示利培酮治疗躁狂症效果比较可靠，不良反应少，联合治疗效果可能更好，但需要设计完好的研究进一步证明。

2.国外文献　利培酮作为一种非典型抗精神病药物，不仅可以联合其他药物治疗躁狂，也可以单独应用治疗躁狂。Randell等（2006a）对文献进行了研究并发表在循证图书馆，其目的就是研究利培酮治疗躁狂的效应和耐受性问题。其检索策略是2004底以前的在Cochrane，EMBASE，MEDLINE，CINAHL和PsycINFO的文章，同时有通过参考文献进行查找。入组的标准是利培酮与安慰剂或其他药物治疗躁狂或混合发作的RCTs研究。为了保证文献质量的可靠性，由2位工作人员独立对文献进行评估，对有明显偏倚的文章排除，然后进行分析。结果有6项相关研究纳入分析，6项研究共1　343例病人，利培酮单一或联合碳酸锂或其他抗痉挛药物联合治疗，对照的抗精神病药物是氟哌啶醇，后者允许联合使用抗帕金森药物。利培酮与安慰剂相比可以明显减轻躁狂症状，YMRS（WMD：－5.75，95% CI：－7.46～－4.04，P＜0.000　01），但是单一治疗和联合治疗的有效率以及缓解率和持续缓解率相似，基础存在的低水平的抑郁症状也得到可以信赖的改善。利培酮无论是单一治疗还是联合与其他药物治疗的可接受性比安慰剂好，研究的失败率，也就是脱落率明显少于安慰剂（RR＝0.66，95%CI　0.52～0.82，P＝0.000　3；5项实验）。然而利培酮比安慰药会引起体重增加、EPS、镇静和催乳素升高。同时没有证据表明利培酮和氟哌啶醇在单药治疗或联合心境稳定药的情况下存在效应差异，两组在脱落方面的可接受性相当。在其他方面，利培酮比氟哌啶醇更多引起体重增加，但EPS偏少，镇静作用相当。通过分析发现，利培酮作为单一治疗或联合治疗可以有效地减少躁狂症状，主要不良反应是体重增加、EPS和镇静，显然与氟哌啶醇的比较研究还需要高等级的试验比较以提供更有参考价值的数据。

作为维持治疗，利培酮也可能具有同样的效果。利培酮治疗躁狂的急性症状是有效果的，特别是有精神病性症状的情况下，但是我们对躁狂的治疗是需要一定时间内长期维持治疗的，这样有利于预防复发，Randell等（2006b）认为，这样就有必要来比较和分析利培酮治疗躁狂在长期治疗过程中的的有效性和安全性。这个循证分析就是寻找利培酮与安慰药或其他药物长期治疗躁狂的效果，包括复发、有效性、可接受性、耐受性以及其他心理事件的发生率。检索策略是在Cochrane图书馆检索截止到2005年12月10日，同时还在CENTRAL，EMBASE，MEDLINE，CINAHL和PsycINFO检索截止2005年，同样对参考文献进行收集再检索。入组的标准是利培酮与安慰药或其他药物长期治疗预防躁狂或抑郁发作复发的RCTs研究。遗憾的是没有利培酮与安慰药或其他药物长期治疗预防躁狂或抑郁发作复发的RCTs研究。显然这是一种缺憾，当然这是我们下一步的工作，特别是需要设计完好而且严谨的研究。

国内刘铁榜等对利培酮与碳酸锂单一作为躁狂发作后维持治疗的相对长时间的观察中，碳酸锂的作用要比利培酮好。

（三）奥氮平

1.国内文献　系统评价（systematic review）是循证医学研究的重要方法之一。它是对业已完成的研究进行专业的评价，针对某一具体的临床问题系统全面地收集全世界所有已发表或未发表的相关临床研究文章，用统一的科学评价标准，筛选出符合标准、质量好的文献，用统计方法进行综合，得到定量的结果，并加以说明，得出可靠的结论。

