利培酮不良反应的分析

利培酮作为一种新型抗精神病药物，已经在国内临床上得到比较广泛的应用，因此也发表了不少相应的临床研究的论文，比较一致的结论都提示，利培酮不仅对阳性症状有效，同样对阴性症状也有效，这是其区别与典型抗精神病药物的重要特征之一。另一方面，利培酮与其他非典型抗精神病药物一样，没有锥体外系的不良反应（EPS）和过度镇静的不良反应，被认为是一种可以提高病人生命质量、治疗依从性好的药物。因此评价其与其他抗精神病药物的不良反应的差异十分有必要，国外已经有人做过利培酮与其他抗精神病药物的不良反应的Meta分析，我们曾经做过利培酮与氯氮平疗效和不良反应的探讨，为进一步了解这种差异，我们对国内相关文献作Meta分析，并报告如下。

1.一般资料

（1）入组研究的一般标准：①必须是在公开发行的杂志上发表的论文；②杂志应该是精神科或心理学方面的杂志；③论文的发表年限从1997年的第1期至2000年上半年结束；④选用的杂志范围是《中华精神科杂志》《中国神经精神疾病杂志》《临床精神病学杂志》《上海精神病学》《四川精神病学》《中国心理卫生杂志》《中国临床心理学杂志》《中国行为医学科学杂志》《健康心理学》，但不包括以上杂志的增刊；⑤发表的论文必须是利培酮与其他抗精神病药物的对照研究；⑥论文中应该有不良反应发生的百分比或具体例数，有具体数值；⑦论文一般资料齐全；⑧有药物的平均剂量。

（2）入组资料的一般情况：按照以上标准，入组资料论文16篇，这其中有17项研究，对照组中氯氮平11项，氯丙嗪1项，舒必利4项，氟哌啶醇1项。杂志分布是《中国神经精神疾病杂志》2篇，《临床精神病学杂志》7篇，《上海精神病学》4篇，《四川精神病学》3篇。时间分布是1997年1篇，1998年5篇，1999年8篇，2000年2篇。其他资料见表11-6。

（3）不良反应的选定：选用临床上比较常见的15种不良反应，它们是肌肉强直、震颤、静坐不能、便秘、心动过速、视物模糊、流涎、嗜睡、头晕、失眠焦虑、记忆下降、血压下降、丙氨酸转氨酶（ALT）升高心电图改变WBC下降。

表11-6　利培酮不良反应Meta分析17项研究的原始资料

（1）Ris＝Risperidone，利培酮；（2）Clo＝Clozapine，氯氮平；（3）Sul＝Sulpiride，舒必利；（4）Hal＝Halperiodal，氟哌啶醇；（5）Cpz＝Chlorpromazine，氯丙嗪

2.统计方法

（1）综合检验：即比较利培酮与其他抗精神病药物的不良反应发生率的显著性差异是否存在，按Peto法：E为试验组期望发生数，N为总人数，n为试验组人数，d为总的发生数，即两组总的发生数，o为试验组发生数，则E＝（n／N）＊d，V＝E＊［（N－n）／N］／［（N－D）／（N－1）］，Z＝［∑（O－E）］／（∑V）1／2，按自由度为1查卡方表的P值。

（2）效应大小（effect size，ES）：ES＝2＊［X2／（N－X2）］1／2，X2为原始卡方值，N为两组总例数，ES＝0.2时表示效应较小，0.5表示中等，0.8表示较大。

（3）归因分析：主要分析不良反应的OR、病因学分数（EF暴露因素、EF总体），其计算方法是：OR＝exp［∑（O－E）／（∑V）］，EF暴露因素＝（OR－1）／OR，EF总体＝［a／（a＋C）］＊［（OR－1）／OR］，其中a代表暴露因素组发生某种不良反应的例数，a＋c则代表暴露因素组所的例数。

3.结果

（1）按照统计方法中提示的方法求出每一种不良反应的有关数据，这样的数据见表11-7，它仅是肌强直一个不良反应的有关数据。按照这种方法可以求出所有不良反应的有关数据，见表11-8。

表11-7　利培酮与非利培酮导致肌强直不良反应的有关数值检验

（2）每一种不良反应的齐性检验见表11-8中X2值，其计算的方法是X2＝｛∑［（O－E）2／V］｝－［∑（O－E）］2／（∑V），按自由度为K-1查卡方表，其中有6项P＞0.05，而其他项目P＜0.05。

（3）综合检验：除震颤、心电图改变、肝功能改变、血压下降以外，其他项目均有显著性的或非常显著性的差异，但差异的方向不同，即肌强直、静坐不能、失眠焦虑在利培酮组显著高于非利培酮组，而其他的不良反应则非利培酮组显著高于利培酮组，说明利培酮与非利培酮的其他抗精神病药物之间的某些不良反应存在着显著性的差异（表11-8）。

