危险度的研究与循证评价

粒细胞缺乏是氯氮平的极其严重的不良反应，特别是在感染情况下病死率较高，因此，人们不得不制定严格的白细胞监测计划以及氯氮平减药、停医药方案。那么其危险度到底有多高，特别是与其他抗精神病药物比较情况如何是我们大家很关注的事情。为此我们进行了氯氮平与其他抗精神病药物引起粒细胞减少和缺乏的Meta分析。这几项原始研究结果都是近年来国内学者的研究结论，但是结论有一些差异。为此，我们对这些仅有的几项研究进行了Meta分析。

1.粒细胞减少的Meta分析　收集其他作者完成的研究资料，按以下标准入组①国内精神科专业杂志；②年限为1980年1月－1999年6月；③研究设计：为对照比较氯氮平和氯丙嗪或其他抗精神病药物对白细胞的影响，或者治疗研究对照中涉及两者所致白细胞降低比率或具体例数。收集了《中华精神科杂志》1980年1月－1992年2月《中国神经精神疾病杂志》1980年1月－1999年3月《临床精神病学杂志》1990年1月－1999年3月、《上海精神病学》1990年1月－1999年2月、《四川精神卫生》1990年1月－1999年2月的5种杂志，18篇论文入选。具体情况及原始数据见表11-1。

根据Peto法的固定效应模型，设有K个具有相同研究目的研究结果，第i个研究（i＝1，2，…k），有Ni个研究对照，试验组人数ni，总事件发生数为di，试验组事件发生数为Oi，试验组期望发生数（理论数）为Ei，Ei＝（ni／Ni）×d；（Oi－Ei）的方差为Vi，Vi＝Ei×［（Ni－ni）／Ni］×［（Ni－d）／（Ni－1）］。

两组综合比较时的总体显著性检验则X2＝［Σ（Oi－Ei）］2／ΣVi，或按Z＝Σ（Oi－Ei）／（ΣVi）1／2；K个研究合并OR的计算公式OR＝exp［Σ（Oi－Ei）］／ΣVi］，它是反映效应大小的测量指标，其意义同病因学中的比值比。

通过分析和计算发现，齐性检验：X2＝Σ［（Oi－Ei）／Vi］－［Σ（Oi－Ei）］／ΣVi＝44.831－7.257＝37.573，df＝17，P＜0.05。各组的d、E、O-E及V值见表11-2。X2＝［Σ（Oi－Ei）］2／ΣV＝（18.122）2／45.238＝7.257，df＝1，P＜0.01，表明氯氮平与其他抗精神病药物引起的白细胞减少的发生差异有非常显著性。OR＝exp［Σ（Oi－Ei）］／ΣVi］＝exp（18.12／45.238）＝1.49，表明氯氮平引起白细胞减少的几率是其他抗精神病药物的1.49倍（表11-2）。

表11-1　18项氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少对照比较

（1）Clo＝Clozapine氯氮平；（2）Cpz＝Chlorpromazine氯丙嗪；（3）Sul＝Sulpiride舒必利；（4）Ris＝Risperidone利培酮；（5）Hal＝Halperidol氟哌啶醇

氯氮平是目前精神科临床广泛应用的一种非典型抗精神病药物，白细胞减少是其严重不良反应，在某种程度上限制了它的应用。氯氮平致白细胞减少甚至粒细胞缺乏的报道经常可见，严重合并感染者病死率高。氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少的研究结论各异，20世纪80年代的国内报道未见差异，90年代中后期氯氮平广泛应用后，这种差异有所显示，但也有一些没有差异的报道。因此，十分有必要对这些资料进行Meta分析，以便正确认识氯氮平在导致白细胞减少方面的效应，以及这种效应与其他抗精神病药物的区别。

表11-2　18项研究的Meta分析结果

通过Peto模型，我们发现，氯氮平与其他抗精神病药物引起白细胞差异的几率有非常显著性（X2＝7.257，P＜0.01），本结果有一定理由说明，氯氮平在临床应用中，引起白细胞减少的效应是可靠的、明显的，应该而且必须引起高度重视。由于这种效应是其他抗精神病药的1.49倍（OR＝1.49），表明氯氮平引起白细胞差异虽有异于其他抗精神病药物，但效应不太明显，这可能与不少其他抗精神病药物也可引起白细胞降低有关。