国内目前开展的奥氮平治疗躁狂症的临床研究虽然不多，但也逐渐像国外一样已经有研究报道，为了进一步认识这种作用，我们对国内奥氮平治疗躁狂症的国内文献进行了系统评价。

研究资料与方法

研究对象：应用手检方法对国内的精神科专业杂志进行检索。检索的内容是关于奥氮平治疗躁狂症的个案报道、临床观察、队列研究以及对照研究。

收集方法：应用手检方法对《中华精神科杂志》《中国神经精神疾病杂志》《临床精神病学杂志》《上海精神病学》《四川精神病学》《山东精神医学》以及2000年以来的国内专业会议上发表的关于奥氮平治疗躁狂症的所有类型的文章以及我们自己的研究结论。所收集到所有的关于奥氮平治疗躁狂症的国内文献见表8-4。

评价方法：对每一篇文章进行相关资料分析和证据等级评价，并分析治疗效果、效应大小、不良反应以及与其他药物之间的比较。效应大小采用的方法是Meta分析的计算方法，其中痊愈率和不良反应的比较采用固定效应模型。

表8-4　奥氮平治疗躁狂症的国内文献

结果

（1）试验特点。至2003年12月31日，检索“奥氮平治疗躁狂症”国内文献10篇。其中2篇为我们自己的研究，目前尚未发表。其中对照研究2篇（1篇RCTs），系列病例观察4篇，个案报道4篇（表8-4）。

（2）从国内文献看，李宁等（2002）首次报道奥氮平在躁狂症治疗中的应用，虽然只是个案报道，但由此开始了这方面的研究。魏贤玉等（2002）首次报道了奥氮平治疗躁狂症与氯氮平的单药对照研究。金卫东等（2003）首次报道对快速循环病人的治疗。沈莹等（2003）以病例报道形式首次观察了冲击治疗对躁狂症的治疗效应。

（3）纳入研究的质量评估。从纳入的10项研究中，有对照研究的只有2篇。也只有1个试验采用RCTs，随机方法和操作过程作了详尽描述。因此，结果可靠，证据等级较高。另一对照研究没有采用随机方法和双盲评定，但也设了以“氯氮平＋心境稳定药”为方案的对照组，以便与“奥氮平＋心境稳定药”作对照。证据等级为次于前者。另外的研究都是以系列病例观察和个案报道形式。其中刘忠纯等观察病例较多，有42例病人参与了治疗前后的观察，认为奥氮平有效，且不良反应少，但因没有对照，证据等级偏低。

（4）临床疗效。从所有的对照研究和系列观察、个案报道来看，奥氮平治疗效果比较理想。6周症状改善率92.3%，共有4项研究的不同治疗阶段的数据可供分析。按照Meta分析中提供的方法，从治疗的效应大小（ES）来看，第1周末ES是（1＋1.2＋1.8）／3＝1.33，第2周末ES是（1.5＋2.3）／2＝1.9，第4周末的ES是（2.6＋2.8）／2＝2.7，第6周末ES是（2.8＋3.6＋5）／3＝3.8，可见治疗效应是相当明显的，因为ES为0.8就是表明效应显著，同时还提示，治疗效应是逐渐增加的，与临床相符。从痊愈率来看，6周末的痊愈率平均是（37.5%＋40.4%＋36.8%）／3＝38.2%，而采用快速冲击治疗的情况下，6周末的痊愈率是57.1%（4／7），要比一般治疗方法高。

比较奥氮平与氯氮平的治疗效果：只有2项对照研究，奥氮平组痊愈率分别是37.5%和36.8%；氯氮平组痊愈率分别是：32.5%和30%。奥氮平痊愈率平均是37.1%；氯氮平痊愈率是31.3%，应用固定效应模型检验：X2＝0.203，P＞0.05，说明两组的痊愈率差异没有显著性，OR＝1.16，95%CI为（－0.512～0.816）。

从奥氮平对不同类型躁狂症的治疗：金卫东等首次报道奥氮平对1例快速循环病人的效果。在刘忠纯报道的病例中来看，其中不仅包括了9例快速循环型，还有分裂情感性精神病。说明奥氮平对不同亚型的躁狂病人都有效。老帼慧（2003）的报道发现，快速冲击治疗对1例反复发作的躁狂效果理想。

