双相抑郁与抗抑郁药物

双相抑郁，无论是双相Ⅰ型还是双相Ⅱ型抑郁，都需要解决抑郁症状，有时一定程度上还需要抗抑郁治疗。但是，双相抑郁的治疗必须建立在最基本的原则之上，这就是在抗抑郁的同时不能导致转向躁狂发作。然而在临床实践过程中，这种现象却无法避免。因此，近来的一个讨论主题是，双相抑郁的抗抑郁药物用还是不用，亦或如何使用？

（一）关于抗抑郁药物在双相抑郁中应用的不同观点

1.观点之一　不用抗抑郁药物而用心境稳定药。这种观点认为，抗抑郁药物虽然可以改善抑郁症状，但在很大程度上增加了转相的机会，一旦躁狂发作，不仅没有治疗好疾病，而且对疾病的发展起到了推波助澜的作用。Ghaemi等的调查发现抗抑郁药物引起的躁狂发作几率在双相中约高达84.2%，而应用了心境稳定药后这种转相率显著减少至31.6%。不仅如此，双相病人在抗抑郁治疗的情况下，循环加重的约25.6%，新发生的快速循环有32.1%，特别值得一提的是，双相抑郁的无效率53.6%也远远高于单相抑郁的31.6%。这种情形实际上并没有治好病。虽然抑郁不存在了，但疾病却继续发展了。甚至大多数的快速循环也是由此而引发的，这样会使病程更加复杂化。因此建议不用抗抑郁药物，而使用心境稳定药比较好。

的确，近年来对双相抑郁的治疗越来越受到更多的注意。这其中就涉及到关于抗抑郁药物的应用问题。最近美国精神病协会（APA）在制定双相障碍过程中争执或异义最多的就是关于双相抑郁与抗抑郁药物的关系问题。这是因为①抗抑郁药物引起躁狂发作的几率很高；②抗抑郁药物还没有完全被证实有可靠的预防自杀和降低死亡率的作用，而碳酸锂则有这种作用；③抗抑郁药物还没有完全被证实比心境稳定药对急性双相抑郁更有效，反而已经证明在预防双相抑郁的发作的作用不如心境稳定药；④大量研究证明，心境稳定药，特别是锂盐和拉莫三嗪对双相抑郁发作的急性治疗和预防发作有可靠的作用。

因此有人建议在治疗双相抑郁时应该记住：①抗抑郁药物会引起躁狂发作，使病程复杂化；②抗抑郁药物应该仅仅用于急性双相抑郁发作严重的病人，轻度到中度的抑郁发作不应该使用；③抑郁恢复后应该及时停用抗抑郁药物，维持治疗只能用于那些停药就复发的病人（这种病人在双相病人中占15%～20%）。

从众多关于心境稳定药治疗双相抑郁发作的研究来看，至少有9项研究中的8项研究证明，锂盐的疗效要比安慰剂有效，Zornberg和Pope分析了这些研究中的5项研究结论，发现锂盐的有效率比较理想，至少79%的病人达到了抑郁症状的改善。在这种单一治疗情况下，锂盐的血药浓度至少要在0.8mEq／L以上，这种抗抑郁效果才会与SSRIs相当。因此这些研究强调，在双相抑郁的治疗过程中，最好不要使用抗抑郁药物。近年来发现拉莫三嗪是一种很好的心境稳定药，特别适合于双相抑郁，它不仅可以像抗抑郁药物一样发挥抗抑郁的效果，而且拉莫三嗪几乎不会导致躁狂的发作。

2.观点之二　应该用抗抑郁药物，而不用心境稳定药。如果不用抗抑郁药物，病人目前的抑郁得到好转的可能性降低，特别是那些有自杀意念或企图的病人更应该在比较短的时间内解决抑郁问题。目前还没有任何一种方法比用抗抑郁药物能解决抑郁症的好方法。所以，无论是单相抑郁还是双相抑郁都应该应用抗抑郁药物治疗。实际上双相病人的治疗无外乎有以下几种方法，如抗抑郁药物、锂盐、抗痉挛药物、抗精神病药物以及其他方法（ECT、BZD、睡眠剥夺、多巴胺能兴奋剂）。虽然方法或药物比较多，但是比较好的证据是SSRIs和拉莫三嗪，尚有布步品、吗氯贝胺，其次才是锂盐和非典型抗精神病药物，如奥氮平。所以抗抑郁治疗是双相抑郁发作期间应该首选的方法。