表11-8　不同副作用Meta分析的检验值

＊.P＜0.05；＊＊.P＜0.01

（4）效应大小（ES）评定：首先按照研究论文中提供的具体数据计算出具体的卡方值（表11-9），再按照计算公式计算出每一项研究中每一种不良反应的ES，将各组的ES求和后，计算ES的均值，即差异的效应大小。从表中可见，利培酮与非利培酮导致不良反应差异的效应主要体现在便秘、心动过速、流涎、嗜睡和记忆下降方面，而利培酮在这些方面都比较弱或不明显。

（5）病因学归因分析：从表11-10可以进一步看出，两类药物导致不良反应的差异，非利培酮药物在导致除肌强直、震颤、静坐不能、失眠焦虑之外的其他不良反应方面，OR在1.89～7.78，而利培酮在导致以上4种不良反应方面，OR在2.53～4.54，说明它们在导致不良反应方面各有侧重。

表11-9　利培酮不良反应分析用各研究的卡方值

表11-10　利培酮不良反应分析用的归因分析

4.讨论

（1）利培酮是目前在临床上应用最为广泛的新型非典型抗精神病药物，以对阴性症状有效、不良反应少、没有认知功能的影响而被广大临床医务人员所接受。但是，随着临床应用的增加，人们对利培酮的认识也在逐步的增多和提高，同时也发现一些不良反应的存在，特别是EPS倍受关注。因此不少研究也注意到这一问题，并且与其他药物做过对照和比较，但结论各不相同，除了首次剂量、加药速度、治疗剂量等因素外，笔者还必须应用科学的分析的方法，使这些结论各异的认识能趋于统一，显然这是进一步认识利培酮的主要方法之一。

（2）通过Meta分析笔者发现，利培酮与非利培酮抗精神病药物在导致EPS方面存在着差异，而且这种差异有显著性，特别是在肌强直、静坐不能方面以及失眠焦虑方面有显著性的差异，这与我们在以前的研究中得出的结论相同，说明利培酮的确有导致EPS的可能，特别是在用药不当的情况下更容易发生。因此，在应用利培酮的过程中，必须按照规律用药，否则便可以导致EPS，影响治疗的效果和治疗的继续。

本研究还发现，利培酮在引起其他不良反应方面明显逊色于其他抗精神病药物，特别是在便秘、心动过速、视物模糊、流涎、嗜睡、头晕、记忆下降、WBC下降方面显著多于利培酮，而且有显著性的差异，说明利培酮除了EPS之外，其他不良反应并不多见，而其他抗精神病药物导致的便秘、心动过速、视物模糊、流涎、嗜睡、头晕、记忆下降、WBC下降对患者的影响往往比较明显，有时不得不减药，甚至停药，如WBC的显著性下降必须马上停药，严重的便秘、流涎、头晕、心动过速影响治疗的依从性，嗜睡、记忆下降、视物模糊影响患者的生存质量，给治疗上带来一定的困难。

（3）在效应大小（ES）的研究中，我们发现，虽然利培酮比其他抗精神病药物EPS和失眠焦虑的机会要多，但是，这种差异的效应并不明显，ES在0.12～0.33，说明这种效应偏弱。而其他抗精神病药物在导致便秘、心动过速、流涎、嗜睡、记忆下降等方面不仅比利培酮显著性增多，而且这种差异的效应也比较明显，ES在0.52～0.78，说明效应在中等以上，接近较大的强度，说明这些不良反应在其他抗精神病药物中是很常见、而且比较严重的。由于将氯氮平与舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪等药物在一起分析，因此，这些抗精神病药物在导致WBC减少方面虽然与利培酮有差异，但效应不明显，ES为0.15，说明效应很弱。

（4）在归因分析中，我们从另一个角度分析了利培酮与其他抗精神病药物在导致不良反应方面的差异。笔者发现，利培酮在导致EPS和失眠焦虑方面是其他抗精神病药物的2.53～4.54倍（OR），同样我们也发现其他抗精神病药物在导致其他不良反应方面是利培酮的2.51～7.78倍，这进一步说明了利培酮与其他抗精神病在导致不同不良反应方面的差异。

在病因学分数的研究中，笔者发现，利培酮在导致EPS和失眠焦虑的EF暴露病因在60.5%～70.2%，EF总体在9.1%～12%，其义说明，如利培酮组治疗过程中引起肌强直是其他抗精神病药物的2.87倍，在利培酮治疗过程中引起18.4%（92／498）的肌强直的患者中，65.1%是由利培酮引起的，在所有接受治疗的患者中，出现肌强直者，仅12%是由利培酮引起的。同样，在非利培酮引起的其他不良反应中，EF暴露病因和EF总体分别在47.1%～85.7%、4.1%～26.3%，其义说明，其他抗精神病药物治疗过程中，其出现便秘的几率是利培酮的6.84倍，在30.7%的便秘患者中，85.4%是由非利培酮抗精神病药物引起的，在所有接受治疗的过程中，出现便秘者，26.3%是由非利培酮抗精神病药物引起的。