奥氮平的使用方法：大多数的报道都是以奥氮平联合一种心境稳定药为治疗方法，这样与过去抗精神病药物加心境稳定药的治疗方案是相同的。仅有2篇采用单用奥氮平进行治疗。在剂量增减方面，大多都是采用逐渐增加剂量的方法，但也有应用冲击治疗的方法。所谓冲击治疗是在刚开始就应用相对较高的剂量（5～20mg／d）。这样的方法比逐渐加量的方法可以更快地控制躁狂症状，而且可以使后来6周末的痊愈率增加。

不良反应：奥氮平和氯氮平抗胆碱能不良反应是主要的，如奥氮平在治疗过程中较易出现的不良反应有便秘、头痛头晕、思睡、流涎、心动过速等。与氯氮平比较，应用固定效应模型，奥氮平的嗜睡（OR＝0.23，95%CI：0.08～1.58，X2＝8.06，P＜0.01）流涎（OR＝0.15，95%CI：0.07～0.33，X2＝5.64，P＜0.05），而心动过速（OR＝1.56，95%CI：1.50～2.30，X2＝1.29，P＞005）头痛头晕（OR＝0.84，95% CI：0.26～2.66，X2＝0.091，P＞0.05）与氯氮平相比差异没有显著性。便秘也是显著低于氯氮平的（X2＝8.87，P＜0.01），而奥氮平的体重增加在6周的治疗期间内平均增加4kg，也是应该注意的。

观察追踪结果。在9项研究中，都是临床或门诊观察。没有进行长期观察，更没有复发率或生存质量的评估，这是有欠缺的，也是今后研究的目标。

本评价纳入的试验中大多数研究的方法质量较低，样本量偏小，更没有多中心，大样本的协作研究。因此，要真正认识奥氮平治疗躁狂症的作用，多中心、大样本、采用安慰药的RCTs是应该在今后研究中积极关注的。

从治疗效果来看，奥氮平治疗躁狂症的效果在几乎所有的研究中有较高的一致性，因为这些研究都是提示，奥氮平治疗躁狂症疗效可靠：如治疗效应（ES）为3.8，6周末的临床痊愈率38.2%，与氯氮平相比较差异不明显，特别是临床痊愈率方面差异不显著，说明奥氮平治疗躁狂症疗效基本是可靠的。但由于大多数设计方案的原因，证据等级偏低。

治疗方法上，可能奥氮平联合心境稳定药方案比较适宜。大多数的研究都是这样进行。在剂量选择上，逐渐加量是一种方法，大剂量冲击治疗也是一种方法。后者不仅可治疗躁狂症状而且控制的时间较快。可惜这种方法还应该与逐渐加量的方法进行比较。

在不良反应方面，主要是抗胆碱能症状为主。与氯氮平相比，嗜睡（OR＝0.23，95%CI：0.08～1.58，X2＝8.06，P＜0.01）流涎（OR＝0.15，95%CI：0.07～0.33，X2＝5.64，P＜0.05）明显较低，这种差异具有显著性，提示奥氮平不仅有较好的抗躁狂作用，而且不良反应要明显少于氯氮平。

由于所有纳入研究都没有终点指标或终点替代指标，显然削弱了奥氮平对躁狂症治疗的远期效果的认识。但就临床而言，奥氮平联合心境稳定药可能是治疗躁狂症以及不同亚型症状的一个有益的方案。