不仅如此，即使是维持阶段也应该继续应用抗抑郁药物。有研究就专门针对双相抑郁痊愈后进行了研究，研究的方法就继续服用或者停用抗抑郁药物后来观察抑郁的复发率，84例双相抑郁发作的病人康复痊愈后追踪观察1年，他们比较了43例病人停用和继续应用抗抑郁药物病人的复发状况，结果发现，痊愈后应用抗抑郁药物时间短的病人，也就是说，痊愈后6个月内停药组停药后距抑郁复发的时间显著比继续服药组短，这些病人在超过1年以上的抑郁复发之前出现情感高涨的时间也显著短于继续服药组；成功治疗1年后，停药组70%的复发率，服药组仅有36%的复发率，差异具有显著性。在随后的1年追踪研究中，84例病人中有15例（18%）出现躁狂发作，在这些病人中，停药组有9例，而继续服药组仅有6例。这个研究表明，双相病人的抑郁复发与痊愈后快速停药有关，而躁狂的复发率也与是否继续应用抗抑郁药物有关。

从此来看，抗抑郁药物不仅是双相抑郁发作治疗的主要手段，而且还是维持治疗的主要方法。停药后不仅抑郁会快速复发，而且这样的病人躁狂或轻躁狂也比较多。所以，双相抑郁应该用抗抑郁药物治疗。

3.观点之三　联合使用抗抑郁药物和心境稳定药。现代抗抑郁药物，如SSRIs，并不像三环类抗抑郁药物（TCAs）那样容易引起躁狂发作，他们引起的躁狂发作远远少于TCAs，也少于双抑制作用的新型抗抑郁药物。对于那些有高自杀可能的双相抑郁症来说，快速、有效地解除抑郁症状是当务之急。所以单用心境稳定药效果太慢，甚至不可靠。因此，在这种情况下，应用一种抗抑郁药物联合一种心境稳定药，既可以达到治疗抑郁的目的，又降低了转躁危险。世界生物精神病学协会基金会（WFSBP）将此作为所有抑郁症治疗的一线方案（first-line approach），不仅仅是针对双相抑郁；而美国精神病协会（PAP）的治疗指南中针对一般的普通抑郁症治疗，还是作为二线方案（second-line approach），但对于双相抑郁来说，这必须是一线方案。

抗抑郁药在治疗双相障碍抑郁发作时如何合用心境稳定药减少转躁的危险，这是非常重要的临床课题。Bottlender（2001）等曾对158例患双相Ⅰ型抑郁发作的住院病人进行了回顾性研究，这些病人分别服用心境稳定药、抗抑郁药或者两者合用。结果总转相率为25%，转相病人大多数是使用三环类抗抑郁药或心境稳定药合用三环类抗抑郁药。其中没有合用心境稳定药的病人转躁率高达82%，显著高于合用心境稳定药组（59%）。早期的自然科学研究也有类似的结果报道：合用心境药和抗抑郁药能将转躁率降低50%。Henry等对44例服用抗抑郁药的双相障碍抑郁发作病人进行为期6周的观察，结果有27%的人发生转躁（其中16%为躁狂，11%为轻躁狂）。这与Bottlender的研究结果非常相似：合用锂盐的病人转躁率（15%）要显著低于没有合用锂盐者（44%）。说明心境稳定药可以降低由抗抑郁药物引起的转躁风险。当它与抗抑郁药物配合治疗的情况下，对于治疗双相抑郁来说，这样的配合真可谓“珠联璧合”。

显然，抗抑郁药物联合心境稳定药是一种可行的方法，因为这样的治疗方案不仅快速治疗抑郁，而且不会转躁，至少很大程度降低了转躁的机会。所以，对于双相抑郁病人，应该将抗抑郁药物和心境稳定药同时给予。由于近年来发现非典型抗精神病药物也或多或少地具备了心境稳定药的特征，因此，也主张抗抑郁药物联合非典型抗精神病药物，这样的联合也被认为是治疗双相抑郁的优化方案，实际上是一线方案。