2.粒细胞缺乏的Meta分析　收集其他作者完成的研究资料按以下标准入组：①在公开发行的杂志上发表；②限于精神科专业杂志；③年限自1980年开始至今；④研究设计为对照比较氯氮平和其他抗精神病药物对白细胞的影响，或者治疗研究对照中涉及两者所致白细胞降低比率或具体例数；⑤在已按上述收集的18篇论文的基础上，涉及到粒细胞缺乏的发生率或具体例数，且标准是白细胞总数＜2.0×109／L或粒细胞总数＜1.0×109／L。

按以上标准，收集《中华精神科杂志》1980年1月－1992年2月《中国神经精神疾病杂志》1980年1月－1999年3月《临床精神病学杂志》1990年1月－1999年3月、《上海精神病学》1990年1月－1999年2月、《四川精神卫生》1990年 1月－1999年2月等5种杂志，共18篇文章论及氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少的对照比较，在此基础上，仅有4篇论文报道了氯氮平与其他抗精神病药物致粒细胞缺乏的对照比较，具体见表11-3。

表11-3　氯氮平与其他抗精神病药物致粒细胞缺乏对照比较原始资料

（1）Clo＝Clozapine氯氮平；（2）Cpz＝Chlorpromazine氯丙嗪；（3）Hal＝Halperidol氟哌啶醇；（4）Ris＝Risperidone利培酮

根据Peto法，即固定效应模型求证Meta分析指标。设有K个具有相同研究目的研究结果，第i个研究（i＝1，2，…k）有Ni个研究对照，试验组人数ni，总事件发生数为di，试验组事件发生数为Oi，则试验组期望发生数（理论数为）Ei＝（ni／Ni）×d。

（Oi－Ei）的方差为Vi，Vi＝Ei×［（Ni－nu）／Ni］×［（Ni－D）／（Ni－1）］

两组综合比较的总体显著性检验为X2：X2＝［Σ（Oi－Ei）］2／ΣVi或按Z计算

Z＝Σ（Oi－Ei）／（ΣVi）1／2

K个研究合并OR的计算公式OR＝exp［Σ（Oi－Ei）］／ΣVi］

这用于反映效应大小的测量指标，其意义同病因学中的比值比。同时根据OR求出病因学分数。

4项研究的d、E、O-E及V值见表11-4，按以上公式计算得X2＝11.20，或df＝1，查表得P＜0.01，提示氯氮平与非氯氮平抗精神病药物引起的白细胞缺乏的差异有非常显著性。OR＝exp［Σ（Oi－Ei）］／ΣVi］＝exp（5.162／2.379）＝8.8。

表11-4　4项研究的Meta分析

病因学分数（EF）有2项指标：EF暴露因素＝（OR－1）／OR＝0.88，即氯氮平治疗组中出现粒细胞缺乏者，88%是由氯氮平引起的。EF总体＝11／（11＋0）× EF暴露因素＝1×0.88＝88%，即全部被治疗的精神分裂症出现粒细胞缺乏的病例中，88%是由氯氮平引起的。

粒细胞缺乏是氯氮平的一个严重不良反应，曾一度因此而被停用。对于这种粒细胞缺乏的发生率，各家报道不一。Anderman报道为0.47‰，Grifft（报道为1.38‰。Krupp报道为0.6‰，其中75%发生于18周内。由于氯氮平导致粒细胞缺乏目前尚无法预测，监测并不能遏制其发生，从而使氯氮平引起粒细胞缺乏导致死亡的风险明显高于传统抗精神病药物大约10倍，同时氯氮平导致粒细胞缺乏的发生率也大于吩噻嗪类10倍以上，本研究在证明了氯氮平导致粒细胞缺乏发生率明显不同于其他抗精神病药物的同时，还证明了这种危险程度高达将近9倍（OR＝8.8），说明氯氮平在导致粒细胞缺乏过程中占有重要地位。如果应用氯氮平治疗精神分裂症，出现粒细胞缺乏几乎将近90%（EF暴露因素）由该药引起。即使在全部被治疗的精神分裂症出现粒细胞缺乏的病例中，88%也是由氯氮平引起的，这在氯氮平广泛用于临床的今天，不得不引起人们的注意。

Meta分析是对多个单一不同方法的研究作综合分析。最终得出一个有意义的结果，本研究虽仅有4项，但却能提供很多有用信息，虽然单个研究中后3项结果为阴性。第一，朱锐明等研究证明氯氮平组致粒细胞缺乏人数与对照组显著不同，第二，4项研究中对照组均无粒细胞缺乏患者，而实验组均至少有1例的阳性病例，因此，综合分析便显示了氯氮平的这种致粒细胞缺乏效应。这也可能是其不能、也不应该作为一线用药的主要原因之一。