2.国外文献　奥氮平作为一种具有一定镇静作用的非典型抗精神病药物，单一或联合用于双相的躁狂发作已经有不少的报道，因此也有必要来分析和评价其在治疗躁狂过程中的效应以及耐受性。检索策略是CCDANCTR、CENTRAL，EMBASE，MEDLINE，CINAHL和PsycINFO。入选标准是奥氮平与安慰药或其他活性药物治疗躁狂或混合发作的RCTs研究。首先由2人独立对文章进行资料的收集与评估。主要结果是6项研究包括（1　422病例）被纳入。所有的研究均有很高的未完成率，可能影响相对有效率的估计。在单一治疗的情况下，奥氮平与安慰药相比可以显著减轻躁狂症状（YMRS：WMD：－5.94，95%CI－9.09～－2.80），与碳酸锂或丙戊酸联合的情况下依然如此（YMRS：WMD－4.01，95%CI－6.06～－1.96）。同时奥氮平单一治疗情况下可以显著减轻精神病性症状（PANSS阳性症状WMD：－3.54，95%CI－5.28～－1.80）。奥氮平与丙戊酸相比更能够减轻躁狂症状（SMD：－0.29，95%CI－0.50～－0.08），但是与氟哌啶醇相比，两者的临床有效率相似（RR：1.03，95%CI　0.77～1.38），与安慰剂相比，奥氮平组有更少的病人终止治疗研究（RR：0.62，95%CI　0.48～0.80），与安慰药相比，奥氮平组有更多的病人体重增加（WMD　1.91kg，95%CI　1.29～2.53）和嗜睡（RR：2.13　95%CI　1.62～2.79），但是没有更多的病人出现抑郁（RR：0.95，95% CI　0.65～1.40）或者是运动障碍（WMD：－0.33，95%CI－0.74～0.09）。与安慰药相比，奥氮平会引起更高的催乳素的增加（RR：4.35　95%CI　1.77～10.70）。与丙戊酸相比，奥氮平也有更多的病人体重增加（WMD：1.54，95%CI　1.02～2.05）；嗜睡（RR：1.80　95%CI　1.32～2.46）和运动障碍（SAS-WMD：0.72，95%CI 0.11～1.33），但是恶心者很少（RR：0.36，95%CI　0.20～0.65）。与氟哌啶醇相比，奥氮平也有更多的病人体重增加（RR：3.59，95%CI　1.49～8.64），但运动障碍少（EPS RR：0.10，95%CI　0.04～0.24）。由此可见，奥氮平可以有效治疗躁狂，可能比丙戊酸更为有效，但是体重增加明显，因此医生应该在疗效和不良反应两者之间认真权衡后作出选择。

如果急性期有很好的效果，接下来就是维持治疗预防复发的问题。几乎所有的双相障碍都需要长期治疗预防复发。一般情况下，抗精神病药物在其中扮演重要角色，奥氮平是否具有这样的作用，特别是在长期的治疗过程中预防躁狂和抑郁发作有待分析。在这个系统评价中，就是评价奥氮平单一或联合治疗的情况下可否预防双相障碍病人的躁狂、抑郁或混合发作。文献收集截止到2006年12月。收集范围是CCDANCTR、CCR CT，MEDLINE（1966-December　2007），EMBASE（1980－2006），CINAHL（1982－2006），PsycINFO（1872－2006）以及参考文献的再收集，并与专家、药理学家和药厂联系索取相关文献。入选标准奥氮平与安慰药或其他活性药物长期治疗双相障碍的RCTs研究。首先由2人独立对文章进行资料的收集与评估，并与有些作者建立联系。主要结果有：5项研究包括1　165病例入选，无论单一还是联合治疗，奥氮平与安慰药之间在体验了复发为心境障碍的人数上没有统计学的差异（随机效应模型RR＝0.68，95%CI　0.43～1.07，P＝0.09；2项研究，n＝460），然而更严格定义后，奥氮平单一治疗比安慰药更为有效预防复发（RR＝0.58，95%CI　0.49～0.69，P＜0.000　01），但是与其他药物，如碳酸锂或丙戊酸相比，在预防任何形式的心境障碍发作方面，奥氮平均没有出现明显的优势仅有的是奥氮平比碳酸锂在预防躁狂复发方面更为有效（RR＝0.59，95%CI 0.39～0.89，P＝0.01；1项，n＝361）。相比之下，奥氮平治疗者体重增加率比较高，出现抑郁的发生率比碳酸锂高，虽然这是有限的文献分析，但还是有证据说明，过去躁狂或混合发作对奥氮平有反应的病人，奥氮平可能对其有反应而对锂盐或丙戊酸盐反应差的躁狂发作和混合发作的病人有预防将来心境障碍发作的作用，由于目前还没有特别足够的、可靠证据支持，所以，锂盐依然是双相障碍维持治疗的一线选择用药。

（四）奎硫平

非典型抗精神病药物对躁狂症状，特别是对双相躁狂发作有效果，大多数新型非典型抗精神病药物被美国FDA批准应用于双相躁狂的治疗。在临床上这些药物在双相心境障碍中的应用逐渐增多，无论是国内还是国外，应用于双相障碍的非典型抗精神病药物被逐渐证明有良好的作用。特别是奎硫平的研究提示，它不仅可以联合抗抑郁药物治疗抑郁，而且也可以单独或者联合心境稳定药治疗躁狂。近年来国内外治疗双相躁狂以及躁狂发作的文献逐渐增多，为此我们对这些文献进行了循证医学的Meta分析。