（二）正确认识抗抑郁药的利与弊

大多数治疗方案推荐在双相障碍的抑郁症状缓解后不久停用抗抑郁药（与心境稳定药合用），这是因为延长使用抗抑郁药将增加转躁的几率，当然合用心境稳定药的情况除外。另一方面，如停用抗抑郁药，又会增加抑郁症状复发或发作的可能。这样使我们处于两难的境地。最近Altshuler有2项研究对上述2种危险性进行检验，就是比较在继续服用抗抑郁药患者中的转相率和在初期有效后停止抗抑郁药治疗患者中的复发率。第一项试验由Altshuler（2001）等将病人分成2组，第一组25例在病情缓解后使用心境稳定药而停用抗抑郁药，第二组19例持续合用心境稳定药和抗抑郁药。结果显示单用心境稳定药组有较高的抑郁复发率（OR＝3.13，P＝0.007），而合用组则并没有显著增加转躁的几率（OR＝1.92，P＝0.35），说明心境稳定药在其中的作用。Altshuler（2003）等还对在急性期分别使用安非他酮、舍曲林或文拉法辛（同时合用一种心境稳定药）的84例病人进行为期一年的随访的第二项研究。发现在取得痊愈的6个月内停用抗抑郁药组其抑郁复发率高达71%，而继续服药者为41%，有显著差异。有15例（18%）在一年中复发了一次躁狂，只有6例（7%）是在服用抗抑郁药的情况下发生的。上述2项研究提示停用抗抑郁药将显著增加抑郁复发的危险性，而继续服用抗抑郁药并不与转躁有直接相关的显著联系。在分析这个结果的时候，需考虑以下几个条件：①并不适用于快速循环型；②低转躁率与服用了第二代抗抑郁药有关，或者是合用了心境稳定药的缘故。如果用三环类抗抑郁药，结果可能会有所不同。这不仅提示了心境稳定药的作用，还特别强调，可能SSRIs是比较合适的药物。

抗抑郁药物既可以引发药物性躁狂或转躁，又能改善抑郁症状而全面改善双相障碍，所以，抗抑郁药物对于双相抑郁治疗来说是不能避免的，关键是在这样的治疗过程中，既要保持抗抑郁药物正常发挥治疗作用，同时又使这种治疗作用“恰如其分”，所以心境稳定药同样是必不可少。无论是中国的双相抑郁的治疗方案，还是国外或国际的双相抑郁治疗指南，对于双相抑郁来说，抗抑郁药物与心境稳定药的联合都是最值得推荐或借鉴的。

（三）不同抗抑郁药物的效应

目前抗抑郁药物的种类很多，从早期的三环、四环抗抑郁药物到SSRIs，从早期MAIO到现在的吗氯贝胺，从具有双重作用机制的文拉法辛、米氮平到机制完全不同的噻萘普汀（达体朗），医生在遇到抑郁障碍患者的时候，药物可选择性很广泛。实际上，这些不同的抗抑郁药物的治疗效应或其他效应是有差别的。单就治疗抑郁过程中的导致躁狂或轻躁狂发作方面，这种效应也是有差异的，同样，有些药物是抗抑郁的一线药物，而有些药物则是二线药物。

在导致躁狂或轻躁狂发作方面，过去的三环、四环抗抑郁药物的作用是比较显著的。这可能与它们能引起神经元突触间隙的去甲肾上腺素增高有关，所以，双重作用机制的药物比SSRIs更容易导致躁狂或轻躁狂发作。同样MAOI也具有比较明显的转躁作用。

SSRIs从理论上也是可以引发躁狂或轻躁狂发作，实际上也是如此，只不过是它比TCAs或双重作用机制的药物要小。但是，SSRIs类药物自身可能也存在着引发躁狂或轻躁狂发作的差异。例如具有“促动”作用的SSRIs氟西汀的转躁率就比其他SSRIs药物高。

专家们以及各国制定的治疗指南基本上都一致认为，安非他酮在治疗双相抑郁方面应该与SSRIs同等来看待，这是因为安非他酮与SSRIs的作用机制有别，更重要的是它引起躁狂或轻躁狂发作的可能性很小，特别适合于精力或动力缺乏的患者以及非典型抑郁。

有研究认为，拉莫三嗪不仅是一种很好的心境稳定药，而且与其他心境稳定药不同的抗抑郁效果，特别适合于双相抑郁，它不仅可以像抗抑郁药物一样发挥抗抑郁的效果，而且拉莫三嗪几乎不会导致躁狂的发作，所以这是一个比较有前途的治疗双相抑郁的药物。