乙型肝炎的临床评价

国内外目前普遍接受的观点是，治疗乙型肝炎的主要目标是缓解肝脏病变和改善远期预后。因为慢性乙型肝炎是由HBV的慢性感染造成的，因此持续地抑制或消除病毒复制是取得乙型肝炎及相关肝病预期改善的重要里程碑。

因此，乙型肝炎的诊断包括病毒学指标和肝脏疾病的共同评估以及病毒的蛋白质和核酸可在受感染个体的血清中检测出都表明HBV感染的状态。因为肝病的临床症状往往是比较轻微的而且是非特异的，所以常采用多种诊断方法用于评估目前肝脏损害的程度以及肝功能。

这些方法也同样可以用于评估治疗乙型肝炎药物的疗效。在拉米夫定的临床试验中，测定抗病毒效果的主要指标是HBeAg血清转换和血清HBV－DNA浓度，用于评估对肝病疗效的主要指标是肝活检标本的定量组织学分析和血清ALT水平。

1．HBV感染的血清学标志物

（1）HBsAg：以游离蛋白形式存在于病毒颗粒及血液中的病毒蛋白，是在急性HBV感染中首先在血清中出现的病毒标志物。血清中HBsAg的持续存在（≥6个月）表明有HBV慢性感染（表1－2）。

表1－2　HBV感染的血清学标志物

（续　表）

HBsAg的血清转换，即在HBsAg消失的同时，可检出针对HBsAg的抗体（抗－HBs），是一种HBV长期抑制的标志，提示疾病长期缓解的可能性很大。

（2）HBeAg：HBeAg在受感染病人的血液中作为游离的可溶性蛋白质而进入血循环。在急性和慢性乙型肝炎中，从血清中检出HBeAg表明有HBV的复制，这表明慢性乙型肝炎病人发生进展性肝病的危险增高。与此相应，HBsAg的慢性携带者HBeAg阴性则提示，发生进展性肝病的危险相对较低（除患有前C区突变乙型肝炎个体以外）。

虽然对HBeAg的生物学功能了解得很少，但HBeAg的血清转换通常预示着对HBV的长久抑制，传染性降低以及临床预后的改善。HBeAg的消失同时检出HBeAg的抗体（抗－HBe），即表明是HBeAg血清转换，同时也伴有数周之内HBV－DNA血清浓度的显著降低。若HBeAg消失，但并不伴有抗－HBe的出现，则不构成血清转换，但是某些病人HBeAg长时间消失却总测定不出抗－HBe。

HBeAg的血清转换，特别是在其后接着出现HBe－Ab的血清转换，是干扰素INF－d疗法治疗成功的标志。与此相似，在急性乙型肝炎自行消退时会自然产生HBeAg的血清转换。

在某些病人中，发生HBeAg血清转换之后，由于出现前C区突变的HBV而造成病毒血症。这种变异株的发生机制与野生型HBV相似，但前C区突变HBV不表达HBeAg，并且在抗－HBe存在的情况下仍继续复制。一般推测HBeAg阴性而抗－HBe阳性但仍可检测出HBV－DNA的病人，即携带前C区突变HBV。要证实这种变异株的存在，则需要做病毒基因组的序列分析，因这种工作较繁琐而很少做，因此，一般是根据推测的诊断对病人进行处理。

（3）HBV－DNA：循环于血液中的每个HBV病毒颗粒都含有一个拷贝的病毒DNA基因组。因此，血液中HBV－DNA的浓度反映出血液中HBV的水平和HBV在肝脏中复制的程度。对HBV－DNA可做定量测定，并且被用于监测急、慢性HBV感染以及治疗效果。测定血清中HBV－DNA，与测定出HBeAg一样，表明HBV复制，并且提示发生进展性肝病的危险增加。

常规HBV－DNA的检查对不同株的HBV，包括前C区变异的HBV，都是一样敏感的。HBV－DNA的检验可用于诊断血清学检查结果显示HBsAg和抗－HBe阳性，HBeAg阴性的肝炎病人是否发生HBV前C区变异。

已有的HBV－DNA检测方法的检测差异很大。在对拉米夫定的临床试验中，HBV－DNA主要是用斑点杂交方法进行的。该试验的敏感度与临床实验室中常用的大多数HBV－DNA的检测试验的敏感度是相似的（检测界线＝105～106病毒颗粒／ml）。这种敏感度对识别较高水平的病毒血症，从而疾病进展危险性增高的病人，通常是足够的。相比之下，以聚合酶链反应（PCR）为基础的试验的敏感度大约高1　000倍，并且往往能在HBeAg或HBsAg血清转化之后仍能检测出HBV。低水平病毒血症（即只能用PCR方法检测出）的临床意义尚不清楚。

2．对乙型肝炎病人肝脏疾病的评价　血清学标志物表明HBV感染的状态，但其他一些诊断方法用于评价肝脏疾病，包括评价治疗效果及发生的变化。肝病常用的诊断试验包括血清丙氨酸转氨酶（ALT旧称GFT）浓度和肝活检标本的组织学评价。临床检查、超声检查、血清天冬氨酸转氨酶（AST旧称GOT）浓度和肝功能试验也被用于明确肝病的特征（表1－3）。

表1－3　在乙型肝炎病人中评价肝脏疾病

＊表示这些指标典型地用途，某些指标可能还受其他一些因素的影响，包括非肝脏疾病的影响

AST的升高不如ALT那样对肝脏特异，并且可能表明有其他组织的损伤。

ALT：ALT是一种由受损伤的肝细胞中释放出的酶，其血液中水平的升高提示肝脏存在坏死性炎症。血清ALT浓度，特别是随着疾病进展定期检测，与肝脏坏死的组织学评价呈良好的相关。虽然ALT不能提示肝病的分期，而且甚至在晚期肝病时该酶的浓度反而会降低，但它仍是肝炎的最佳生化试验。

肝组织学检查：肝活检标本的组织学分析对肝病提供直接而完全的评估。对肝病而言，肝组织学检查是血清ALT更为敏感而准确的指标。ALT可受一些无关因素的影响而发生改变。在评价拉米夫定疗效及其他抗病毒药物疗效的大多数三期临床研究中，肝脏组织学是首要的终点指标。