1.资料与方法

（1）文献收录标准：①公开发表的奎硫平治疗躁狂症的对照比较研究；②治疗时间3周以上；③研究药物使用方法、时间描述准确；④论文中有治疗效果的描述；⑤对照比较的方式是奎硫平联合或不联合心境稳定药与对照药物药物的比较。

（2）纳入标准：①奎硫平联合（不）联合心境稳定药与对照药物（安慰剂，其他抗精神病药物或心境稳定药）随机对照试验研究（RCTs）；②研究对象的躁狂症符合通用的诊断标准；③有无随访，是否采用盲法不限；④语言限于中文和英文。

（3）排除标准：①躁狂症起源于其他躯体或中枢神经系统疾病，即使症状学符合通用诊断标准；②动物实验研究；③中枢神经系统以及其他器质性疾病；④不符合本设计要求的奎硫平治疗躁狂症的对照研究；⑤综述；⑥系统评价或Meta分析；⑦自身对照的开放性研究；⑧回顾性研究。

（4）文献检索方法：①策略，中文检索在中国生物医学文献数据库以及《中国医院数字图书馆》上进行检索，同时联合手工对国内的专业杂志，包括《中华精神科杂志》《中国神经精神疾病杂志》《上海精神病学》《临床精神病学杂志》《中国心理卫生杂志》《中国临床心理学杂志》《神经疾病与精神卫生》《临床心身疾病杂志》《中国行为医学科学杂志》《山东精神病学》《四川精神卫生》以及可以检索到的国内精神科专业学术会议论文。②关键词，文献检索关键词是抑郁症、奎硫平。再进行人工筛选。英文检索在Medline的MedPum上完成。

（5）统计学处理：对入选文献的研究效应量做异质性检验（Q检验），明确各研究效应量是否为同质后采用固定效应模型Peto法（或）随机效应模型做Meta分析，分析两类药物的临床有效率、痊愈率的综合检验、OR值以及OR　95%可信区间。

（6）研究资料：有15项研究符合标准。10项研究为国外文献，5项研究为国内文献。治疗时间3～12周（表8-5）。

表8-5　15篇研究论文情况

BRMS＝Beck-Rafaelsen躁狂量表；YMRS＝杨氏躁狂评定量表；CGI＝临床整体疗效指数；GAS＝大体临床评定量表；QTP＝奎硫平；Li＝碳酸锂；VAP＝丙戊酸钠；PBO＝安慰剂；CLZ＝氯氮平；CPZ＝氯丙嗪；HAL＝氟哌啶醇

2.结果　有15项发表论文纳入本研究。与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组3周的有效率48.2%（301／625），对照组为31.2%（184／589）。异质性检验：X2＝3.36，df＝3，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝5.97，P＜0.01，OR＝2.04，95%CI＝1.61～2.58；说明奎硫平组3周有效率显著高于对照组。与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组3周的痊愈率37.4%（234／625），对照组为23.3%（137／589）。异质性检验：X2＝4.42，df＝3，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝5.30，P＜0.01，OR＝1.97，95%CI＝1.53～2.53，说明奎硫平组3周痊愈率显著高于对照组（表8-6）。与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组12周的有效率66.9%（418／625），对照组为39.9%（235／589）。异质性检验：X2＝0.90，df＝3，P＞0.05，故选择固定效应模型检验，Z＝9.24，P＜0.01，OR＝3.04，95%CI＝2.40～3.84；说明奎硫平组12周有效率显著高于对照组。与安慰药的对照研究发现，奎硫平组12周的痊愈率65.4%（409／625），对照组为35.8%（211／589）。异质性检验：X2＝1.56，df＝3，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝10.15，P＜0.01，OR＝3.39，95%CI＝2.68～4.28；说明奎硫平组12周痊愈率显著高于对照组（表8-6）。

