白细胞监控方案

1990年，在美国，氯氮平被解禁用于难治性精神分裂症的治疗，结果表明它优于任何一种抗精神病药物，而且锥体外系症状，甚至迟发性运动障碍发生率也少，对认知有改善功能，在明显改善阴、阳性症状的同时，对精神分裂症的攻击行为，自杀行为也有显著疗效。实际上，在我国的大多数精神卫生医疗机构已“铺天盖地”地应用，临床反映也较理想，同样，国内外都在这一过程中发现一个问题，即氯氮平已被作为新抗精神病药物开发的“金标准”，其中主要是指其“利”的一面。

（一）白细胞监控的基本原则

20世纪70年代中期，在芬兰的3　500例接受氯氮平治疗的患者中，有17例发生了粒细胞缺乏症，其中8例严重感染后死亡，这一不幸事件促使研究人员对相关因素，如遗传或环境因素进行研究，以便加以预测，但始终未能取得突破，到目前为止，仍不能确定可靠的特征以遏制粒细胞缺乏的发生，但是由于粒细胞缺乏的潜在致死较高，使得医务工作者十分关注白细胞的监控，事实证明，定期复查白细胞是可行的，也是有效的。从芬兰的结果来看，发生粒细胞缺乏后的致死率高达47%，但经过这种规律的监控之后，这种致死率已降至3%。

进行规律的查血的理由还有以下几方面：其一，有白细胞减少症者发生粒细胞缺乏症的可能性较大，大约50%的白细胞减少症者可因氯氮平而发展成为粒细胞缺乏症。其二，1%～2%的粒细胞缺乏者发生于应用氯氮平的早期，如果不做常规的血象监测，可能便在早期忽略掉这一部分粒细胞缺乏患者而增加危险性。因此，一些国家，如美国、加拿大、英国、澳大利亚都成立了相应的机构，专门从事这一事务，大家都一致推崇一条基本原则：no blood，no drug，意指不查血象，便不能用药。

（二）白细胞减少的分级标准

美国国立氯氮平登记处（Clozaril National Regiwtry，CNR）是一个针对氯氮平临床应用而设立的服务机构，负责对各上报单位进行人员培训，并将白细胞减少分等级以便应用方便，这一标准曾在患者可能发展成为粒细胞缺乏时停药指导，在提高生存率方面做出过较大贡献。诚然，一个无症状的短暂白细胞减少症不会对患者健康构成威胁，但是，严重程度不断增加的白细胞减少症则是氯氮平引起粒细胞缺乏的重要危险因素，白细胞在（2～3）×109／L的患者，其发展成为粒细胞缺乏（＜0.5×109／L）的危险度增加4倍，50%的患者的白细胞降至（0.5～2）×109／L时便更可能成为粒细胞缺乏。在美国，轻度、中度、重度白细胞减少的定义和设立便反映了这种危险性的存在。表11-5便是不同等级白细胞减少的定义和处理建议。

表11-5　白细胞减少分级标准以及处理建议

轻度白细胞减少是表明患者处于粒细胞缺乏危险之中，在这种情况下往往还可以继续治疗，但是任何形式的白细胞的继续减少，如白细胞总数或绝对中性粒细胞总数（absolute neutrophil count，ANC）重度缺乏时都必须立即停用氯氮平，即使是对白细胞监控处于高度戒备状态。重度白细胞减少意味着该患者处于一个关键的界值处，面临着进入相关登记处（related rigistry，clozaril national non-rechallenge masterfile），由于该患者处于一个威胁生命的粒细胞缺乏的发展危险阶段，患者将进入这一登记处，以保证其终身不再服用氯氮平。

（三）白细胞监控方案

根据CNR统计，截至1998年5月份，大约有170　000例患者暴露于氯氮平的治疗，目前仍有64　000例患者正在接受治疗。登记的患者约共有2亿份血象报告资科，其中有1　800人进入non-rechallengeable类别，白细胞总数（WBC）＜2×109／L详细的资料记载了各种各样的因应用氯氮平而死亡的病例，仅有19例因粒细胞缺乏而死亡。白细胞减少监控方案有以下几方面。

1.Krupp方案

（1）用药前患者的WBC及其分类正常。

（2）治疗期的前18周内每周查WBC，此后用药期间至少每月复查1次。

（3）如发现WBC＜3.5×109／L或出现感染迹象，要增加血象监控次数，并注意粒细胞分类。

（4）如果WBC＜3×109／L和（或）中性粒细胞（NAC）＜1.5×109／L，应立即停药。

（5）嘱患者及其监护人，若出现感染，立即报告医生。

2.Novartis药业公司的监控方案

（1）WBC为（3～4）×109／L，患者可以在常规监控下继续用药。

（2）WBC虽大于3×109／L，但仍在继续下降，则应反复监测WBC及分类。

（3）WBC＜3.5×109／L或ANC＞1.5×109／L，每周2次查血，监测WBC及其分类。

（4）WBC＜3×109／L或ANC＜1.5×109／L，中断氯氮平治疗，每天查WBC及分类，监控感冒样症状。

（5）WBC＜2×109／L或ANC＜1×109／L，立即中断氯氮平治疗，每天查WBC及分类；必要时查骨髓象，及可能的保护性隔离。

3.四国建议方案　四国建议方案主要是指加拿大的氯氮平支持和协助网络（Clozaril Stpport and Assistance Network CSAN）、澳大利亚的氯氮平患者监控系统（Clozaril Patient Monitoring System，CPMS）、英国的氯氮平患者监控服务处（Clozaril Patient Monitoring Service，CPMS）及美国的四个组织共同提出的方案。

（1）应用氯氮平治疗的头几个月每周查1次WBC，以监测重度白细胞减少的发生。

（2）重度白细胞减少一旦发生，立即中止氯氮平的治疗。

（3）如果患者有记录在案的、可靠的氯氮平性粒细胞缺乏症，应该排除在“再用”之列。

（4）务必遵守no blood，no drug原则。

4.国内监控方案

（1）开始使用阶段应每周1次血象检查，16～25周或以后可酌情减少检查次数.如发现体温升高、咽痛、乏力等应随时查血象。

（2）发生白细胞数减少应增加观察次数，＜3.5／mm3，应停药观察并使用升白细胞药物。

（3）发生粒细胞缺乏经治疗恢复正常后，不允许再使用。