在心境稳定药的基础上与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组3周的有效率53.3%（308／578），对照组为38.6%（229／593），异质性检验：X2＝2.29，df＝3，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝4.98，OR＝1.81，95%CI＝1.43～2.28；说明奎硫平组3周有效率显著高于对照组。与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组3周的痊愈率47.4%（286／603），对照组为30.7%（190／618）。异质性检验：X2＝2.26，df＝4，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝5.90，P＜0.01，OR＝2.03，95% CI＝1.60～2.56；说明奎硫平组3周痊愈率显著高于对照组（表8-6）。与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组6周的有效率73.6%（271／368），对照组为56.7%（201／361）。异质性检验：X2＝3.97，df＝3，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝5.02，P＜0.01，OR＝2.22，95%CI＝1.62～3.02；说明奎硫平组6周有效率显著高于对照组。与安慰剂的对照研究发现，奎硫平组6周的痊愈率70.4%（259／386），对照组为51.1%（190／372）。异质性检验：X2＝9.35，df＝3，P＜0.05；故选择随机效应模型检验，Z＝4.60，P＜0.01，OR＝2.00，95%CI＝1.49～2.70，说明奎硫平组6周痊愈率显著高于对照组（表8-6）。

有2项研究比较奎硫平与传统抗精神病药物对躁狂的疗效差异。这是在应用心境稳定药基础上的对照研究。6周的有效率奎硫平组为92.2%（59／64），传统抗精神病药物的对照组为93.8%（61／65），异质性检验，X2＝0.09，df＝1，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝0.37，P＞0.05，OR＝0.78，95%CI＝0.20～3.30；说明奎硫平与传统抗精神病药物对躁狂的有效率无显著性差异。6周痊愈率奎硫平组为48.4%（31／64），传统抗精神病药物的对照组为49.2%（32／65），异质性检验，X2＝0.43，df＝1，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝0.07，P＞0.05，OR＝0.97，95%CI＝0.48～1.98；说明奎硫平与传统抗精神病药物对躁狂的痊愈率无显著性差异（表8-7）。

表8-6　奎硫平与安慰剂治疗躁狂症对照研究的Meta分析

＊2组在应用心境稳定药的基础上联合奎硫平或安慰剂

有2项研究比较奎硫平与氯氮平对躁狂的疗效差异。这是在应用心境稳定药基础上的对照研究。6周的有效率奎硫平组为67.7%（84／124），氯氮平组为74.0%（91／123），异质性检验，X2＝0.75，df＝1，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝1.10，P＞0.05，OR＝0.73，95%CI＝0.43～1.28；说明奎硫平与氯氮平对躁狂的有效率无显著性差异。6周痊愈率奎硫平组为60.4%（75／124），氯氮平组为61.8%（76／123），异质性检验，X2＝0.19，df＝1，P＞0.05；故选择固定效应模型检验，Z＝0.21，P＞0.05，OR＝0.95，95%CI＝0.57～1.88；说明奎硫平与氯氮平对躁狂的痊愈率无显著性差异（表8-7）。

有2项研究比较奎硫平与心境稳定药对躁狂的疗效差异。3周的痊愈率奎硫平组为49.2%（65／132），心境稳定药组为45.1%（55／122），异质性检验，X2＝4.81，df＝1，P＜0.05；故选择随机效应模型检验，Z＝0.65，P＞0.05，OR＝1.18，95%CI＝0.72～1.92；说明奎硫平与心境稳定药对躁狂的痊愈率无显著性差异。3周CGI-BP症状改善率奎硫平组为65.2%（86／132），心境稳定药组为59.1%（72／122），异质性检验，X2＝4.15，df＝1，P＜0.05；故选择随机效应模型检验，Z＝0.98，P＞0.05，OR＝1.29，95%CI＝0.78～2.13；说明奎硫平与心境稳定药对躁狂的CGI-BP症状改善率无显著性差异（表8-7）。

3.讨论　由于药理学的特点，近年来新型非典型抗精神病药物在躁狂症中的应用逐渐增多，而且不少新型非典型抗精神病药物已经由美国FDA批准作为双相躁狂的治疗药物。奎硫平作为新型非典型抗精神病药物，已经被允许在双相障碍中应用。大量的循证医学资料支持奎硫平对双相躁狂的可靠疗效。我们的Meta分析不仅包含了国外的资料，也包含了国内的相关研究资料，研究结果表明，与安慰剂对照，无论是单一治疗还是联合治疗，奎硫平对躁狂症的疗效都比安慰剂明显为好，无论是有效率还是痊愈率都非常显著高于安慰剂。我们的结果还提示，奎硫平与传统抗精神病药物、氯氮平以及心境稳定药治疗躁狂的疗效几乎等同。

表8-7　奎硫平与阳性药物治疗躁狂症对照研究的Meta分析

＊.经典抗精神病药物；＊＊.CGI-BP症状改善率

非典型抗精神病药对5－羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）均有拮抗作用，而且非典型抗精神病药奎硫平属于多受体阻断药物，同时还有拮抗去甲肾上腺素能的作用，因此抗躁狂、抗兴奋作用可以用于兴奋状态病人的治疗，实际上无论是联合心境稳定药还是单一治疗都可以达到比较理想的效果。当然，联合心境稳定药将更为有效。Sokolski KN（2003）的研究发现，75例服用碳酸锂或丙戊酸钠仅部分有效的病人联合奎硫平进行治疗，经过30～120d的治疗后，56%的病人达到显著改善的程度，特别是被认为是典型的躁狂症状得到了改善。我们在Meta分析中也发现，奎硫平联合心境稳定药的疗效要明显优于安慰剂与心境稳定药的联合，因此对于某些躁狂发作或躁狂症来说，奎硫平联合心境稳定药比应用任何其中一种药物更为有利。

痊愈率是近年来治疗精神疾病中特别强调的一个概念和理念，它是临床治疗必须达到的目标之一。国内与国外对痊愈率的概念可能有些差异，定义的方法也可能略有不同。但是国内外的研究都关注到临床痊愈问题。因此要达到更好的临床痊愈，联合治疗可能是重要方法之一。从本研究中所见，在单一的奎硫平治疗情况下，3周末的痊愈率为37.4%，但是如果与心境稳定药联合的情况下，3周末的痊愈率就可以达到47.4%。因此，这样的联合可能是一种比较有益的治疗躁狂症的方法之一。

（五）阿立哌唑

阿立哌唑虽然也是非典型抗精神病药物，但是其却不同于其他的非典型抗精神病药物，它被称为“多巴胺稳定药”。作为这样的药物是否也会有效于躁狂的治疗，Sach等进行了研究，这项研究比较部分多巴胺受体激动药，阿立哌唑与安慰剂在治疗双相Ⅰ型障碍患者（严重的躁狂或混合型发作）的有效性，安全性，以及耐受性的差异，共272例双相Ⅰ型病人被随机分入阿立哌唑组和安慰剂组进行治疗，阿立哌唑的剂量为30mg／d，但不能少于15mg／d，而且是双盲研究。与安慰剂相比，YMRS的减少在治疗的第4天就与安慰剂显示出统计学的差异，而且这种差异一直持续到3周的试验研究结束，用YMRS减分50%作为有效率的标准，阿立哌唑与安慰剂的3周治疗有效率分别是53%和32%，也有统计学的差异，脱落率分别为8.8%和7.5%，没有统计学差异。这说明这样一个设计良好的临床试验研究中，结果提示阿立哌唑比安慰剂治疗双相Ⅰ型躁狂或混合发作更为有效。

为了更进一步比较阿立哌唑与安慰剂以及与其他抗精神病药物氟哌啶醇治疗躁狂病人的差异，Yong（2009）进行了这样的研究以评价阿立哌唑对双相障碍躁狂或混合发作急性患者的疗效和耐受性。这是一个双盲随机的对照研究，患者以随机双盲方法进入阿立哌唑组（15mg／d或30mg／d；n＝167），安慰剂组（n＝153）或氟哌啶醇组（5～15mg／d，n＝165）治疗12周。结果发现，阿立哌唑（－12）和氟哌啶醇（－12.8）在第3周就比安慰剂（－9.7）显示出YMRS减分的统计学差异，这种差异一直持续到12周，其中阿立哌唑减分17.2），氟哌啶醇减分17.8，但是阿立哌唑在锥体外系的耐受性方面要比氟哌啶醇好（53.3%vs　23.5%）。

阿立哌唑对难治疗的躁狂也有好的效果。这主要是对丙戊酸盐或锂盐单一治疗不好的病人再联合阿立哌唑进行治疗。Vieta（2008）进行了这样的研究，这是一项随机、双盲多中心对照研究，研究对象是对丙戊酸盐或锂盐单一治疗不好的双相Ⅰ型躁狂或混合发作患者，分别联合阿立哌唑或安慰剂，阿立哌唑与安慰剂的比例是2∶1，阿立哌唑（n＝253；15～30mg／d），安慰剂（n＝131），观察治疗6周，结果发现，阿立哌唑（－13.3）比安慰剂（－10.7）的YMRS减少更显著，而且疾病严重程度的改善（CGI-BP）从第1周就显示阿立哌唑（－1.9）比安慰剂（－1.6），但是因为不良反应而中断治疗的比例阿立哌唑（9%）比安慰剂（5%）明显，特别是静坐不能阿立哌唑（18.6%）比安慰剂（5.4%）明显。

从以上的设计良好的研究中发现，阿立哌唑与安慰剂相比有更好的效果，与氟哌啶醇基本相似，但耐受性比氟哌啶醇好。

（六）齐拉西酮

Keck（2003）等进行了一项短期3周的临床研究，有210例既往根据DSM-Ⅳ诊断为双相I型的病人，目前用DSM－Ⅳ的SCI诊断手册（病人版）诊断为躁狂发作或混合发作入组，这些病人被以2∶1的比例随机为两组，一组用齐拉西酮治疗（40～80mg／d）而另一组用安慰剂治疗，进行为期3周的随机双盲对照试验。这项研究用情感障碍和精神分裂症量表（SADS）译本（包括躁狂等级量表MRS），阳性和阴性症状量表（PANSS），临床大体印象严重度量表（CGI）及其改进量表，整体功能评定量表（GAFS）等来评定疗效。齐拉西酮组和安慰剂组的主要显效变量是从基线到终点（最后一次观察）的躁狂评定量表（MRS）和临床大体印象严重度量表（CGI）评分并比较差别。安全性评估包括处理不良反应事件、致命的体征、心电图结果，以及临床实验室数值和对运动障碍的评定、静坐不能等。结果发现：齐拉西酮和安慰剂相比，对基本症状和大多数次要疗效指标在终点都能显著快速、持续地产生疗效。治疗开始的2d内即可观察到明显症状改善，且疗效在整个3周内都能够得到保持。本研究还发现，齐拉西酮具有良好的耐受性，锥体外系不良反应发生率低，也没有体重增加和临床上危及生命的体征和其他安全性指标，研究还特别表明，与安慰剂相比，齐拉西酮在治疗第2天即可显著改善双相心境障碍（BPD）患者的躁狂症状，且疗效稳定，可一直持续到研究结束。

Potkin（2005）等也开展了一项为期21d的随机双盲对照研究，研究了住院的双相Ⅰ型，目前表现为躁狂发作或混合发作患者。这些病人被随机分入齐拉西酮组（40～80mg／d）和对照组进行研究。评定采用情感障碍量表和精神分裂症及双相量表的疗效评定量表，其中躁狂评定量表（MRS）的SADS-CB，总分是基本的疗效指标。次级指标还包括SADS-CB，包括躁狂症状、行为和思维能力分量表、汉密尔顿抑郁量表（（AM-D）蒙哥马利艾森伯格抑郁量表（MADRS）临床大体印象严重度量表（CGI-S）总体功能量表（GAF）。阳性和阴性症状量表（PANSS）同时也被应用于疗效的评定。结果：所有病人中有65例空白组和137例齐拉西酮组病人可被用来评价疗效，MRS从基线到终点的分数的主要变化为齐拉西酮组－11.1，空白组－5.6（所有病人，末次观察推进法LOCF；P＜0.01）。齐拉西酮产生显著的各量表改善：躁狂症状量表（P≤0.01），行为和思维分量表（P≤0.001），CGI-S分数（P≤0.001），PANSS总分（P≤0.01），阳性分量表（P≤0.001），GAF分数（P≤0.001）。齐拉西酮治疗组MRS和CGI-S在第2天即被观察到显著的改善，MRS在第4天的分数被观察到显著的改善。因不良反应事件导致的治疗相关脱落在各组分别为齐拉西酮组5.8%，对照组1.5%（P＝0.20），没有统计学意义。

但是，关于齐拉西酮治疗躁狂发作的循证文献尚待总结。